Hikamtin

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Hikamtin® (HYCAMTIN®)

Composizione:

sostanza attiva: topotecan;

1 flaconcino contiene 4 mg di topotecan (in forma di cloridrato di topotecan);

sostanze eccipienti: acido tartarico, mannite (E 421), acido cloridrico diluito, idrossido di sodio.

Forma farmaceutica. Liofilizzato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compressa da giallo chiaro a verdeggio.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Alcaloidi vegetali e altri prodotti di origine naturale.

Codice ATC L01C E01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

L'attività antitumorale della topotecan si basa sull'inibizione della topoisomerasi I, un enzima che partecipa direttamente alla replicazione del DNA. La topotecan inibisce la topoisomerasi I stabilizzando il complesso covalente tra l'enzima e il filamento di DNA incrinato, che rappresenta uno stadio intermedio del meccanismo catalitico. Le conseguenze cellulari dell'inibizione della topoisomerasi I indotta dalla topotecan sono l'induzione di rotture singole del filamento di DNA associate a proteine.

Pazienti pediatrici

La topotecan è stata studiata anche nei bambini; tuttavia, attualmente i dati sulla sicurezza e sull'efficacia sono limitati.

In uno studio aperto condotto su bambini (n = 108, range d'età: fino a 16 anni) affetti da tumori solidi ricorrenti o in progressione, la topotecan è stata somministrata alla dose iniziale di 2,0 mg/m² come infusione endovenosa di 30 minuti per 5 giorni consecutivi, con un intervallo di 3 settimane, per un massimo di un anno in base alla risposta al trattamento. I tumori inclusi comprendevano il sarcoma di Ewing / tumore neuroectodermico primitivo, il neuroblastoma, l'osteosarcoma e il rabdomiosarcoma. L'attività antitumorale è stata dimostrata principalmente nei pazienti con neuroblastoma. La tossicità della topotecan nei bambini con tumori solidi ricorrenti e refrattari è risultata simile a quella osservata negli adulti. In questo studio, 44 pazienti (43%) hanno ricevuto G-CSF (fattore stimolante le colonie di granulociti) in oltre 192 cicli (42,1%); 65 pazienti (60%) hanno ricevuto trasfusioni di eritrociti e 50 (46%) hanno ricevuto trasfusioni di piastrine, rispettivamente in oltre 139 e 159 cicli (30,5% e 34,9%). Considerando la tossicità dose-limitante rappresentata dalla mielosoppressione, la dose massima tollerata (DMT) è stata stabilita a 2,0 mg/m²/giorno con G-CSF e a 1,4 mg/m²/giorno senza G-CSF in uno studio farmacocinetico condotto su bambini con tumori solidi refrattari (vedi sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacocinetica»).

Farmacocinetica.

Distribuzione

Dopo somministrazione endovenosa di topotecan mediante infusione di 30 minuti alle dosi comprese tra 0,5 e 1,5 mg/m² per 5 giorni, il farmaco presenta un'elevata clearance (62 l/ora), pari a circa i 2/3 del flusso ematico epatico. La topotecan ha anche un ampio volume di distribuzione, pari a circa 132 l, circa 3 volte superiore al volume totale di acqua corporea, e un'emivita relativamente breve di 2-3 ore. In base ai parametri farmacocinetici, non si osservano variazioni della farmacocinetica del farmaco durante i 5 giorni di trattamento. L'area sotto la curva (AUC) aumenta proporzionalmente all'aumento della dose. Non sono disponibili dati sulle variazioni della farmacocinetica dopo somministrazione di dosi ripetute. Il legame della topotecan alle proteine plasmatiche è basso (35%), con una distribuzione quasi equilibrata tra cellule ematiche e plasma.

Metabolismo

L'eliminazione della topotecan nell'uomo è stata studiata solo parzialmente. La principale via di clearance della topotecan è l'idrolisi dell'anello lattone, con formazione dell'acido idrossicarbossilico ad anello aperto.

