Hikamtyne®

INSTRUKCJA dot. stosowania leku Hikamtyne® (HYCAMTIN®)

Skład:

substancja czynna: topotekan;

1 fiolka zawiera 4 mg topotekanu (w postaci chlorku topotekanu);

substancje pomocnicze: kwas winowy, mannit (E 421), kwas solny rozcieńczony, wodorotlenek sodu.

Postać leku. Liofilizat do sporządzenia roztworu do infuzji.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki od jasnożółtego do zielonkawego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwnowotworowe. Alkaloidy roślinne i inne produkty o pochodzeniu naturalnym.

Kod ATC L01C E01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Działanie przeciwnowotworowe topotekanu polega na hamowaniu topoizomerazy I – enzymu biorącego bezpośredni udział w replikacji DNA. Topotekan hamuje topoizomerazę I poprzez stabilizację kowalencyjnego kompleksu enzymu i rozszczepionej nici DNA, stanowiącego pośredni etap mechanizmu katalitycznego. Skutkami komórkowymi hamowania topoizomerazy I przez topotekan są indukcja pojedynczych, związanych z białkami, pęknięć nici DNA.

Dzieci

Topotekan badano również u dzieci; jednak obecnie dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności.

W trakcie otwartego badania z udziałem dzieci (n = 108, zakres wiekowy: dzieci do 16 roku życia) z nawracającymi lub postępującymi guzami stałymi, topotekan podawano w dawce początkowej 2,0 mg/m² w postaci 30-minutowej infuzji dożylnej przez 5 dni z przerwą 3 tygodnie, przez okres jednego roku, w zależności od odpowiedzi na leczenie. Guzy obejmowały sarkomę Ewinga / pierwotny nowotwór neuroektodermalny, neuroblastomę, osteosarcomę i rhabdomyosarcomę. Działanie przeciwnowotworowe wykazano głównie u pacjentów z neuroblastomą. Działanie toksyczne topotekanu u dzieci z nawracającymi i opornymi guzami stałymi było podobne do obserwowanego u dorosłych pacjentów. W tym badaniu 44 (43%) pacjentów otrzymywało G-CSF (czynnik stymulujący kolonie granulocytów) w trakcie ponad 192 (42,1%) cykli; 65 pacjentom (60%) przeprowadzono transfuzję masy czerwonych krwinek, a 50 (46%) pacjentom przeprowadzono transfuzję płytek krwi w trakcie odpowiednio ponad 139 i 159 cykli (30,5% i 34,9%). Ze względu na dawkę ograniczającą toksyczność mielosupresji, maksymalną dawkę tolerowaną (MDT) ustalono na poziomie 2,0 mg/m²/doba z G-CSF oraz 1,4 mg/m²/doba bez G-CS在玩家中 badania farmakokinetycznego z udziałem dzieci z opornymi guzami stałymi (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne. Farmakokinetyka”).

Farmakokinetyka.

Rozkład

Po wstrzyknięciu dożylnej infuzji topotekanu przez 30 minut w dawkach od 0,5 do 1,5 mg/m² przez 5 dni lek charakteryzuje się wysokim klirensem (62 l/h), co stanowi około 2/3 przepływu krwi przez wątrobę. Topotekan ma również wysoką objętość rozkładu – około 132 l, co jest około 3 razy większe niż całkowita ilość wody w organizmie, oraz stosunkowo krótki okres półwylugowania – 2–3 godziny. Na podstawie parametrów farmakokinetycznych nie stwierdzono zmian w farmakokinetyce leku w ciągu 5 dni stosowania. Pole pod krzywą stężenia rośnie proporcjonalnie do wzrostu dawki. Brak danych dotyczących zmian w farmakokinetyce po podawaniu wielokrotnych dawek. Wiązanie topotekanu z białkami osocza było niskie (35%) przy prawie równym rozkładzie w komórkach krwi i osoczu.

Metabolizm

Wydalanie topotekanu u ludzi zostało zbadane jedynie częściowo. Główną drogą klirensu topotekanu był hydroliza pierścienia laktonowego prowadząca do powstania kwasu hydroksykwasowego z otwartym pierścieniem.

