Герзума®

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства Герзума® Herzuma®

Состав:

действующее вещество: трастузумаб;

1 многодозовый флакон лиофилизата содержит: 440 мг трастузумаба;

вспомогательные вещества: L-гистидина гидрохлорид, L-гистидин, α,α-трегалозы дигидрат, полисорбат 20;

растворитель: бактериостатическая вода для инъекций 20 мл, содержащая 1,1% бензилового спирта (в качестве антимикробного консерванта) и воду для инъекций.

Лекарственная форма. Лиофилизат для концентрата для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: лиофилизованный порошок от белого до бледно-желтого цвета. Восстановленный раствор — прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость, бесцветная или светло-желтого цвета. Растворитель представляет собой прозрачную бесцветную или почти бесцветную жидкость.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Антинеопластические средства. Моноклональные антитела и конъюгаты антитела с лекарственным средством. Ингибиторы HER2 (рецепторов 2 эпидермального фактора роста человека). Трастузумаб.

Код АТХ L01FD01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Трастузумаб — рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело класса IgG1, полученное из клеток яичника китайского хомяка, содержащее мышиные гипервариабельные участки вариабельной части. Антитело специфически связывается с внеклеточным доменом рецептора 2 эпидермального фактора роста человека (HER2).

Протоонкоген HER2 (или z-erbB2) кодирует трансмембранный рецептороподобный однокомпонентный белок с молекулярной массой 185 кДа, структурно сходный с рецептором эпидермального фактора роста. Гиперэкспрессия HER2 наблюдается в 15–20 % случаев первичного рака молочной железы. Общая частота HER2-позитивного метастатического рака желудка, выявленная при скрининге в ходе исследования BO18255, составляет 15 % по результатам положительных анализов IHC3+ или IHC2+/FISH+ и 22,1 % при использовании более широкого определения, согласно которому достаточным для определения позитивного статуса HER2 является наличие либо IHC3+, либо FISH+. Амплификация гена HER2 приводит к увеличению экспрессии белка HER2 на поверхности этих опухолевых клеток, что, в свою очередь, вызывает мощную активацию рецептора HER2.

Исследования у пациенток с раком молочной железы показали, что у больных с гиперэкспрессией HER2 в опухоли продолжительность безрецидивной выживаемости короче, чем у пациентов без гиперэкспрессии HER2 в опухоли.

Исследования на животных и in vitro опыты показали, что трастузумаб ингибирует пролиферацию опухолевых клеток человека с гиперэкспрессией HER2. Трастузумаб является медиатором антителозависимой клеточной цитотоксичности. In vitro антителозависимая клеточная цитотоксичность трастузумаба преимущественно направлена на опухолевые клетки с гиперэкспрессией HER2.

Определение гиперэкспрессии HER2 или амплификации гена HER2 при раке молочной железы

Трастузумаб следует применять только для лечения пациентов с подтвержденной гиперэкспрессией HER2 или амплификацией гена HER2. Гиперэкспрессия HER2 должна быть диагностирована путем оценки фиксированных опухолевых блоков методом иммуногистохимии (ИГХ) (см. раздел «Способ применения и дозы»). Амплификация гена HER2 определяется с помощью флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) или хромогенной гибридизации in situ (CISH) в фиксированных блоках опухолевой ткани. Показанием к назначению препарата трастузумаб является выраженная гиперэкспрессия HER2 с результатом ИГХ 3+ или положительным результатом FISH или CISH.

Для получения точных результатов тестирования его следует проводить в специализированных лабораториях, способных обеспечить валидность процедуры тестирования.

Для оценки гиперэкспрессии HER2 методом ИГХ рекомендуется следующая система:

Оценка интенсивности окрашивания в баллах	Тип окрашивания	Оценка гиперэкспрессии HER2
0	Окрашивание отсутствует или наблюдается окрашивание мембран < 10 % опухолевых клеток.	Негативная
1+	Слабое / едва заметное окрашивание мембран > 10 % опухолевых клеток. У клеток мембраны окрашены лишь частично.	Негативная
2+	Полное окрашивание мембран > 10 % опухолевых клеток от слабого до умеренного.	Сомнительная
3+	Полное окрашивание мембран > 10% опухолевых клеток от умеренного до сильного	Позитивная

В целом, тест FISH считается положительным, если отношение количества копий гена HER2 в опухолевой клетке к количеству копий хромосомы 17 больше или равно 2, либо если присутствует более 4 копий гена HER2 в опухолевой клетке при отсутствии проверки хромосомы 17. В целом, результат тестирования CISH считается положительным, если присутствует более 5 копий гена HER2 в ядре более чем в 50 % опухолевых клеток.