Il metabolismo rappresenta meno del 10% dell'eliminazione della topotecan. Il metabolita N-desmetilato, che presenta un'attività simile o inferiore al composto originale nei saggi cellulari, è stato rilevato nell'urina, nel plasma e nelle feci. Il rapporto AUC (area sotto la curva concentrazione/tempo) metabolita intermedio/composto originale è risultato inferiore al 10% sia per la topotecan totale che per la forma lattone. Nell'urina sono stati identificati l'O-glucuronide e il N-desmetiltopotecan.

Eliminazione

L'eliminazione totale del farmaco dopo somministrazione di topotecan in cinque dosi giornaliere è pari al 71-76% della dose somministrata per via endovenosa.

Circa il 51% del farmaco viene escreto come topotecan e il 3% come N-desmetiltopotecan nell'urina. L'eliminazione fecale della topotecan è pari al 18%, mentre quella del N-desmetiltopotecan è di circa l'1,7%. Nel complesso, il metabolita N-desmetilato rappresenta mediamente meno del 7% (4-9%) della topotecan rilevata nell'urina e nelle feci. La topotecan-O-glucuronide e la N-desmetiltopotecan-O-glucuronide nell'urina rappresentano meno del 2,0% della dose.

Studi in vitro condotti con microsomi epatici umani hanno dimostrato la formazione di quantità trascurabili di topotecan N-desmetilata. In vitro, la topotecan non inibisce gli enzimi del citocromo P450 umano – CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A o CYP4A – né inibisce gli enzimi citosolici umani – diidropirimidin-deidrogenasi o xantina ossidasi.

Quando somministrata in combinazione con cisplatino (cisplatino al giorno 1, topotecan per 5 giorni consecutivi), la clearance della topotecan al quinto giorno risulta ridotta rispetto al primo giorno (19,1 l/ora/m² rispetto a 21,3 l/ora/m²).

Pazienti con particolari caratteristiche

Disfunzione epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica (livello sierico di bilirubina compreso tra 1,5 e 10 mg/dl), la clearance plasmatica è ridotta di circa il 67% rispetto al gruppo di controllo. L'emivita della topotecan aumenta di circa il 30%, mentre non sono state osservate variazioni significative del volume di distribuzione. La clearance plasmatica totale della topotecan (forma attiva e inattiva) nei pazienti con insufficienza epatica è ridotta solo del 10% rispetto al gruppo di controllo.

Disfunzione renale

La clearance plasmatica nei pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina compresa tra 41 e 60 ml/min) è ridotta di circa il 67% rispetto al gruppo di controllo. Il volume di distribuzione è leggermente ridotto e di conseguenza l'emivita aumenta del 14%. Nei pazienti con insufficienza renale moderata, la clearance plasmatica della topotecan è ridotta fino al 34% rispetto al gruppo di controllo. Il volume di distribuzione è ridotto di circa il 25%, con conseguente aumento dell'emivita da 1,9 a 4,9 ore.

Età/peso corporeo

Uno studio demografico ha evidenziato che diversi fattori, tra cui età, peso corporeo e ascite, non influenzano in modo significativo la clearance della topotecan totale (forma attiva e inattiva).

Pazienti pediatrici

La farmacocinetica della topotecan, somministrata come infusione endovenosa di 30 minuti per 5 giorni, è stata valutata in due studi clinici. Uno studio comprendeva un range di dosi da 1,4 a 2,4 mg/m² in bambini (età compresa tra 2 e 12 anni, n = 18), adolescenti (età compresa tra 12 e 16 anni, n = 9) e giovani adulti (età compresa tra 16 e 21 anni, n = 9) con tumori solidi refrattari. Un secondo studio comprendeva un range di dosi da 2,0 a 5,2 mg/m² in bambini (n = 8), adolescenti (n = 3) e giovani adulti (n = 3) con leucemia. In questi studi non sono state osservate differenze significative nella farmacocinetica della topotecan tra bambini, adolescenti e giovani adulti con tumori solidi o leucemia, ma la limitatezza dei dati non consente di trarre conclusioni definitive.

Dati preclinici di sicurezza.