Metabolizm stanowi mniej niż 10% wydalania topotekanu. Metabolit N-desmetylotopotekan, o aktywności podobnej lub mniejszej niż substancja wyjściowa w badaniach komórkowych, wykrywany jest w moczu, osoczu i kaле. Stosunek AUC (pole pod krzywą stężenie/czas) metabolit pośredniowy/substancja wyjściowa był < 10% zarówno dla całkowitego topotekanu, jak i dla laktonu topotekanu. O-glukuronid i N-desmetylotopotekan wykrywane są w moczu.

Wydalanie

Całkowite wydalanie leku po podaniu topotekanu w pięciu dawkach dobowych wynosi 71–76% dawki podanej dożylnie.

Około 51% leku w postaci topotekanu i 3% w postaci N-desmetylotopotekanu wydalane jest z moczem. Wydalanie z kałem topotekanu wynosi 18%, natomiast wydalanie N-desmetylotopotekanu wynosi około 1,7%. Ogólnie metabolit N-desmetylowany stanowi średnio mniej niż 7% (4–9%) topotekanu wykrywanego w moczu i kale. Topotekan-O-glukuronid i N-desmetylotopotekan-O-glukuronid w moczu stanowią mniej niż 2,0% dawki.

Dane badań in vitro z wykorzystaniem mikrosom wątroby ludzkiej wskazują na powstawanie nieznacznych ilości N-demetylotopotekanu. In vitro topotekan nie hamuje enzymów układu cytochromu P450 ludzkiego – CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A ani CYP4A, ani enzymów cytozolowych ludzkich – dihydropyrymidynodehydrogenazy ani ksyntynooksydazy.

Podczas stosowania w połączeniu z cisplatyną (cisplatyna w 1. dniu, topotekan przez 5 kolejnych dni) klirens topotekanu w 5. dniu zmniejszał się w porównaniu z 1. dniem (19,1 l/h/m² w porównaniu z 21,3 l/h/m² odpowiednio).

Osobne grupy pacjentów

Naruszenie funkcji wątroby

U pacjentów z niewydolnością wątroby (poziom bilirubiny surowicy 1,5–10 mg/dl) klirens osoczowy zmniejsza się o około 67% w porównaniu z grupą kontrolną. Okres półwylugowania topotekanu wzrasta o około 30%, jednak nie stwierdzono wyraźnych oznak zmian objętości rozkładu. Całkowity klirens osoczowy całkowitego topotekanu (aktywnego i nieaktywnego) u pacjentów z niewydolnością wątroby zmniejsza się jedynie o 10% w porównaniu z grupą kontrolną.

Naruszenie funkcji nerek

Klirens osoczowy u pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny – 41–60 ml/min) zmniejsza się o około 67% w porównaniu z grupą kontrolną. Objętość rozkładu zmniejsza się nieznacznie, wskutek czego okres półwylugowania wzrasta o 14%. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek klirens osoczowy topotekanu zmniejsza się do 34% w porównaniu z grupą kontrolną. Objętość rozkładu również zmniejsza się o około 25%, wskutek czego okres półwylugowania wzrasta z 1,9 godziny do 4,9 godziny.

Wiek/masa ciała

W trakcie badań demograficznych stwierdzono, że wiele czynników, w tym wiek, masa ciała i wylew, nie miało istotnego wpływu na klirens całkowitego topotekanu (aktywnego i nieaktywnego).

Dzieci

Farmakokinetykę topotekanu podawanego w postaci 30-minutowej infuzji dożylnej przez 5 dni oceniano w trakcie dwóch badań klinicznych. Jedno badanie obejmowało zakres dawek od 1,4 do 2,4 mg/m² u dzieci (w wieku od 2 do 12 lat, n = 18), nastolatków (w wieku od 12 do 16 lat, n = 9) i młodych dorosłych (w wieku od 16 do 21 lat, n = 9) z opornymi guzami stałymi. Drugie badanie obejmowało zakres dawek od 2,0 do 5,2 mg/m² u dzieci (n = 8), nastolatków (n = 3) i młodych dorosłych (n = 3) z białaczką. W trakcie tych badań nie stwierdzono wyraźnych różnic w farmakokinetyce topotekanu pomiędzy dziećmi, nastolatkami i młodymi dorosłymi z guzami stałymi lub białaczką, jednak ograniczona liczba danych nie pozwala na wyciągnięcie jednoznacznych wniosków.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa.

