Hydroferol

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE HYDROFEROL (HIDROFEROL)

Composizione:

Principio attivo: calcifediolo monoidrato;

1 capsula molle contiene 0,266 mg di calcifediolo monoidrato;

Eccipienti: etanolo anidro, trigliceridi a catena media (Miglyol 812 N); involucro della capsula: gelatina, glicerina, sorbitolo (E-420), biossido di titanio (E-171), giallo tramonto FCF (E-110), acqua depurata.

Forma farmaceutica. Capsule molli.

Principali proprietà fisico-chimiche: capsule molli in gelatina di colore arancione con giunzione longitudinale. Dimensioni (mm): lunghezza 15,5 ± 0,5 e diametro 9,2 ± 0,4.

Gruppo farmacoterapeutico. Vitamina D e suoi analoghi. Calcifediolo.

Codice ATC A11CC06.

Proprietà farmacologiche

Mecanismo d'azione

La vitamina D ha due forme principali: D2 (ergocalciferolo) e D3 (colecalciferolo). La vitamina D3 viene sintetizzata nella pelle sotto l'influenza della luce solare (radiazione ultravioletta) e viene anche assunta attraverso l'alimentazione. Per diventare attiva, la vitamina D3 deve subire un processo metabolico a due stadi: il primo stadio avviene nella frazione microsomale del fegato, dove la vitamina D viene idrossilata in posizione 25 (25-idrossicolecalciferolo o calcifediolo); il secondo stadio avviene nei reni, dove grazie all'attività dell'enzima 25-idrossicolecalciferolo-1-idrossilasi si forma il 1,25-diidrossicolecalciferolo o calcitriolo; la trasformazione in 1,25-diidrossicolecalciferolo è regolata dalla sua stessa concentrazione, dall'ormone paratiroideo (PTH) e dalla concentrazione di calcio e fosfato nel siero. Esistono altri metaboliti con funzione sconosciuta. Il 1,25-diidrossicolecalciferolo viene trasportato dai reni ai tessuti bersaglio (intestino, ossa e possibilmente reni e paratiroidi) legandosi a proteine plasmatiche specifiche.

Farmacodinamica

La vitamina D aumenta l'assorbimento di calcio e fosforo nell'intestino, migliora la normale formazione e mineralizzazione delle ossa e agisce a tre livelli.

Intestino: la vitamina D potenzia l'assorbimento di calcio e fosforo nell'intestino tenue.

Ossa: il calcitriolo favorisce la formazione ossea aumentando i livelli di calcio e fosfato e stimolando l'attività degli osteoblasti.

Renali: il calcitriolo potenzia la riassorbimento tubulare del calcio.

Paratiroidi: la vitamina D inibisce la secrezione dell'ormone paratiroideo.

Efficacia clinica e sicurezza

L'efficacia e la sicurezza delle capsule molli di calcifediolo monoidrato da 0,266 mg sono state valutate in uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, condotto su donne in postmenopausa con livelli di 25(OH)D nel sangue < 50 nmol/l. Sono state randomizzate 303 partecipanti; 298 di queste hanno formato il campione di tutti i pazienti randomizzati secondo il trattamento previsto (popolazione ITT). Le pazienti hanno assunto calcifediolo monoidrato alla dose di 0,266 mg/mese (N = 200) oppure colecalciferolo (N = 98) alla dose di 625 µg/mese (25000 UI). Nel gruppo calcifediolo, 98 pazienti hanno ricevuto il trattamento per 4 mesi; le altre pazienti (N = 102) e il gruppo colecalciferolo hanno ricevuto il trattamento per 12 mesi.

Dopo 1 mese, nel 13,5% delle pazienti del gruppo calcifediolo monoidrato il livello di 25(OH)D superava i 30 ng/ml (75 nmol/l), e dopo 4 mesi questa percentuale è aumentata al 35%. I livelli più elevati di 25(OH)D nel gruppo calcifediolo sono stati raggiunti dopo 4 mesi di trattamento, indicando un effetto non cumulativo.

Nella tabella sottostante è riportato l'aumento della concentrazione di 25(OH)D nel sangue rispetto al valore basale, espresso in ng/ml come media (deviazione standard [DS]).

*Risultati mostrati come valore medio (IC).