Come altri agenti citotossici, a causa del suo meccanismo d'azione, la topotecan esercita un effetto genotossico su cellule di mammifero (cellule di linfoma del topo e linfociti umani) in vitro e sul midollo osseo del topo in vivo. È stato inoltre osservato che la somministrazione di topotecan a ratti e conigli provoca letalità embrionale e fetale.

Negli studi di tossicità riproduttiva condotti su ratti non è stato evidenziato alcun effetto sulla fertilità dei maschi o delle femmine; tuttavia, nelle femmine è stata osservata superovulazione e un lieve aumento delle perdite preimpianto.

Non è stata valutata la possibile attività cancerogena della topotecan.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

La monoterapia con topotecano è indicata:

• nei pazienti con carcinoma ovarico metastatico dopo chemioterapia di prima linea o terapie successive, qualora non sia stato ottenuto un effetto positivo;
• nei pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule ricorrente, nei quali non è raccomandabile una chemioterapia ripetuta di prima linea.

Il topotecano in associazione con cisplatino è indicato nei pazienti con carcinoma del collo dell'utero ricorrente dopo radioterapia, nonché nei pazienti allo stadio IV-B. Per confermare il trattamento con questa combinazione, nei pazienti precedentemente trattati con cisplatino si deve valutare l'intervallo libero dall'applicazione del cisplatino.

Controindicazioni.

Reazioni di ipersensibilità gravi al topotecano e/o ad altri componenti in anamnesi.

Periodo di gravidanza o allattamento al seno.

Soppressione midollare grave prima dell'inizio del primo ciclo di trattamento (livello iniziale di neutrofili prima dell'applicazione <1,5 × 109/l, livello di piastrine <100 × 109/l).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazioni.

Il topotecano non inibisce i citocromi P450 umani (vedere sezione «Proprietà farmacocinetiche»). Non si osserva alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica del topotecano quando somministrato contemporaneamente a granisetrona, ondansetrona, morfina o corticosteroidi. Quando il topotecano viene utilizzato in combinazione con altri agenti chemioterapici, può essere necessaria una riduzione della dose di ciascun farmaco al fine di migliorarne la tollerabilità. Tuttavia, l'interazione tra questi farmaci quando somministrati in associazione con agenti a base di platino dipende dall'ordine di somministrazione e dal giorno del ciclo di trattamento (1° o 5° giorno) in cui vengono somministrati gli agenti a base di platino. Se il cisplatino o il carboplatino vengono somministrati il primo giorno del ciclo di trattamento con topotecano, la dose del farmaco deve essere ridotta rispetto alle dosi somministrate il quinto giorno del ciclo.

Nel caso di somministrazione concomitante di topotecano (0,75 mg/m2/giorno per 5 giorni consecutivi) e cisplatino (60 mg/m2/giorno il 1° giorno) in 13 pazienti con carcinoma ovarico, la clearance plasmatica media del topotecano al quinto giorno risultava leggermente ridotta rispetto al primo giorno. Di conseguenza, la distribuzione sistemica del topotecano totale, misurata in termini di AUC e Cmax, aumentava rispettivamente del 12% e del 23% al quinto giorno. Non sono disponibili dati farmacocinetici relativi all'uso concomitante di topotecano (0,75 mg/m2/giorno per 3 giorni consecutivi) e cisplatino (60 mg/m2/giorno il 1° giorno) nel trattamento dei pazienti con carcinoma ovarico.

Il topotecano è substrato di entrambi i trasportatori ABCG2 (BCRP) e ABCB1 (glicoproteina P), nonché della proteina di resistenza al carcinoma mammario. Gli inibitori di ABCG2 e ABCB1 (ad esempio elacridar) aumentano l'esposizione al topotecano quando somministrati in associazione con la formulazione orale del topotecano. L'effetto dell'elacridar sulla farmacocinetica del topotecano per via endovenosa è significativamente minore rispetto a quello osservato con la formulazione orale.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

La tossicità ematologica è dose-dipendente; pertanto, è necessario monitorare regolarmente i parametri ematici, inclusi il numero di piastrine (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Come altri agenti citotossici, la topotecan può causare una grave mielosoppressione. Nei pazienti trattati con topotecan sono stati riportati casi di mielosoppressione che hanno portato a sepsi e decesso a causa di sepsi (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

La neutropenia indotta da topotecan può causare colite neutropenica. Negli studi clinici con topotecan sono stati riportati casi fatali correlati a colite neutropenica. Nei pazienti con sintomi di febbre, neutropenia e contemporaneo dolore addominale, si deve considerare la possibilità di colite neutropenica.