Podobnie jak inne leki cytotoksyczne, ze względu na mechanizm działania topotekan wykazuje działanie genotoksyczne na komórki ssaków (komórki limfomu u myszy i limfocyty ludzkie) in vitro oraz na komórki szpiku kostnego u myszy in vivo. Stwierdzono również, że podawanie topotekanu szczurom i królikom powodowało śmiertelność embrionalno-płodową.

W badaniach toksyczności rozrodczej topotekanu na szczurach nie stwierdzono wpływu na płodność samców ani samic; jednak u samic zaobserwowano superowulację oraz nieznaczny wzrost przedimplantacyjnych utrat.

Możliwe działanie rakotwórcze topotekanu nie zostało zbadane.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Monoterapia topotekanem wskazana jest:

• pacjentom z przerzutowym rakiem jajnika po terapii chemioterapeutycznej pierwszej linii lub kolejnej terapii, jeśli nie osiągnięto efektu pozytywnego;
• pacjentom z nawracającym rakiem drobnokomórkowym płuc, u których ponowna chemioterapia pierwszej linii nie może być zalecana.

Topotekan w połączeniu z cyplatyną wskazany jest pacjentom z nawracającym rakiem szyjki macicy po radioterapii oraz chorym ze stadium IV-B. Aby potwierdzić leczenie tą kombinacją, u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali cyplatynę, należy ocenić interwał wolny od podawania cyplatyny.

Przeciwwskazania.

Ciężkie reakcje nadwrażliwości na topotekan lub inne składniki w wywiadzie.

Okres ciąży lub karmienia piersią.

Ciężka supresja szpiku kostnego przed rozpoczęciem pierwszego cyklu leczenia (początkowy poziom neutrofili przed podaniem <1,5 × 10⁹/l, poziom płytek krwi <100 × 10⁹/l).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Topotekan nie hamuje enzymów cytochromu P450 człowieka (patrz sekcja „Właściwości farmakokinetyczne”). Jednoczesne stosowanie topotekanu z granisetronem, ondansetronem, morfiną lub steroidami kory nadnerczy nie wykazuje istotnego wpływu na farmakokinetykę topotekanu. W połączeniu z innymi lekami stosowanymi w chemioterapii może być konieczne zmniejszenie dawki każdego leku w celu poprawy tolerancji. Jednak przy łączeniu topotekanu z lekami platynowymi interakcja tych środków zależy od kolejności ich podania oraz od tego, w którym dniu cyklu leczenia (1. czy 5.) podaje się leki platynowe. Jeśli cyplatyna lub karboplatyna są podawane w 1. dniu cyklu leczenia topotekanem, dawkę leku należy zmniejszyć w porównaniu z dawkami stosowanymi w 5. dniu cyklu leczenia.

Podczas jednoczesnego stosowania topotekanu (0,75 mg/m²/dzień przez 5 kolejnych dni) i cyplatyny (60 mg/m²/dzień w 1. dniu) u 13 chorych na raka jajnika średni klirens plazmatyczny topotekanu w 5. dniu nieznacznie zmniejszał się w porównaniu z poziomem w 1. dniu. W rezultacie rozkład ogólny systemowy topotekanu, określony jako AUC i Cmax, w 5. dniu zwiększał się odpowiednio o 12% i 23%. Brak danych farmakokinetycznych dotyczących stosowania topotekanu (0,75 mg/m²/dzień przez 3 kolejne dni) i cyplatyny (60 mg/m²/dzień w 1. dniu) w leczeniu chorych na raka jajnika.

Topotekan jest substratem zarówno białek transportujących ABCG2 (BCRP), jak i ABCB1 (glikoproteina P) oraz białka oporności raka piersi. Inhibitory ABCG2 i ABCB1 (np. elakrydar) w przypadku jednoczesnego stosowania z doustnym topotekanem zwiększają działanie topotekanu. Wpływ elakrydaru na farmakokinetykę topotekanu podawanego dożylnie jest znacznie mniejszy niż na topotekan doustny.

Szczególne środki ostrożności.