Farmacocinetica

Assorbimento. Il calcifediolo viene ben assorbito nell'intestino.

Dopo somministrazione orale di calcifediolo, la concentrazione massima di 25-OH-colecalciferolo nel siero ematico viene raggiunta in circa 5,5 ore.

Distruzione. Il calcifediolo presenta un elevato grado di legame alle proteine plasmatiche (>98%).

Viene conservato nel tessuto adiposo e nei muscoli per un lungo periodo di tempo. L'accumulo nel tessuto adiposo è meno significativo rispetto alla vitamina D, a causa della sua minore solubilità nei lipidi.

Metabolismo e biotrasformazione. La produzione di calcitriolo dal calcifediolo è catalizzata dall'enzima 1-alfa-idrossilasi, CYP27B1, localizzato nei reni e in tutti i tessuti sensibili alla vitamina D. CYP24A1, localizzato in questi tessuti, catabolizza sia il calcifediolo che il calcitriolo in metaboliti inattivi.

Eliminazione. Il tempo di dimezzamento del calcifediolo (t1/2) è di 18 giorni. Il calcifediolo e i suoi metaboliti vengono eliminati principalmente con la bile e nelle feci, mentre solo una piccola quantità viene escreta nelle urine.

Dati preclinici sulla sicurezza

Negli studi preclinici, gli effetti sono stati osservati solo a esposizioni superiori a quelle massime nell'uomo, indicando una scarsa rilevanza per l'uso clinico.

Alte dosi di vitamina D (da 4 a 15 volte superiori alla dose raccomandata per l'uomo) si sono dimostrate teratogeniche negli animali, ma sono stati condotti pochi studi sull'uomo. La vitamina D può indurre ipercalcemia nelle donne in gravidanza, che può portare alla sindrome di stenosi sopra-valvolare aortica, retinopatia e ritardo mentale nei neonati e nei lattanti.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Trattamento della carenza di vitamina D (cioè livelli di 25(OH)D nel sangue < 25 nmol/l) negli adulti.

Prevenzione della carenza di vitamina D negli adulti con fattori di rischio identificati, ad esempio pazienti con sindrome da malassorbimento, disturbi minerali e ossei associati a MKN (malattia renale cronica) o altri fattori di rischio identificati.

Uso come trattamento di supporto nella terapia specifica dell'osteoporosi in pazienti con carenza di vitamina D o a rischio di carenza di vitamina D.

Controindicazioni

• Ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi eccipiente.
• Ipercalcemia (calcio nel siero > 10,5 mg/dl) o ipercalciuria.
• Calcolosi da calcio.
• Iper vitaminosi D.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

• Fenitoina, fenobarbital, primidone e altri induttori enzimatici: gli induttori enzimatici possono ridurre la concentrazione plasmatica di calcifediolo e inibirne l'azione, inducendone il metabolismo epatico. Per questo motivo, generalmente si raccomanda di monitorare il livello di 25-OH-D nel plasma quando il calcifediolo viene somministrato insieme a farmaci antiepilettici che sono induttori del CYP3A4.
• Glicosidi cardiaci: il calcifediolo può causare iperglicemia, che a sua volta può potenziare gli effetti inotropi della digossina e la sua tossicità, provocando aritmie cardiache.
• Farmaci come colestiramina, colestipolo o orlistat riducono l'assorbimento del calcifediolo, il che può portare a una riduzione del suo effetto. Si raccomanda un intervallo di almeno 2 ore tra la somministrazione di questi farmaci e quelli contenenti vitamina D.
• Paraffina e olio minerale: a causa della liposolubilità del calcifediolo, questo farmaco può sciogliersi nella paraffina, riducendone l'assorbimento intestinale. Si raccomanda di utilizzare altri tipi di lassativi o quantomeno di rispettare un intervallo temporale adeguato.
• Diuretici tiazidici: l'uso concomitante di un diuretico tiazidico (idroclorotiazide) con farmaci contenenti vitamina D in pazienti con ipoparatiroidismo può causare ipercalcemia, che può essere transitoria o richiedere l'interruzione del trattamento con analoghi della vitamina D.
• Alcuni antibiotici, come penicillina, neomicina e cloramfenicolo, possono aumentare l'assorbimento del calcio.
• Farmaci che legano i fosfati, come i sali di magnesio: poiché la vitamina D influenza il trasporto dei fosfati nell'intestino, reni e ossa, può insorgere ipermagnesiemia. Le dosi dei farmaci che legano i fosfati devono essere aggiustate in base alla concentrazione di fosfato nel siero.
• Verapamil: alcuni studi hanno mostrato un potenziale inibizione dell'effetto antianginoso del verapamil a causa di un antagonismo con l'azione del calcifediolo.
• Vitamina D: è necessario evitare la somministrazione concomitante di qualsiasi analogo della vitamina D, poiché potrebbero verificarsi effetti additivi e ipercalcemia.
• Preparati di calcio: è necessario evitare l'uso non controllato di ulteriori preparati contenenti calcio.
• Corticosteroidi inibiscono l'azione dei farmaci analoghi della vitamina D, come il calcifediolo.
• Alimenti e bevande: è necessario evitare alimenti e bevande arricchiti con vitamina D, poiché potrebbero verificarsi effetti additivi.