Полную информацию о проведении анализа и оценке его результата следует искать в инструкции по применению утверждённых методик FISH и CISH.

Определение гиперэкспрессии HER2 или амплификации гена HER2 при метастатическом раке желудка или раке гастроэзофагеального соединения.

Для определения гиперэкспрессии HER2 или амплификации гена HER2 должны использоваться только достоверные и валидированные методики. В качестве первого метода тестирования рекомендуется ИГХ. В случае необходимости дополнительного определения статуса амплификации гена HER2 следует использовать усиленную серебром гибридизацию in situ (SISH) или технологию FISH. Для достижения точных результатов тестирования его следует проводить в специализированных лабораториях, способных обеспечить валидацию процедуры тестирования. Полная информация о проведении анализа и оценке его результата содержится в инструкции по применению утверждённых методик FISH и CISH.

В исследование ToGA включались пациенты с НER2-позитивным статусом, определяемым как ИГХ 3+ или FISH-позитивный. По результатам клинических исследований положительный эффект применения препарата отмечался только у пациентов с наиболее высоким уровнем белковой гиперэкспрессии HER2, оценённым как ИГХ 3+ или как ИГХ 2+ и положительный результат FISH.

В сравнительном исследовании методов (исследование D008548) наблюдался высокий уровень соответствия (95 %) между методами SISH и FISH при определении амплификации гена HER2 у пациентов с раком желудка.

Трастузумаб следует применять только у пациентов с выраженной гиперэкспрессией HER2, то есть ИГХ 3+ или ИГХ 2+ и положительным результатом FISH или SISH.

Амплификация гена HER2 должна быть определена методом гибридизации in situ, например FISH или SISH, на фиксированных опухолевых блоках.

Рекомендуемая балльная система оценки гиперэкспрессии HER2 методом ИГХ:

Бальная оценка	Хирургический препарат – тип окрашивания	Биоптат – тип окрашивания	Оценка гиперэкспрессии HER2
0	Отсутствие окрашивания или мембранная реактивность < 10 % опухолевых клеток.	Отсутствие реактивности или мембранной реактивности в любой опухолевой клетке	Негативная
1+	Слабая / едва заметная мембранная реактивность в > 10 % опухолевых клеток, реакция клеток только по мембране	Кластер опухолевых клеток со слабым / едва заметным мембранным окрашиванием независимо от процентного содержания окрашенных клеток	Негативная
2+	Полная базолатеральная мембранная реактивность в > 10 % опухолевых клеток – от слабой до умеренной	Кластер опухолевых клеток с полной базолатеральной или латеральной мембранной реактивностью от слабой до умеренной интенсивности, независимо от процентного содержания окрашенных клеток	Сомнительная
3+	Ярко выраженная полная базолатеральная или латеральная мембранная реактивность в > 10 % опухолевых клеток	Кластер опухолевых клеток с ярко выраженной полной базолатеральной или латеральной мембранной реактивностью независимо от процентного содержания окрашенных клеток	Позитивная

В целом, результаты методик FISH или SISH считаются положительными, если соотношение количества копий гена HER2 в опухолевой клетке к количеству копий хромосомы 17 больше или равно 2.

Экспрессия HER2 выявляется, в основном, при кишечном гистологическом подтипе. В отличие от рака молочной железы, метод иммуногистохимического окрашивания при раке желудка, как правило, неэффективен.

HER2 может определяться в виде свободной молекулы в плазме (шелушение). Однако уровень экспрессии HER2 в плазме крови не коррелирует с клиническим течением заболевания. Доступных данных о процессе шелушения при раке желудка нет.

Фармакокинетика.