Toksykologia hematologiczna jest zależna od dawki, dlatego należy regularnie kontrolować parametry krwi, w tym liczbę płytek krwi (patrz sekcja „Dawki i sposób podania”).

Podobnie jak inne środki cytotoksyczne, topotekan może powodować ciężką mielosupresję. U pacjentów leczonych topotekanem obserwowano przypadki mielosupresji prowadzące do sepsy oraz śmiertelne skutki spowodowane sepsą (patrz sekcja „Efekty uboczne”).

Wywołana przez topotekan neutropenia może prowadzić do kolitu neutropenicznego. W trakcie badań klinicznych z zastosowaniem topotekanu odnotowano przypadki śmiertelne związane z kolitem neutropenicznym. U pacjentów z objawami gorączki, neutropenii oraz jednoczesnym bólem brzucha należy rozważyć możliwość wystąpienia kolitu neutropenicznego.

Podczas stosowania topotekanu zgłaszano przypadki chorób interpaczkowych płuc, w niektórych przypadkach zakończone śmiercią (patrz sekcja „Efekty uboczne”). Czynnikami ryzyka sprzyjającymi temu są: choroby interpaczkowe płuc w wywiadzie, włóknienie płuc, rak płuc, napromienienie płuc oraz zastosowanie substancji pneumotoksycznych i/lub czynników stymulujących wzrost kolonii. Pacjentów należy dokładnie monitorować pod kątem objawów, które mogą wskazywać na chorobę interpaczkową płuc (takich jak kaszel, gorączka, duszność i/lub hipoksja). W przypadku rozpoznania u pacjenta choroby interpaczkowej płuc należy przerwać leczenie topotekanem.

Monoterapia topotekanem oraz stosowanie topotekanu w połączeniu z cisplatyną często wiąże się z klinicznie istotną trombocytopenią. Należy to uwzględnić przy przepisywaniu Hikamtyne® pacjentom z podwyższonym ryzykiem krwotoków nowotworowych.

Zgodnie z oczekiwaniami, pacjenci z ciężkim stanem ogólnym gorzej odpowiadają na leczenie, a częstość występowania powikłań takich jak gorączka, infekcje i sepsa jest u nich zwiększona (patrz sekcja „Efekty uboczne”). Dlatego ważne jest dokładne określenie stanu ogólnego pacjenta w trakcie terapii w celu zapobiegania jego pogorszeniu.

Brak wystarczających danych dotyczących leczenia topotekanem pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 20 ml/min) lub ciężką niewydolnością wątroby (poziom bilirubiny w surowicy ≥ 10 mg/dl) związaną z wątrobą w postaci marskości. Nie zaleca się stosowania topotekanu u tych grup pacjentów (patrz sekcja „Sposób podania i dawki”).

U niewielkiej grupy pacjentów z niewydolnością wątroby (poziom bilirubiny surowicy 1,5–10 mg/dl), leczonych w sposób dożylny topotekanem w dawce 1,5 mg/m²/dziennie powierzchni ciała przez 5 dni co 3 tygodnie, zaobserwowano obniżenie klirensu topotekanu. Dane dotyczące zaleceń dawkowania u tej grupy pacjentów są jednak niewystarczające (patrz sekcja „Sposób podania i dawki”).

OSTRZEŻENIE: W przypadku przypadkowego kontaktu roztworu z skórą należy dokładnie przemyć wodą z mydłem; błony śluzowe należy dokładnie przepłukać wodą.

Zawartość sodu

Lek ten zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, co oznacza, że jest praktycznie pozbawiony sodu. Jeśli jednak do rozcieńczenia stosuje się roztwór soli fizjologicznej (0,9 % roztwór chlorku sodu), końcowa dawka sodu będzie wyższa.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Badania przedkliniczne wykazały, że topotekan powoduje śmiertelność embrionalną i wadliwy rozwój płodu (patrz sekcja „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”). Podobnie jak inne leki cytotoksyczne, topotekan może szkodliwie wpływać na płód, dlatego jego stosowanie w okresie ciąży jest przeciwwskazane. Należy uprzedzić kobietę o konieczności zapobiegania zajściu w ciążę podczas leczenia topotekanem.