Caratteristiche particolari dell'uso

Pazienti con ipercalcemia e iperfosfatemia

Per ottenere una risposta clinica adeguata alla somministrazione orale di calcifediolo monoidrato, è necessario anche un adeguato apporto di calcio attraverso l'alimentazione. Pertanto, al fine di monitorare gli effetti terapeutici, oltre al 25(OH)D, è necessario controllare i seguenti parametri: calcio, fosforo e fosfatasi alcalina nel siero, nonché calcio e fosforo nelle urine delle 24 ore. Una riduzione del livello di fosfatasi alcalina nel siero di solito precede l'insorgenza di ipercalcemia. Una volta che i parametri si sono stabilizzati e il paziente è passato alla terapia di mantenimento, è necessario effettuare regolarmente i suddetti esami, in particolare per i livelli di 25(OH)D e calcio nel siero.

Pazienti con insufficienza renale

Da usare con cautela. L'uso di questo medicinale nei pazienti con malattia renale cronica deve essere accompagnato da controlli periodici dei livelli di calcio e fosforo nel siero e dalla prevenzione dell'ipercalcemia. La trasformazione della sostanza attiva in calcitriolo avviene nei reni; pertanto, in caso di grave insufficienza renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min) si può osservare una riduzione molto significativa dell'effetto farmacologico.

Pazienti con insufficienza cardiaca

Richiede particolare cautela. È necessario monitorare costantemente il livello di calcio nel siero, specialmente nei pazienti che assumono digitale, poiché possono insorgere ipercalcemia e aritmie. All'inizio del trattamento si raccomanda di effettuare i controlli due volte alla settimana.

Pazienti con ipoparatiroidismo

La 1-alfa-idrossilasi è attivata dall'ormone paratiroideo. Di conseguenza, in caso di insufficienza delle paratiroidi, l'attività del calcifediolo può risultare ridotta.

Pazienti con calcoli renali

È necessario monitorare l'ipercalcemia, poiché la vitamina D aumenta l'assorbimento del calcio e potrebbe peggiorare la situazione. Nei pazienti con questa condizione, i preparati di vitamina D devono essere somministrati solo se il beneficio supera il rischio.

Pazienti a lungo immobilizzati

Nei pazienti a lungo immobilizzati può essere necessaria una riduzione della dose, al fine di evitare l'ipercalcemia.

Sarcoidosi, tubercolosi o altre malattie granulomatose

Da prescrivere con cautela, poiché queste condizioni determinano una maggiore sensibilità all'azione della vitamina D e un aumento del rischio di reazioni avverse anche con dosi inferiori a quelle raccomandate. In tali pazienti è necessario monitorare la concentrazione di calcio nel siero e nelle urine.

Effetto sui risultati degli esami di laboratorio

Il calcifediolo può influenzare i risultati della determinazione del colesterolo (reazione di Zlatkis-Zak), causando un aumento falso del livello di colesterolo nel siero.

Avvertenze riguardo agli eccipienti

1 capsula molle contiene 5 mg di alcol (etanolo). La quantità di alcol in una capsula di questo medicinale equivale a meno di 1 ml di birra o 1 ml di vino. Tale piccola quantità di alcol non ha effetti notevoli.