Фармакокинетику трастузумаба оценивали в ходе фармакокинетического популяционного анализа объединенных данных по 1582 пациентам с положительной экспрессией HER2/2 при метастатическом раке молочной железы, раке молочной железы на ранней стадии, метастатическом раке желудка или других типах опухолей и здоровых добровольцах, получавших трастузумаб внутривенно (в 18 исследованиях I, II и III фазы). Профиль «концентрация – время» трастузумаба характеризовался двухкомпонентной моделью с параллельным линейным и нелинейным выведением из центрального компартмента. Из-за нелинейного характера выведения общий клиренс увеличивается при снижении концентрации.

Линейный клиренс составлял 0,136 л/сут при раке молочной железы. Максимальная скорость выведения (Vmax) при нелинейном выведении составляла 8,81 мг/сут, а константа Михаэлиса – Ментен (Km) равнялась 8,92 мг/л. Объем центрального компартмента — 2,62 л у пациентов с раком молочной железы и 3,63 л у пациентов с метастатическим раком желудка.

В таблицах 1 и 2 приведены прогнозируемые в популяции фармакокинетические (ФК) показатели экспозиции (с указанием от 5-го до 95-го перцентилей) и значения фармакокинетических параметров при клинически значимых концентрациях препарата (Cmax и Cmin) у пациентов с раком молочной железы и метастатическим раком желудка, получавших лечение по утвержденным схемам 1 раз в неделю и 1 раз в 3 недели.

Таблица 1

Прогнозируемые в популяции значения ФК экспозиции в цикле 1 (с медианой и 5–95 перцентилями) для внутривенных схем лечения пациентов с раком молочной железы и метастатическим раком желудка

Дозировка	Тип первичной опухоли	N (количество пациентов)	Cmin (мкг/мл)	Cmax (мкг/мл)	AUC0-21 день (мкг·сут/мл)
8 мг/кг + 6 мг/кг 1 раз в 3 недели	Метастатический рак молочной железы/	805	28,7 (2,9–46,3)	182 (134–280)	1376 (728–1998)
	Рак молочной железы на ранних стадиях	390	30,9 (18,7 – 45,5)	176 (127 – 227)	1390 (1039 – 1895)
	Метастатический рак желудка	274	23,1 (6,1–50,3)	132 (84,2–225)	1109 (588–1938)
4 мг/кг + 2 мг/кг 1 раз в неделю	Метастатический рак молочной железы/	805	37,4 (8,7–58,9)	76,5 (58–144)	1073 (586–1754)
	Рак молочной железы на ранних стадиях	390	38,9 (25,3 – 58,8)	76,0 (54,7 – 104)	1074 (783 – 1502)

Таблица 2

Прогнозируемые в популяции значения ФК экспозиции в равновесном состоянии (с медианой и 5–95 перцентилями) для внутривенных схем лечения трастузумабом у пациентов с раком молочной железы, ранним раком молочной железы и метастатическим раком желудка

Дозы	Тип первичной опухоли	N (количество пациентов)	Cmin,ss* (мкг/мл)	Cmax,ss** (мкг/мл)	AUC (мкг·сут/мл)	Время достижения равновесного состояния *** (недели)
8 мг/кг + 6 мг/кг 1 раз в 3 недели	метастатический рак молочной железы	805	44,2 (1,8–85,4)	179 (123–266)	1736 (618–2756)	12
	рак молочной железы на ранних стадиях	390	53,8 (28,7–85,8)	184 (134–247)	1927 (1332–2771)	15
	метастатический рак желудка	274	32,9 (6,1–88,9)	131 (72,5–251)	1338 (557–2875)	9
4 мг/кг + 2 мг/кг 1 раз в неделю	метастатический рак молочной железы	805	63,1 (11,7–107)	107 (54,2–164)	1710 (581–2715)	12
	рак молочной железы на ранних стадиях	390	72,6 (46–109)	115 (82,6–160)	1893 (1309–2734)	14

* Cmin,ss = Cmin в равновесном состоянии

** Cmax,ss = Cmax в равновесном состоянии

*** время достижения 90 % от равновесного состояния

Прогнозируемые в популяции ФК-параметры в равновесном состоянии при внутривенных схемах лечения трастузумабом у пациентов с метастатическим раком молочной железы, ранним раком молочной железы и метастатическим раком желудка