Tak jak w przypadku innych leków cytotoksycznych stosowanych w chemioterapii, należy stosować skuteczne środki antykoncepcyjne, jeśli jeden z partnerów przebywa leczenie topotekanem.

Ciąża

Jeśli topotekan jest stosowany w okresie ciąży lub jeśli kobieta zajdzie w ciążę podczas terapii topotekanem, należy uprzedzić pacjentkę o możliwym zagrożeniu dla płodu (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Karmienie piersią

Topotekan jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Choć nie wiadomo, czy topotekan przenika do mleka matki, należy przerwać karmienie piersią na początku terapii.

Płodność

Podczas badań toksyczności rozrodczej na szczurach nie zaobserwowano wpływu na płodność mężczyzn i kobiet (patrz sekcja „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”). Jednak podobnie jak w przypadku innych leków cytotoksycznych, topotekan jest genotoksyczny, dlatego nie można wykluczyć wpływu na płodność, w tym na płodność mężczyzn.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Nie przeprowadzono badań wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów. Jednakże, jeśli pacjent odczuwa zmęczenie i osłabienie przez dłuższy czas, należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki

Lek należy stosować w specjalistycznych oddziałach onkologicznych. Topotekan należy stosować wyłącznie pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu lekami chemioterapeutykami.

Jeśli topotekan stosuje się w połączeniu z cisplatyną, należy dokładnie zapoznać się z instrukcją do stosowania medycznego cisplatyny.

Przed rozpoczęciem pierwszego cyklu leczenia topotekanem u pacjentów początkowy poziom neutrofili powinien wynosić ≥ 1,5 × 10⁹/l, trombocytów ≥ 100 × 10⁹/l oraz poziom hemoglobiny ≥ 9 g/dl (po transfuzji krwi, jeśli jest to konieczne).

Rak jajników i drobnokomórkowy rak płucu

Pierwszy cykl leczenia

Zalecaną dawką topotekanu jest 1,5 mg/m² powierzchni ciała w formie dożylnej infuzji trwającej 30 minut, raz dziennie przez 5 kolejnych dni, z przerwą 3 tygodnie między rozpoczęciem każdego cyklu. W przypadku dobrej tolerancji leczenia należy je kontynuować aż do postępu choroby (patrz sekcja „Działania niepożądane” i „Właściwości farmakologiczne”).

Kolejne cykle leczenia

Przed rozpoczęciem kolejnych cykli leczenia nie wolno stosować leku, dopóki poziom neutrofili nie osiągnie ≥ 1 × 10⁹/l, liczba trombocytów – ≥ 100 × 10⁹/l oraz poziom hemoglobiny – ≥ 9 g/dl (po transfuzji krwi, jeśli jest to konieczne).

W celu leczenia neutropenii u chorych onkologicznych w celu utrzymania liczby neutrofili, zazwyczaj stosuje się razem z topotekanem inne leki (np. czynnik stymulujący kolonie) lub zmniejsza się dawkę topotekanu.

Jeśli w celu leczenia pacjentów z ciężką neutropenią (liczba neutrofili ≤ 0,5 × 10⁹/l) trwającą 7 lub więcej dni, lub z ciężką neutropenią towarzyszącą gorączce lub objawom infekcji, lub u pacjentów, u których leczenie zostało opóźnione z powodu neutropenii, konieczne jest zmniejszenie dawki topotekanu, dawkę należy zmniejszyć o 0,25 mg/m²/dobę do 1,25 mg/m²/dobę (lub w razie potrzeby stopniowo zmniejszyć dawkę do 1,0 mg/m²/dobę).

Jeśli poziom trombocytów podczas leczenia spadnie poniżej 25 × 10⁹/l, dawkę topotekanu należy zmniejszyć w analogiczny sposób.

Jeśli przy dawce 1,0 mg/m²/dobę konieczne jest dalsze zmniejszenie dawki w celu zapobiegania reakcjom niepożądanym, stosowanie topotekanu należy odstawić (na podstawie danych z badań klinicznych).

Rak szyjki macicy

Pierwszy cykl leczenia

Zalecaną dawką topotekanu jest 0,75 mg/m²/dobę, stosowaną w formie 30-minutowej dożylnej infuzji w dniu 1., 2. i 3. W dniu 1. po podaniu dawki topotekanu podaje się cisplatynę w formie dożylnej infuzji w dawce 50 mg/m² powierzchni ciała. Ten schemat leczenia powtarza się co 21 dni przez 6 cykli lub aż do postępu choroby.