Durante l'uso di topotecan sono stati riportati casi di malattie interstiziali polmonari, in alcuni casi con esito fatale (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). I fattori di rischio sottostanti comprendono malattie interstiziali polmonari pregresse, fibrosi polmonare, cancro del polmone, esposizione radiologica ai polmoni e l’uso di sostanze pneumotossiche e/o fattori stimolanti le colonie. I pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare sintomi che potrebbero indicare malattie interstiziali polmonari (come tosse, febbre, dispnea e/o ipossia). In caso di diagnosi di malattia interstiziale polmonare, il trattamento con topotecan deve essere interrotto.

La monoterapia con topotecan e la combinazione di topotecan con cisplatino sono spesso associate a trombocitopenia clinicamente significativa. Ciò deve essere preso in considerazione quando si prescrive Hikamtin® a pazienti con rischio aumentato di emorragie tumorali.

Come previsto, i pazienti con uno stato fisico compromesso rispondono peggio al trattamento e presentano una maggiore frequenza di complicanze come febbre, infezioni e sepsi (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). È quindi fondamentale valutare con precisione lo stato fisico del paziente durante la terapia per prevenire un peggioramento.

Non vi sono dati sufficienti per il trattamento con topotecan nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 20 ml/min) o grave insufficienza epatica (livello di bilirubina nel siero ≥ 10 mg/dl) associata a cirrosi epatica. L’uso di topotecan in questi gruppi di pazienti non è raccomandato (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

In un piccolo gruppo di pazienti con insufficienza epatica (livello sierico di bilirubina compreso tra 1,5 e 10 mg/dl), trattati con topotecan per via endovenosa alla dose di 1,5 mg/m²/giorno di superficie corporea per 5 giorni ogni 3 settimane, è stato osservato un ridotto clearance della topotecan. Tuttavia, i dati disponibili non sono sufficienti per fornire raccomandazioni posologiche specifiche per questo gruppo di pazienti (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

AVVERTENZE: in caso di contatto del preparato con la cute, lavare accuratamente con acqua e sapone; risciacquare accuratamente le mucose con acqua.

Contenuto di sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, ovvero è praticamente privo di sodio. Tuttavia, se per la diluizione si utilizza soluzione salina (soluzione allo 0,9% di cloruro di sodio), la dose di sodio somministrata sarà superiore.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Donne in età fertile / Contraccezione negli uomini e nelle donne

Negli studi preclinici è stato osservato che la topotecan causa mortalità embrio-fetale e malformazioni congenite (vedere la sezione «Dati preclinici di sicurezza»). Come altri agenti citotossici, la topotecan può avere effetti nocivi sul feto e pertanto è controindicata in gravidanza. La paziente deve essere informata della necessità di evitare la gravidanza durante il trattamento con topotecan.

Come per l’uso di altri agenti citotossici impiegati nella chemioterapia, devono essere utilizzati metodi contraccettivi efficaci quando uno dei partner sta seguendo un trattamento con topotecan.

Gravidanza

Se la topotecan viene somministrata durante la gravidanza o se una donna diventa incinta durante il trattamento, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Allattamento

La topotecan è controindicata durante l’allattamento (vedere la sezione «Controindicazioni»). Benché non sia noto se la topotecan passi nel latte materno, l’allattamento deve essere interrotto all’inizio del trattamento.

Fertilità

Negli studi di tossicità riproduttiva condotti sui ratti non è stato osservato alcun effetto sulla fertilità negli uomini e nelle donne (vedere la sezione «Dati preclinici di sicurezza»). Tuttavia, come per altri agenti citotossici, la topotecan è genotossica e non può essere escluso un effetto sulla fertilità, compresa la fertilità maschile.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull’impatto della topotecan sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Tuttavia, se il paziente manifesta stanchezza o astenia prolungata, si raccomanda cautela nella guida di veicoli o nell’uso di macchinari.

