Гидроферол

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ГИДРОФЕРОЛ (HIDROFEROL)

Состав:

действующие вещества: кальцифедиол моногидрат;

1 капсула мягкая содержит кальцифедиола моногидрата 0,266 мг;

вспомогательные вещества: этанол безводный, триглицериды средней длины цепи (Miglyol 812 N); оболочка капсулы: желатин, глицерин, сорбит (Е-420), диоксид титана (Е-171), «Желтый «Запад» FCF (Е-110), вода очищенная.

Лекарственная форма. Капсулы мягкие.

Основные физико-химические свойства: мягкие желатиновые оранжевые капсулы с продольным швом. Размеры (мм): длина 15,5 ± 0,5 и диаметр 9,2 ± 0,4

Фармакотерапевтическая группа. Витамин D и его аналоги. Кальцифедиол.

Код АТС A11CC06.

Фармакологические свойства

Механизм действия

Витамин D имеет две основные формы: D2 (эргокальциферол) и D3 (холекальциферол). Витамин D3 синтезируется в коже под воздействием солнечного света (ультрафиолетового излучения), а также поступает с пищей. Чтобы приобрести активность, витамин D3 должен пройти двухэтапный метаболический процесс: первый этап происходит в микросомальной фракции печени, где витамин D гидроксилируется в положении 25 (25-гидроксихолекальциферол или кальцифедиол); второй этап происходит в почках, где под действием фермента 25-гидроксихолекальциферол-1-гидроксилазы образуется 1,25-дигидроксихолекальциферол или кальцитриол; превращение в 1,25-дигидроксихолекальциферол регулируется его собственной концентрацией, паратиреоидным гормоном (ПТГ) и концентрацией кальция и фосфата в сыворотке. Существуют и другие метаболиты с неизвестной функцией. 1,25-дигидроксихолекальциферол транспортируется из почек в ткани-мишени (кишечник, кости и, возможно, в почки и паращитовидную железу) путем связывания со специфическими белками плазмы.

Фармакодинамика

Витамин D усиливает всасывание кальция и фосфора в кишечнике, способствует нормальному формированию и минерализации костей и действует на трех уровнях.

Кишечник: витамин D усиливает всасывание кальция и фосфора в тонком кишечнике.

Кости: кальцитриол усиливает формирование костей за счет повышения уровня кальция и фосфатов и стимулирует деятельность остеобластов.

Почки: кальцитриол усиливает канальцевую реабсорбцию кальция.

Паращитовидные железы: витамин D ингибирует секрецию паратиреоидного гормона.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность и безопасность мягких капсул кальцифедиола моногидрата по 0,266 мг были оценены в рандомизированном, двойном слепом клиническом исследовании с участием женщин в постменопаузе с уровнем 25(OH)D в крови < 50 нмоль/л. Было рандомизировано 303 участницы; 298 из них образовали выборку всех рандомизированных пациентов согласно назначенному лечению (популяция ITT). Пациентки принимали кальцифедиол моногидрат в дозе 0,266 мг/мес (N = 200) или холекальциферол (N = 98) в дозе 625 мкг/мес (25000 МЕ). В группе кальцифедиола 98 пациенток получали лечение в течение 4 месяцев; другие пациентки (N = 102) и группа холекальциферола получали лечение в течение 12 месяцев.

Через 1 месяц у 13,5 % пациенток в группе кальцифедиола моногидрата уровень 25(OH)D превышал 30 нг/мл (75 нмоль/л), а через 4 месяца этот показатель увеличился до 35 %. Наиболее высокие уровни 25(OH)D в крови в группе кальцифедиола моногидрата были достигнуты через 4 месяца лечения, что свидетельствует об отсутствии кумулятивного эффекта.

В приведенной ниже таблице показано увеличение концентрации 25(OH)D в крови по сравнению с исходным уровнем в нг/мл в виде средних значений (стандартное отклонение [СО]).

*Результаты показаны как среднее значение (СВ).

Фармакокинетика

Всасывание. Кальцифедиол хорошо всасывается в кишечнике.

После перорального применения кальцифедиола максимальная концентрация 25-ОН-холекальциферола в сыворотке крови достигается примерно через 5,5 часа.

Распределение. Кальцифедиол имеет высокую степень связывания с белками плазмы крови (>98%).

Он сохраняется в жировой ткани и мышцах в течение длительного времени. Накопление в жировой ткани менее значительное, чем у витамина D, из-за его более низкой растворимости в липидах.

Метаболизм и биотрансформация. Образование кальцитриола из кальцифедиола катализируется ферментом 1-альфа-гидроксилазой, CYP27B1, локализованным в почках и во всех тканях, чувствительных к витамину D. CYP24A1, локализованный в этих тканях, катаболизирует как кальцифедиол, так и кальцитриол до неактивных метаболитов.