1 capsula molle contiene 22 mg di sorbitolo.

Questo medicinale contiene il colorante «Giallo tramonto» FCF (E-110), che può causare reazioni allergiche.

Le unità internazionali (UI) non devono essere utilizzate per determinare la dose di calcifediolo, poiché ciò potrebbe portare a un sovradosaggio. In alternativa, è necessario seguire le raccomandazioni per il dosaggio riportate nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Uso durante la gravidanza o l'allattamento

Gravidanza. Studi controllati sul calcifediolo in donne in gravidanza non sono stati condotti.

Studi effettuati sugli animali hanno dimostrato tossicità per il sistema riproduttivo.

Il medicinale Hydroferol non deve essere utilizzato durante la gravidanza.

Allattamento. Il calcifediolo passa nel latte materno.

Non è possibile escludere il rischio per neonati/lattanti. L'assunzione da parte della madre di alte dosi di calcifediolo può portare a un aumento del livello di calcitriolo nel latte e causare ipercalcemia nei lattanti.

Il medicinale Hydroferol non deve essere utilizzato durante l'allattamento.

Fertilità. Non sono disponibili dati sull'effetto del medicinale sulla fertilità umana.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari. Il calcifediolo non ha effetto oppure ha un effetto trascurabile sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione

Dosi

Trattamento della carenza di vitamina D e prevenzione della carenza di vitamina D in pazienti a rischio: una capsula una volta al mese.

Come trattamento coadiuvante specifico per l'osteoporosi: una capsula una volta al mese.

In alcuni pazienti potrebbero essere necessarie dosi più elevate dopo un'analisi di laboratorio del grado di carenza di vitamina D. In questi casi, la dose massima non deve superare una capsula alla settimana. Una volta che i livelli plasmatici di 25(OH)D si stabilizzano entro il range desiderato, il trattamento deve essere interrotto o la frequenza di somministrazione ridotta.

Hydroferol non è indicato per l'uso giornaliero.

Il dosaggio, la frequenza e la durata del trattamento devono essere stabiliti dal medico in base ai livelli plasmatici di 25(OH)D, allo stato del paziente e ad altre condizioni come obesità, sindrome da malassorbimento, terapia con corticosteroidi. Hydroferol è raccomandato quando si preferisce una somministrazione temporanea.

La concentrazione di 25(OH)D nel siero ematico deve essere monitorata dopo l'inizio del trattamento, generalmente dopo 3-4 mesi.

L'attività di questo medicinale è talvolta espressa in unità internazionali. Queste unità non sono intercambiabili con quelle utilizzate per esprimere l'attività dei preparati di colecalciferolo (vitamina D3).

Pazienti con insufficienza renale

L'uso di Hydroferol in pazienti con malattia renale cronica deve essere accompagnato da un controllo periodico dei livelli sierici di calcio e fosforo e da una prevenzione della ipercalcemia.

Pazienti anziani

In generale, non sono state osservate differenze di efficacia tra pazienti anziani e pazienti più giovani.

Modalità di somministrazione

Il medicinale Hydroferol, capsule molli, è destinato alla somministrazione orale.

Popolazione pediatrica. La sicurezza e l'efficacia di Hydroferol nei bambini e negli adolescenti (fino a 18 anni di età) non sono state ancora stabilite. I dati sono mancanti. L'uso di questo medicinale nei bambini non è raccomandato.

Sovradosaggio

Sintomi

L'assunzione di vitamina D in dosi elevate o per un periodo prolungato può causare ipercalcemia, ipercalciuria, iperfosfatemia e insufficienza renale. Possono manifestarsi precocemente sintomi di sovradosaggio come debolezza, affaticamento, sonnolenza, cefalea, anoressia, secchezza della bocca, sapore metallico in bocca, nausea, vomito, crampi addominali, poliuria, polidipsia, nicturia, costipazione o diarrea, vertigini, acufene, atassia, eruzioni cutanee, ipotensione arteriosa (soprattutto nei bambini), dolori muscolari o ossei e irritabilità.