Modalità e dosaggio.

Il medicinale deve essere utilizzato in reparti oncologici specializzati. Il topotecan deve essere somministrato esclusivamente sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento con agenti chemioterapici.

Se il topotecan viene utilizzato in combinazione con il cisplatino, leggere attentamente il foglio illustrativo del cisplatino.

Prima dell'inizio del primo ciclo di trattamento con topotecan, i pazienti devono avere livelli iniziali di neutrofili ≥ 1,5 × 109/l, piastrine ≥ 100 × 109/l e emoglobina ≥ 9 g/dl (dopo emotrasfusione, se necessario).

Cancro ovarico e cancro polmonare a piccole cellule

Primo ciclo di trattamento

La dose raccomandata di topotecan è di 1,5 mg/m2 di superficie corporea, somministrata come infusione endovenosa per 30 minuti, una volta al giorno per 5 giorni consecutivi, con un intervallo di 3 settimane tra l'inizio di ogni ciclo. In caso di buona tollerabilità, il trattamento deve essere continuato fino alla progressione della malattia (vedere la sezione «Effetti indesiderati» e «Proprietà farmacologiche»).

Cicli di trattamento successivi

Per i cicli successivi, il medicinale non deve essere somministrato finché i livelli di neutrofili non raggiungono almeno ≥ 1 × 109/l, le piastrine ≥ 100 × 109/l e l'emoglobina ≥ 9 g/dl (dopo emotrasfusione, se necessario).

Per il trattamento della neutropenia nei pazienti oncologici, al fine di mantenere i livelli di neutrofili, vengono spesso somministrati insieme al topotecan altri farmaci (ad esempio fattore stimolante le colonie) oppure viene ridotta la dose di topotecan.

Se si rende necessaria la riduzione della dose di topotecan per il trattamento di pazienti con neutropenia grave (numero di neutrofili ≤ 0,5 × 109/l) per 7 giorni o più, o con neutropenia grave accompagnata da febbre o segni di infezione, o per pazienti il cui trattamento è stato ritardato a causa di neutropenia, la dose deve essere ridotta di 0,25 mg/m2/giorno fino a 1,25 mg/m2/giorno (o, se necessario, ridotta ulteriormente in modo graduale fino a 1,0 mg/m2/giorno).

Se durante il trattamento il livello delle piastrine scende al di sotto di 25 × 109/l, la dose di topotecan deve essere ridotta in modo analogo.

Se, alla dose di 1,0 mg/m2/giorno, fosse necessaria una ulteriore riduzione della dose per prevenire effetti indesiderati, il trattamento con topotecan deve essere interrotto (secondo i dati degli studi clinici).

Cancro del collo dell'utero

Primo ciclo di trattamento

La dose raccomandata di topotecan è di 0,75 mg/m2/giorno, somministrata come infusione endovenosa di 30 minuti al 1°, 2° e 3° giorno. Al 1° giorno, dopo la somministrazione della dose di topotecan, viene somministrato il cisplatino come infusione endovenosa giornaliera alla dose di 50 mg/m2 di superficie corporea. Questo regime terapeutico viene ripetuto ogni 21 giorni per 6 cicli o fino alla progressione della malattia.

Cicli di trattamento successivi

Per i cicli successivi, il medicinale non deve essere somministrato finché i livelli di neutrofili non raggiungono almeno ≥ 1,5 × 109/l, le piastrine ≥ 100 × 109/l e l'emoglobina ≥ 9 g/dl (dopo emotrasfusione, se necessario).

Per il trattamento della neutropenia nei pazienti oncologici, al fine di mantenere i livelli di neutrofili, vengono spesso somministrati insieme al topotecan altri farmaci (ad esempio fattore stimolante le colonie) oppure viene ridotta la dose di topotecan.