Kolejne cykle leczenia

Przed rozpoczęciem kolejnych cykli leczenia nie wolno stosować leku, dopóki poziom neutrofili nie osiągnie ≥ 1,5 × 10⁹/l, liczba trombocytów – ≥ 100 × 10⁹/l oraz poziom hemoglobiny – ≥ 9 g/dl (po transfuzji krwi, jeśli jest to konieczne).

W celu leczenia neutropenii u chorych onkologicznych w celu utrzymania liczby neutrofili, zazwyczaj stosuje się razem z topotekanem inne leki (np. czynnik stymulujący kolonie) lub zmniejsza się dawkę topotekanu.

Jeśli w celu leczenia pacjentów, u których rozwinęła się ciężka neutropenia (liczba neutrofili < 0,5 × 10⁹/l) trwająca 7 lub więcej dni, lub u pacjentów z ciężką neutropenią towarzyszącą gorączce lub objawom infekcji, lub u pacjentów, u których leczenie zostało opóźnione z powodu neutropenii, konieczne jest zmniejszenie dawki topotekanu, dawkę należy zmniejszyć o 20% do 0,60 mg/m² powierzchni ciała/dobę w kolejnych cyklach (lub dalej do 0,45 mg/m² powierzchni ciała/dobę).

W przypadku pacjentów, u których poziom trombocytów podczas leczenia spadł poniżej 25 × 10⁹/l, zaleca się analogiczne zmniejszenie dawki topotekanu.

Grupy specjalne pacjentów

Dawkowanie w zaburzeniach czynności nerek

Monoterapia (rak jajników i drobnokomórkowy rak płucu)

Brak wystarczających danych dotyczących zaleceń dawkowania u pacjentów z klirem kreatyniny < 20 ml/min. Stosowanie topotekanu u tych grup pacjentów nie jest zalecane (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Ograniczone dane wskazują na konieczność zmniejszenia dawki u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek.

Zalecana dawka topotekanu jako monoterapii u pacjentów z rakiem jajników lub drobnokomórkowym rakiem płucu oraz klirem kreatyniny od 20 do 39 ml/min wynosi 0,75 mg/m²/dobę przez 5 kolejnych dni.

Terapia skojarzona (rak szyjki macicy)

Zaleca się, aby leczenie topotekanem w połączeniu z cisplatyną u pacjentek z rakiem szyjki macicy rozpoczynać tylko wtedy, gdy poziom kreatyniny surowicy wynosi ≤ 1,5 mg/dl. Jeśli podczas stosowania terapii skojarzonej (topotekan/cisplatyna) poziom kreatyniny w surowicy przekracza 1,5 mg/dl, zaleca się staranne rozważenie możliwości zmniejszenia dawki lub kontynuacji leczenia cisplatyną. Brak wystarczających danych dotyczących kontynuacji monoterapii topotekanem u pacjentek z rakiem szyjki macicy w przypadku przerwania leczenia cisplatyną.

Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby

Małej grupie pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (poziom bilirubiny surowicy 1,5–10 mg/dl) podawano dożylnie topotekan w dawce 1,5 mg/m²/dobę przez 5 dni co 3 tygodnie. Obserwowano zmniejszenie kliru topotekanu. Jednak brak wystarczających danych do ustalenia zaleceń dawkowania u tej grupy pacjentów (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania topotekanu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (bilirubina surowicy ≥ 10 mg/dl) spowodowanym marskością wątroby. Stosowanie topotekanu u tych pacjentów nie jest zalecane (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Schemat dawkowania w połączeniu z innymi lekami

Dawka topotekanu może ulec zmianie przy stosowaniu w połączeniu z innymi lekami cytotoksycznymi (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Jeśli topotekan stosuje się w połączeniu z cisplatyną, należy dokładnie zapoznać się z instrukcją do stosowania medycznego cisplatyny.