Выведение. Период полувыведения кальцифедиола (t1/2) составляет 18 дней. Кальцифедиол и его метаболиты преимущественно выводятся с желчью и калом, и лишь небольшое количество выводится с мочой.

Доклинические данные по безопасности

В доклинических исследованиях эффекты наблюдались только при воздействиях, превышавших максимальные воздействия у человека, что указывает на незначительное значение для клинического применения.

Высокие дозы витамина D (в 4–15 раз превышающие рекомендованную дозу для человека) оказались тератогенными для животных, однако исследований с участием людей проведено мало. Витамин D может вызывать гиперкальциемию у беременных женщин, что может привести к синдрому надклапанного стеноза аортального отверстия, ретинопатии и умственной отсталости у младенцев и новорождённых.

Клинические характеристики

Показания

Применять для лечения дефицита витамина D (то есть уровни 25(OH)D в крови < 25 нмоль/л) у взрослых.

Для профилактики дефицита витамина D у взрослых с выявленными рисками, например у пациентов с синдромом мальабсорбции, синдромом минеральных и костных расстройств, связанных с ХБП (хроническим заболеванием почек), или другими выявленными рисками.

Применять в качестве вспомогательного средства при специфическом лечении остеопороза у пациентов с дефицитом витамина D или с риском дефицита витамина D.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному веществу.
• Гиперкальциемия (кальций в сыворотке > 10,5 мг/дл) или гиперкальциурия.
• Кальциевый литиаз.
• Гипервитаминоз D.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

• Фенитоин, фенобарбитал, примидон и другие индукторы ферментов: индукторы ферментов могут снижать концентрацию кальциферола в плазме и ингибировать его действие, индуцируя его метаболизм в печени. По этой причине, как правило, рекомендуется контролировать уровень 25-OH-D в плазме при одновременном применении кальциферола с противоэпилептическими препаратами, являющимися индукторами CYP3A4.
• Сердечные гликозиды: кальциферол способен вызывать гипергликемию, которая, в свою очередь, может усиливать инотропные эффекты дигоксина и его токсичность, вызывая сердечные аритмии.
• Такие препараты, как холестирамин, колестирамин или орлистат, снижают всасывание кальциферола, что может привести к снижению его эффекта. Рекомендуемый интервал между приемом этих препаратов и препаратов витамина D составляет не менее 2 часов.
• Парафин и минеральное масло: из-за липофильности кальциферола этот препарат может растворяться в парафине, что может снижать его всасывание в кишечнике. Рекомендуется использовать другие виды слабительных средств или, по крайней мере, соблюдать определенный временной интервал.
• Тиазидные диуретики: одновременное применение тиазидного диуретика (гидрохлортиазида) с препаратами витамина D у пациентов с гипопаратиреозом может привести к гиперкальциемии, которая может быть временной или требовать прекращения лечения аналогом витамина D.
• Некоторые антибиотики, такие как пенициллин, неомицин и хлорамфеникол, могут увеличивать всасывание кальция.
• Препараты, связывающие фосфаты, такие как соли магния: поскольку витамин D влияет на транспорт фосфатов в кишечнике, почках и костях, может возникнуть гипермагниемия. Дозы препаратов, связывающих фосфаты, необходимо корректировать в зависимости от концентрации фосфата в сыворотке.
• Верапамил: в некоторых исследованиях показано потенциальное ингибирование антиангинального действия верапамила вследствие антагонизма его действия с кальциферолом.
• Витамин D: следует избегать одновременного применения любых аналогов витамина D, поскольку могут возникнуть аддитивные эффекты и гиперкальциемия.
• Препараты кальция: следует избегать бесконтрольного применения дополнительных препаратов, содержащих кальций.
• Кортикостероиды подавляют действие препаратов — аналогов витамина D, таких как кальциферол.
• Пища и напитки: следует избегать пищевых продуктов и напитков, обогащённых витамином D, поскольку могут возникнуть аддитивные эффекты.

Особенности применения

Пациенты с гиперкальциемией и гиперфосфатемией

Для получения надлежащего клинического ответа на пероральное введение кальциферола моногидрата также необходимо адекватное поступление кальция с пищей. Следовательно, для контроля терапевтического эффекта, помимо 25(OH)D, необходимо контролировать следующие параметры: кальций, фосфор и щелочную фосфатазу в сыворотке крови, а также кальций и фосфор в суточной моче. Снижение уровня щелочной фосфатазы в сыворотке крови обычно предшествует развитию гиперкальциемии. После стабилизации показателей и перехода пациента на поддерживающую терапию необходимо регулярно проводить вышеуказанные анализы, особенно уровня 25(OH)D и кальция в сыворотке.