Se si rende necessaria la riduzione della dose di topotecan per il trattamento di pazienti con neutropenia grave (numero di neutrofili < 0,5 × 109/l) per 7 giorni o più, o con neutropenia grave accompagnata da febbre o segni di infezione, o per pazienti il cui trattamento è stato ritardato a causa di neutropenia, la dose deve essere ridotta del 20% a 0,60 mg/m2 di superficie corporea/giorno per i cicli successivi (o ulteriormente a 0,45 mg/m2 di superficie corporea/giorno).

Per il trattamento di pazienti il cui livello di piastrine scende al di sotto di 25 × 109/l durante il trattamento, si raccomanda di ridurre la dose di topotecan in modo analogo.

Gruppi di pazienti particolari

Dosaggio in caso di compromissione renale

Monoterapia (cancro ovarico e cancro polmonare a piccole cellule)

Non sono disponibili dati sufficienti riguardo al dosaggio per pazienti con clearance della creatinina < 20 ml/min. L'uso di topotecan in questi gruppi di pazienti non è raccomandato (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d'uso»).

Dati limitati indicano che la dose deve essere ridotta nei pazienti con compromissione renale moderata.

La dose raccomandata di topotecan come monoterapia per pazienti con cancro ovarico o cancro polmonare a piccole cellule e clearance della creatinina compresa tra 20 e 39 ml/min è di 0,75 mg/m2/giorno per 5 giorni consecutivi.

Terapia combinata (cancro del collo dell'utero)

Si raccomanda che il trattamento con topotecan in combinazione con cisplatino per pazienti con cancro del collo dell'utero inizi solo quando il livello sierico di creatinina è ≤ 1,5 mg/dl. Se durante la terapia combinata (topotecan/cisplatino) il livello di creatinina nel siero supera 1,5 mg/dl, si raccomanda di valutare attentamente la possibilità di ridurre la dose o proseguire il trattamento con cisplatino. Non sono disponibili dati sufficienti riguardo al proseguimento della monoterapia con topotecan in pazienti con cancro del collo dell'utero in caso di interruzione del trattamento con cisplatino.

Pazienti con compromissione epatica

A un piccolo gruppo di pazienti con compromissione epatica (livello sierico di bilirubina 1,5–10 mg/dl) è stato somministrato topotecan endovenoso alla dose di 1,5 mg/m2/giorno per 5 giorni ogni 3 settimane. È stata osservata una riduzione del clearance del topotecan. Tuttavia, i dati per raccomandazioni posologiche in questo gruppo di pazienti sono insufficienti (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d'uso»).

Non sono disponibili dati sufficienti sull'uso di topotecan in pazienti con grave compromissione epatica (bilirubina sierica ≥ 10 mg/dl) dovuta a cirrosi. L'uso di topotecan in questi pazienti non è raccomandato (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d'uso»).

Regime posologico in combinazione con altri medicinali

La dose di topotecan può essere modificata quando somministrata insieme ad altri agenti citotossici (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Se il topotecan viene utilizzato in combinazione con il cisplatino, leggere attentamente il foglio illustrativo del cisplatino.

Preparazione della soluzione

Per sciogliere 4 mg di topotecan, aggiungere 4 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili nel flaconcino. Si otterrà una soluzione contenente topotecan alla concentrazione di 1 mg per 1 ml. Un'ulteriore diluizione per ottenere una soluzione con concentrazione richiesta compresa tra 25 e 50 µg/ml deve essere effettuata con volumi appropriati di soluzione fisiologica 0,9% di sodio cloruro per infusione endovenosa o di soluzione glucosata al 5% per infusione endovenosa.

Bambini.

L'esperienza con questo medicinale nei bambini è limitata. I dati disponibili sono riportati nella sezione «Proprietà farmacologiche».

Sovradosaggio.

È stato riportato un sovradosaggio (a una dose 10 volte superiore a quella raccomandata) nel trattamento di pazienti con topotecan endovenoso. I sintomi osservati dopo il sovradosaggio sono simili agli effetti indesiderati noti associati all'uso di topotecan (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Le complicanze principali del sovradosaggio comprendono soppressione del midollo osseo e mucosite. Inoltre, sono stati riportati aumenti dei livelli degli enzimi epatici in caso di sovradosaggio con topotecan endovenoso.

Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio. Il trattamento successivo deve essere effettuato in base alle indicazioni cliniche o alle raccomandazioni del centro nazionale tossicologico, se disponibile.

Effetti indesiderati

Sulla base dei dati degli studi clinici condotti su 523 pazienti con cancro ovarico ricorrente e 631 pazienti con cancro polmonare a piccole cellule ricorrente, la tossicità ematologica era dose-dipendente, prevedibile e reversibile. Non sono state osservate evidenze di accumulo (cumulazione) di tossicità ematologica o non ematologica.

Il profilo di sicurezza dell'uso di topotecano in associazione con cisplatino negli studi clinici sul cancro del collo dell'utero era simile a quello osservato con topotecano utilizzato come monoterapia. La tossicità ematologica complessiva risultava inferiore nei pazienti trattati con topotecano in associazione a cisplatino rispetto alla monoterapia con topotecano, ma più elevata rispetto ai pazienti trattati soltanto con cisplatino.

Sono stati osservati effetti indesiderati aggiuntivi con l'uso di topotecano in associazione a cisplatino; tuttavia, tali eventi sono noti anche con la monoterapia con cisplatino e non sono attribuibili al topotecano. Si raccomanda di leggere attentamente il foglio illustrativo della cisplatino per ottenere un elenco completo degli effetti indesiderati associati all'uso di cisplatino.

I dati integrati sulla sicurezza relativi alla monoterapia con topotecano sono riportati di seguito.

Gli effetti indesiderati osservati con l'uso del medicinale sono classificati per apparato e sistema d'organo e per frequenza di insorgenza. Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune ≥1/10, comune ≥1/100 e <1/10, occasionalmente ≥1/1.000 e <1/100, raro ≥1/10.000 e <1/1.000, molto raro <1/10.000 o sconosciuto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili).

All'interno di ciascun gruppo, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Infezioni e infestazioni
Molto frequente	Infezioni
Frequente	Setticemia1
Disturbi del sangue e del sistema linfatico
Molto frequente	Febbrile neutropenia, neutropenia (vedi "Disturbi del sistema gastrointestinale"), trombocitopenia, anemia, leucopenia
Frequente	Pancitopenia
Non noto	Emorragia grave (associata alla trombocitopenia)
Disturbi del sistema immunitario
Frequente	Reazioni di ipersensibilità, compresi eruzioni cutanee
Raro	Reazioni anafilattiche, angioedema, orticaria
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto frequente	Anoressia (che può essere grave)
Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico
Raro	Malattie interstiziali polmonari (in alcuni casi conclusesi con esito letale)
Disturbi del sistema gastrointestinale
Molto frequente	Nausea, vomito e diarrea (che possono essere gravi), costipazione, dolore addominale2, mucosite
Non noto	Perforazione gastrointestinale
Disturbi epatobiliari
Frequente	Iperbilirubinemia
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto frequente	Alopecia
Frequente	Prurito
Condizioni generali e reazioni nel sito di somministrazione
Molto frequente	Febbre, astenia, affaticamento
Frequente	Malessere
Molto raro	Fuoriuscita di liquido dai vasi3
Non noto	Infiammazione delle mucose
1 Sono stati riportati esiti letali a causa di setticemia in pazienti che assumevano topotecan (vedi sezione "Informazioni importanti sull'uso"). 2 Sono stati riportati casi di colite neutropenica, inclusa colite neutropenica letale, come complicanza della neutropenia indotta dal topotecan (vedi sezione "Informazioni importanti sull'uso"). 3 Le reazioni sono state lievi e in generale non hanno richiesto terapia specifica.

La frequenza degli effetti indesiderati sopra riportati è più tipica nei pazienti con condizioni somatiche gravi (vedere il paragrafo «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).

La frequenza degli effetti ematologici e non ematologici riportati di seguito si riferisce agli effetti indesiderati associati o possibilmente associati all’uso di topotecan.

Ematologici.

Neutropenia: grave (numero di neutrofili < 0,5 × 109/l) si è verificata nel 55% dei pazienti durante il primo ciclo; di durata ≥ 7 giorni nel 20%; complessivamente nel 77% dei pazienti (39% dei cicli).