Sposób przygotowania roztworu

W celu rozpuszczenia 4 mg topotekanu do fiolki należy dodać 4 ml wody do wstrzykiwań. Otrzymuje się roztwór zawierający topotekan w stężeniu 1 mg/ml. Dalsze rozcieńczenie w celu uzyskania roztworu o wymaganym stężeniu od 25 do 50 μg/ml wykonuje się odpowiednimi objętościami 0,9% roztworu chlorku sodu do wlewu dożyciowego lub 5% roztworu dekstrozy do wlewu dożyciowego.

Dzieci

Doświadczenie w stosowaniu leku u dzieci jest ograniczone. Dostępne dane przedstawiono w sekcji „Właściwości farmakologiczne”.

Przedawkowanie

Zgłaszano przypadki przedawkowania (dawką 10-krotnie wyższą niż zalecana) podczas leczenia pacjentów dożylnej topotekanem. Objawy po przedawkowaniu są podobne do znanych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem topotekanu (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Głównymi powikłaniami przedawkowania są supresja szpiku kostnego i mukoryza. Ponadto zgłaszano podwyższone poziomy enzymów wątrobowych po przedawkowaniu dożylnej topotekanem.

Antydotum w przypadku przedawkowania nie jest znane. Dalsze leczenie należy prowadzić zgodnie z wskazaniami klinicznymi lub zaleceniami krajowego ośrodka toksykologicznego, jeśli taki istnieje.

Efekty uboczne

Na podstawie badań klinicznych z udziałem 523 pacjentów z nawrotowym rakiem jajnika oraz 631 pacjentów z nawrotowym drobnokomórkowym rakiem płuca, zależną od dawki była toksyczność hematologiczna, która była przewidywalna i odwracalna. Nie zaobserwowano oznak kumulacji toksyczności hematologicznej i niehematologicznej.

Profil bezpieczeństwa stosowania topotekanu w połączeniu z cyplatyną w badaniach klinicznych raka szyjki macicy był podobny do profilu obserwowanego przy stosowaniu topotekanu jako monoterapii. Ogólna toksyczność hematologiczna była niższa u pacjentów przyjmujących topotekan w połączeniu z cyplatyną w porównaniu z monoterapią topotekanem, ale wyższa u pacjentów przyjmujących wyłącznie cyplatynę.

Obserwowano dodatkowe efekty uboczne podczas stosowania topotekanu w połączeniu z cyplatyną; jednak te zjawiska występowały również przy monoterapii cyplatyną i nie były związane z topotekanem. Należy uważnie przeczytać instrukcję do leku cyplatyna w celu uzyskania pełnej listy efektów ubocznych związanych ze stosowaniem cyplatyny.

Poniżej przedstawiono zintegrowane dane dotyczące bezpieczeństwa przy monoterapii topotekanem.

Efekty uboczne obserwowane podczas stosowania leku sklasyfikowano według narządów i układów organizmu oraz częstości występowania. Częstość występowania podzielono na następujące kategorie: bardzo często ≥1/10, często ≥1/100 i <1/10, czasem ≥1/1000 i <1/100, rzadko ≥1/10 000 i <1/1000, bardzo rzadko <1/10 000 lub nieznane (niemożliwe do oszacowania na podstawie dostępnych danych).

W ramach każdej grupy efekty uboczne wymieniono w kolejności zmniejszającej się ciężkości objawów.

Częstotliwość powyższych działań niepożądanych jest bardziej charakterystyczna dla pacjentów z ciężkim stanem somatycznym (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Częstotliwość poniżej wymienionych hematologicznych i niemieloidalnych działań niepożądanych dotyczy działań niepożądanych związanych/lub możliwie związanych ze stosowaniem topotekanu.

Hematologiczne.

Neutropenia: ciężka (liczba neutrofili < 0,5 × 109/l) podczas I cyklu wystąpiła u 55 % pacjentów; trwająca ≥ 7 dni – u 20 %; ogólnie – u 77 % pacjentów (39 % cykli).