I sintomi tardivi di ipercalcemia comprendono: rinite, prurito, riduzione della libido, nefrocalcinosi, insufficienza renale, osteoporosi negli adulti, ritardo della crescita nei bambini, dimagrimento, anemia, congiuntivite con calcinosi, fotofobia, pancreatite, aumento dell'azotemia, albuminuria, ipercolesterolemia, aumento dei livelli di transaminasi (glutammico-ossalacetica sierica e glutammico-piruvica sierica), ipertermia, calcinosi vascolare generalizzata, convulsioni, calcinosi dei tessuti molli. In casi isolati, nei pazienti può svilupparsi ipertensione arteriosa o sintomi psicotici; il livello della fosfatasi alcalina nel siero può diminuire; un disequilibrio elettrolitico associato a un moderato acidosi può portare ad aritmia cardiaca.

Nei casi più gravi, quando il livello di calcio nel siero supera 3 mmol/l, possono verificarsi perdita di coscienza, acidosi metabolica e coma. Sebbene i sintomi del sovradosaggio siano generalmente reversibili, il sovradosaggio può portare a insufficienza renale o cardiaca.

Si ritiene che livelli sierici di 25-OH-colecalciferolo superiori a 375 nmol/l possano essere associati a una maggiore frequenza di reazioni avverse.

Questo tipo di sovradosaggio è caratterizzato da un aumento del contenuto di calcio, fosfati, albumine, azoto ureico, colesterolo e transaminasi nel sangue.

Trattamento

Trattamento del sovradosaggio di calcifediolo:

1. Interruzione dell'assunzione di calcifediolo e di qualsiasi supplemento di calcio.
2. Seguire una dieta povera di calcio. Per aumentare l'escrezione di calcio è utile assumere grandi quantità di liquidi sia per via orale che parenterale. Se necessario, somministrare corticosteroidi e indurre un diuresi forzata con diuretici dell'ansa, come il furosemide.
3. Se l'assunzione è avvenuta nelle precedenti 2 ore, si raccomanda lo svuotamento gastrico e il vomito indotto. Se la vitamina D ha già lasciato lo stomaco, può essere somministrato un lassativo (paraffina o olio minerale). Se la vitamina D è già stata assorbita, può essere effettuata emodialisi o dialisi peritoneale con una soluzione dialitica priva di calcio.

L'ipercalcemia causata dall'assunzione prolungata di calcifediolo persiste per circa 4 settimane dopo l'interruzione del trattamento. I segni e i sintomi dell'ipercalcemia sono generalmente reversibili. Tuttavia, la calcinosi metastatica può causare insufficienza renale o cardiaca grave e morte.

Effetti indesiderati

In base alla frequenza, gli effetti indesiderati sono classificati come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1 000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10 000 a < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Gli effetti indesiderati della vitamina D sono legati all'aumento del livello di calcio in caso di assunzione eccessiva della vitamina D, ovvero sono associati a un sovradosaggio o a un trattamento prolungato. Le dosi degli analoghi della vitamina D che causano ipervitaminosi variano notevolmente da individuo a individuo. Gli effetti indesiderati legati all'aumento del livello ematico di calcio possono manifestarsi all'inizio del trattamento o in una fase successiva (vedere la sezione «Sovradosaggio»).

Dal sistema immunitario:

Frequenza non nota: reazioni di ipersensibilità (come anafilassi, angioedema, dispnea, eruzioni cutanee, gonfiore locale / tumefazione locale ed eritema).

Dal tratto gastrointestinale:

Frequenza non nota: ipercalcemia e ipercalciuria.

Segnalazione di effetti indesiderati sospetti

La segnalazione di effetti indesiderati sospetti dopo la registrazione del medicinale è di grande importanza. Ciò consente di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari devono segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

La segnalazione di effetti indesiderati sospetti dopo la registrazione del medicinale è di grande importanza. Ciò consente di monitorare il rapporto beneficio/rischio nell'uso di questo medicinale. I professionisti medici e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e di mancata efficacia del medicinale tramite il Sistema Informativo Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 4 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nell'imballaggio originale a una temperatura non superiore a 30 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento. 5 capsule molli in un blister, 1 blister in una scatola di cartone.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore. Faes Farma, S.A., Spagna

Indirizzo del produttore e sede operativa. Maksimo Aguirre, 14, 48940 Lejona (Biscaglia), Spagna