In associazione con neutropenia grave, nel 16% dei pazienti si è verificata febbre o infezione durante il primo ciclo di trattamento e complessivamente nel 23% dei pazienti (6% dei cicli di trattamento). In media, l’insorgenza di neutropenia grave si è verificata al giorno 9 con una durata media di 7 giorni. L’insorgenza di neutropenia grave di durata superiore a 7 giorni si è verificata complessivamente nel 11% dei cicli. Tra tutti i pazienti inclusi negli studi clinici, compresi quelli nei quali si è sviluppata neutropenia grave e quelli nei quali non si è sviluppata, nel 11% (4% dei cicli) si è sviluppata febbre e nel 26% (9% dei cicli) si sono verificate complicanze infettive. Inoltre, nel 5% di tutti i pazienti trattati (1% dei cicli) si è sviluppato sepsi.

Trombocitopenia: grave (numero di piastrine < 25 × 109/l) si è verificata nel 25% dei pazienti (8% dei cicli), moderata (numero di piastrine tra 25,0 e 50,0 × 109/l) nel 25% dei pazienti (15% dei cicli). In media, la trombocitopenia grave si è verificata al giorno 15 e ha avuto una durata media di 5 giorni. Trasfusioni di piastrine sono state effettuate nel 4% dei cicli. Sono stati segnalati singoli casi di complicanze gravi correlate alla trombocitopenia, inclusi casi fatali dovuti a emorragie tumorali.

Anemia: da moderata a grave (Hb ≤ 8,0 g/dl) si è verificata nel 37% dei pazienti (14% dei cicli). Trasfusioni di eritrociti sono state effettuate nel 52% dei pazienti (21% dei cicli).

Non ematologici.

Gli effetti indesiderati non ematologici comuni comprendevano reazioni gastrointestinali quali nausea (52%), vomito (32%), diarrea (18%), stitichezza (9%) e mucosite (14%). La frequenza di nausea, vomito, diarrea e mucosite gravi (grado 3 e 4) è stata rispettivamente del 4%, 3%, 2% e 1%.

Dolore addominale moderato è stato riportato nel 4% dei pazienti.

Affaticamento è stato osservato in circa il 25% e astenia nel 16% dei pazienti trattati con topotecan. Affaticamento e astenia gravi (grado 3–4) si sono verificati nel 3% dei casi.

Alopecia totale o marcata si è verificata nel 30% dei pazienti, alopecia parziale nel 15% dei pazienti.

Altri effetti indesiderati registrati come associati o possibilmente associati all’uso di topotecan sono stati anoressia (12%), malessere (3%) e iperbilirubinemia (1%).

Sono state segnalate singole reazioni di ipersensibilità, inclusi rash, orticaria, edema angioneurotico e reazioni anafilattiche. Negli studi clinici, rash si è verificato nel 4% dei pazienti, prurito nell’1,5% dei pazienti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli operatori sanitari sono pregati di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione (Sistema informatizzato di farmacovigilanza).

Durata della validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini. I flaconi devono essere conservati nell’imballaggio di cartone per proteggerli dalla luce. La soluzione ricostituita mantiene stabilità per 24 ore a una temperatura compresa tra 5 e 30 °C. La soluzione diluita in soluzione di sodio cloruro 0,9% per iniezione o in soluzione di destrosio 5% per iniezione deve essere utilizzata immediatamente oppure conservata in frigorifero (2–8 °C) per non più di 24 ore.

Incompatibilità.

Sconosciuta. Il medicinale viene somministrato per infusione endovenosa (il metodo di preparazione della soluzione è indicato nel paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia») in un’apposita fleboclisi.

Confezione. Flacone in vetro chiuso con tappo in gomma e capsula di alluminio di chiusura con tappo in plastica, in confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A. (Italia)/
GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A., (Italy).

Indirizzo del produttore e sede legale.

GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A., Strada Provinciale Asolana 90, (località San Polo) – 43056 Torrile (Parma), Italia/
GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A., Strada Provinciale Asolana 90, (loc. San Polo) – 43056 Torrile (Parma), Italy.