Пациенты с почечной недостаточностью

Применять с осторожностью. Применение этого лекарственного средства пациентам с хроническим заболеванием почек должно сопровождаться периодическим контролем уровня кальция и фосфора в сыворотке крови и профилактикой гиперкальциемии. Преобразование активного вещества в кальцитриол происходит в почках; следовательно, при тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) может наблюдаться значительное снижение фармакологического действия.

Пациенты с сердечной недостаточностью

Требуется особая осторожность. Необходимо постоянно контролировать уровень кальция в сыворотке крови пациента, особенно у пациентов, принимающих препараты наперстянки, поскольку возможно развитие гиперкальциемии и аритмий. В начале лечения рекомендуется проводить исследования показателей дважды в неделю.

Пациенты с гипопаратиреозом

1-альфа-гидроксилаза активируется паратиреоидным гормоном. Вследствие этого при недостаточности паращитовидных желез активность кальциферола может снижаться.

Пациенты с камнями в почках

Необходимо контролировать уровень кальциемии, поскольку витамин D усиливает всасывание кальция и может ухудшать состояние. Этих пациентов препараты витамина D следует назначать только в том случае, если польза превышает риск.

Длительно обездвиженные пациенты

Для длительно обездвиженных пациентов может потребоваться снижение дозы, чтобы избежать гиперкальциемии.

Саркоидоз, туберкулез или другие гранулематозные заболевания

Назначать с осторожностью, поскольку эти состояния вызывают повышенную чувствительность к действию витамина D, а также увеличивают риск побочных реакций при дозах, ниже рекомендованных. У таких пациентов необходимо контролировать концентрацию кальция в сыворотке крови и моче.

Влияние на результаты лабораторных исследований

Кальциферол может влиять на результаты определения холестерина (по реакции Златкиса — Зака), вызывая ложное повышение уровня холестерина в сыворотке крови.

Предупреждения, касающиеся вспомогательных веществ

1 мягкая капсула содержит 5 мг спирта (этанола). Количество спирта в одной капсуле этого лекарственного средства эквивалентно менее чем 1 мл пива или 1 мл вина. Такое незначительное количество спирта не оказывает никаких заметных эффектов.

1 мягкая капсула содержит 22 мг сорбита.

Этот лекарственный препарат содержит краситель «Желтый Запад» FCF (Е-110), который может вызывать аллергические реакции.

Международные единицы (МЕ) не следует использовать для определения дозы кальциферола, поскольку это может привести к передозировке. Вместо этого необходимо соблюдать рекомендации по дозировке в разделе «Способ применения и дозы».

Применение в период беременности или грудного вскармливания

Беременность. Контролируемые исследования кальциферола у беременных женщин не проводились.

Исследования на животных продемонстрировали токсичность для репродуктивной системы.

Лекарственное средство Гидроферол не применять во время беременности.

Грудное вскармливание. Кальциферол проникает в грудное молоко.

Невозможно исключить риск для новорожденных/младенцев. Применение матерью высоких доз кальциферола может привести к повышению уровня кальцитриола в молоке и вызвать гиперкальциемию у младенцев.

Лекарственное средство Гидроферол не применять в период грудного вскармливания.

Фертильность. Данные о влиянии лекарственного средства на фертильность человека отсутствуют.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Кальциферол не влияет или практически не влияет на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Дозы

Лечение дефицита витамина D и профилактика дефицита витамина D у пациентов с установленным риском: по одной капсуле 1 раз в месяц.

Как вспомогательное средство при специфической терапии остеопороза: по одной капсуле 1 раз в месяц.

Некоторым пациентам могут потребоваться более высокие дозы после лабораторной оценки степени дефицита витамина D. В таких случаях максимальная доза не должна превышать одной капсулы в неделю. Как только уровни 25(OH)D в плазме крови стабилизируются в пределах желаемого диапазона, лечение следует прекратить или уменьшить частоту введения.

Гидроферол не предназначен для ежедневного применения.

Доза, частота и продолжительность лечения определяются врачом с учетом уровня 25(OH)D в плазме, состояния пациента и других факторов, таких как ожирение, синдром мальабсорбции, лечение кортикостероидами. Гидроферол рекомендуется, если предпочтение отдается временному введению.

Концентрацию 25(OH)D в сыворотке крови следует контролировать после начала лечения, обычно через 3–4 месяца.

Активность этого лекарственного средства иногда выражают в международных единицах. Эти единицы не взаимозаменяемы с единицами, используемыми для выражения активности препаратов холекальциферола (витамина D3).