W związku z ciężką neutropenią u 16 % pacjentów podczas I cyklu leczenia wystąpiła gorączka lub infekcja, a ogólnie – u 23 % pacjentów (6 % cykli leczenia). Średnio ciężka neutropenia pojawiała się po 9 dniach i trwała średnio 7 dni. Ciężka neutropenia trwająca ponad 7 dni wystąpiła ogólnie w 11 % cykli. Spośród wszystkich pacjentów włączonych do badań klinicznych, w tym tych, u których rozwinęła się ciężka neutropenia, oraz tych, u których się nie rozwinęła, u 11 % (4 % cykli) wystąpiła gorączka, a u 26 % (9 % cykli) wystąpiły powikłania infekcyjne. Ponadto u 5 % wszystkich pacjentów otrzymujących leczenie (1 % cykli) rozwinął się sepsa.

Trombocytopenia: ciężka (liczba płytek krwi < 25 × 109/l) zaobserwowano u 25 % pacjentów (8 % cykli), umiarkowana (liczba płytek krwi między 25,0 a 50,0 × 109/l) – u 25 % pacjentów (15 % cykli). Średnio ciężka trombocytopenia występowała w 15. dniu i trwała średnio 5 dni. Transfuzję płytek krwi przeprowadzono w 4 % cykli. Były pojedyncze doniesienia o ciężkich powikłaniach związanych z trombocytopenią, w tym przypadki śmiertelne z powodu krwawień z guza.

Anemia: od umiarkowanej do ciężkiej (Hb ≤ 8,0 g/dl) zaobserwowano u 37 % pacjentów (14 % cykli). Transfuzję erytrocytów przeprowadzono u 52 % pacjentów (21 % cykli).

Niemieloidalne.

Do częstych niemieloidalnych działań niepożądanych należały dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego, takie jak nudności (52 %), wymioty (32 %), biegunka (18 %), zaparcia (9 %) oraz mucoza (14 %). Częstotliwość ciężkich (stopień 3 i 4) nudności, wymiotów, biegunki i mucozy wynosiła odpowiednio 4, 3, 2 i 1 %.

Umiarkowane bóle brzucha zgłaszano u 4 % pacjentów.

Zmęczenie obserwowano u około 25 %, a osłabienie – u 16 % pacjentów leczonych topotekanem. Ciężkie (stopień 3–4) zmęczenie i osłabienie wystąpiły w 3 % przypadków.

Całkowita lub wyraźna alopecia występowała u 30 % pacjentów, częściowa alopecia – u 15 % pacjentów.

Innymi działaniami niepożądanymi, które zostały zarejestrowane jako powiązane lub możliwe do powiązania ze stosowaniem topotekanu, były anoreksja (12 %), niedobór samopoczucia (3 %) oraz hiperbilirubinemia (1 %).

Były pojedyncze doniesienia o reakcjach nadwrażliwości, w tym wysypkę, pokrzywkę, obrzęk naczynioruchowy oraz reakcje anafilaktyczne. W trakcie badań klinicznych wysypka występowała u 4 % pacjentów, swędzenie – u 1,5 % pacjentów.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leków ma istotne znaczenie. Umożliwia to ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z lekiem. Osoby sprawujące opiekę zdrowotną proszone są o zgłaszanie wszelkich podejrzewanych działań niepożądanych poprzez Krajowy System Zgłaszania (Zautomatyzowany System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego).

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci. Słoiki należy przechowywać w opakowaniu tekturowym w celu ochrony przed światłem. Odtworzony roztwór zachowuje stabilność przez 24 godziny w temperaturze od 5 do 30 °C. Roztwór rozcieńczony w 0,9 % roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań lub w 5 % roztworze dekstrozy do wstrzykiwań należy natychmiast zastosować lub przechowywać w lodówce (2–8 °C) nie dłużej niż 24 godziny.

Niezgodność.

Nieznana. Lek podaje się dożylnie w postaci wlewu (sposób przygotowania roztworu podano w sekcji „Sposób stosowania i dawki”) w oddzielnej strzykawce kroplowej.

Opakowanie. Słoik szklany zatopiony korkiem gumowym i aluminiową nakrętką uszczelniającą z plastikowym kapturem, w opakowaniu tekturowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A. (Włochy)/

GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A., (Italy).

Miejsce produkcji oraz adres siedziby producenta.

GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A., Strada Provinciale Asolana 90, (loc. San Polo) – 43056 Torrile (Parma), Włochy/

GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A., Strada Provinciale Asolana 90, (loc. San Polo) – 43056 Torrile (Parma), Italy.