Пациенты с почечной недостаточностью

Применение Гидроферола пациентам с хроническим заболеванием почек должно сопровождаться периодическим контролем уровня кальция и фосфора в сыворотке крови и профилактикой гиперкальциемии.

Пациенты пожилого возраста

В целом, различий в эффективности лечения между пациентами пожилого возраста и более молодыми пациентами не наблюдалось.

Способ применения

Лекарственное средство Гидроферол, капсулы мягкие, предназначено для перорального применения.

Дети. Безопасность и эффективность Гидроферола у детей и подростков (в возрасте до 18 лет) еще не установлены. Данные отсутствуют. Применять этот лекарственный препарат детям не рекомендуется.

Передозировка

Симптомы

Применение витамина D в высоких дозах или в течение длительного времени может вызвать гиперкальциемию, гиперкальциурию, гиперфосфатемию и почечную недостаточность. Могут появиться следующие ранние симптомы передозировки: слабость, утомляемость, сонливость, головная боль, анорексия, сухость во рту, металлический привкус во рту, тошнота, рвота, спазмы в животе, полиурия, полидипсия, никтурия, запор или диарея, головокружение, шум в ушах, атаксия, сыпь, артериальная гипотензия (особенно у детей), боли в мышцах или костях и раздражительность.

К поздним симптомам гиперкальциемии относятся: насморк, зуд, снижение либидо, нефрокальциноз, почечная недостаточность, остеопороз у взрослых, задержка роста у детей, похудание, анемия, конъюнктивит с кальцинозом, светобоязнь, панкреатит, повышение уровня азота мочевины в крови, альбуминурия, гиперхолестеринемия, повышение уровня трансаминаз (сывороточная глутаминовая оксалоацетатная трансаминаза и сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза), гипертермия, генерализованный сосудистый кальциноз, судороги, кальциноз мягких тканей. В отдельных случаях у пациентов может развиться артериальная гипертензия или психотические симптомы; уровень щелочной фосфатазы в сыворотке может снижаться; электролитный дисбаланс вместе с умеренным ацидозом может привести к сердечной аритмии.

В наиболее тяжелых случаях, когда уровень кальция в сыворотке превышает 3 ммоль/л, могут возникнуть потеря сознания, метаболический ацидоз и кома. Хотя симптомы передозировки обычно обратимы, передозировка может привести к почечной или сердечной недостаточности.

Считается, что уровни 25-ОН-холекальциферола в сыворотке выше 375 нмоль/л могут быть связаны с повышенной частотой побочных реакций.

Для данного вида передозировки характерно повышение содержания кальция, фосфатов, альбуминов и азота мочевины в крови, а также холестерина и трансаминаз крови.

Лечение

Лечение передозировки кальцифедиолом:

1. Прекратить применение кальцифедиола и любых препаратов кальция.
2. Соблюдать диету с низким содержанием кальция. Для увеличения экскреции кальция целесообразно вводить большие объемы жидкости как перорально, так и парентерально. При необходимости ввести кортикостероиды и индуцировать форсированный диурез петлевыми диуретиками, такими как фуросемид.
3. Если прием пищи произошел в течение последних 2 часов, рекомендуется опорожнение желудка и вызывание искусственной рвоты. Если витамин D уже прошел через желудок, можно ввести слабительное средство (парафин или минеральное масло). Если витамин D уже всосался, можно провести гемодиализ или перитонеальный диализ с диализным раствором, не содержащим кальций.

Гиперкальциемия, вызванная длительным применением кальцифедиола, сохраняется примерно в течение 4 недель после прекращения лечения. Признаки и симптомы гиперкальциемии обычно обратимы. Однако метастатический кальциноз может привести к тяжелой почечной или сердечной недостаточности и смерти.

Побочные реакции

По частоте побочные реакции классифицируются следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1 000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Побочные реакции на витамин D связаны с повышением уровня кальция при избыточном потреблении витамина D, то есть связаны с передозировкой или длительным лечением. Дозы аналогов витамина D, вызывающие гипервитаминоз, значительно варьируют у разных людей. Побочные реакции, связанные с повышением уровня кальция в крови, могут возникать в начале лечения или на более поздних этапах (см. раздел «Передозировка»).

Со стороны иммунной системы:

Частота неизвестна: реакции повышенной чувствительности (такие как анафилаксия, ангионевротический отек, одышка, сыпь, локальный отек / местное покраснение и эритема).

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

Частота неизвестна: гиперкальциемия и гиперкальциурия.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет продолжать контроль соотношения польза/риск лекарственного средства. Медицинские работники должны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 4 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 5 капсул мягких в блистере, по 1 блистеру в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Фаес Фарма, С.А., Испания

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. Максимо Агирре, 14, 48940 Лейоа (Бискайя), Испания