Дозировка	Тип первичной опухоли	N (к-во пациентов)	Общий клиренс, диапазон от Cmax,ss до Cmin,ss (л/сут)	T1/2, диапазон от Cmax,ss до Cmin,ss (в сутках)
8 мг/кг + 6 мг/кг 1 раз в 3 недели	Метастатический рак молочной железы	805	0,183–0,302	15,1–23,3
	Рак молочной железы на ранних стадиях	390	0,158–0,253	17,5–26,6
	Метастатический рак желудка	274	0,189–0,337	12,6–20,6
4 мг/кг + 2 мг/кг 1 раз в неделю	Метастатический рак молочной железы	805	0,213–0,259	17,2–20,4
	Рак молочной железы на ранних стадиях	390	0,184–0,221	19,7–23,2

Выведение трастузумаба

Период выведения трастузумаба из организма оценивали после внутривенного введения по схеме 1 раз в неделю или 1 раз в 3 недели с использованием соответствующих популяционных фармакокинетических моделей. Результаты этих исследований показывают, что по меньшей мере у 95 % пациентов через 7 месяцев после получения последней дозы концентрация препарата в сыворотке крови составляла < 1 мкг/мл (приблизительно 3 % от прогнозируемой в популяции C_min,ss или приблизительно 97 % выведения).

Циркулирующий внеклеточный домен рецептора HER2

Ковариационный анализ данных, полученных только в подгруппе пациентов, показал, что у лиц с более высоким уровнем циркулирующего внеклеточного домена рецептора HER2 наблюдался более быстрый нелинейный клиренс (ниже, чем Km) (p < 0,001). Обнаружена корреляция между антигеном культуральной жидкости и уровнем аспартатаминотрансферазы (АСТ); некоторая часть влияния антигена культуральной жидкости на клиренс может быть связана с уровнем АСТ.

Базовые уровни циркулирующего внеклеточного домена рецептора HER2, наблюдавшиеся у пациентов с метастатическим раком желудка (MGC), были сопоставимы с таковыми у больных метастатическим раком молочной железы и раком молочной железы на ранних стадиях, и значительного влияния на клиренс трастузумаба не зафиксировано.

Клинические характеристики.

Показания.

Рак молочной железы

Перед началом применения лекарственного средства Герзума® необходимо подтвердить наличие у пациентов гиперэкспрессии HER2 в ткани опухоли — либо с помощью иммуногистохимического анализа (окрашивание должно оцениваться как 3+), либо с помощью методов молекулярной биологии (выявление амплификации гена HER2 с помощью флуоресцентной гибридизации in situ [FISH] или хромогенной гибридизации in situ [CISH]).

Метастатический рак молочной железы

Герзума® показана для лечения метастатического рака молочной железы с гиперэкспрессией HER2 в опухоли:

• в качестве монотерапии у пациентов, которым ранее проводилось одно или несколько режимов химиотерапии на метастатической стадии заболевания;
• в комбинации с паклитакселом или доцетакселом у пациентов, которые ранее не получали химиотерапию на метастатической стадии заболевания;
• в комбинации с ингибитором ароматазы у пациенток в постменопаузе с гормональным рецептор-позитивным раком молочной железы, которые ранее не получали химиотерапию по поводу метастатической стадии заболевания.

Данные о пациентах, ранее получавших адъювантное лечение рака молочной железы на ранних стадиях препаратом Герзума®, отсутствуют.

Рак молочной железы с гиперэкспрессией HER2 (ранние стадии):

Герзума® показана для лечения пациентов с HER2-позитивным раком молочной железы на ранних стадиях:

• после проведения хирургического вмешательства, химиотерапии (неоадъювантной или адъювантной) и (при наличии показаний) лучевой терапии;
• после проведения адъювантной химиотерапии доксорубицином и циклофосфамидом в комбинации с паклитакселом или доцетакселом;
• в комбинации с адъювантной химиотерапией доцетакселом и карбоплатином;
• в комбинации с неоадъювантной химиотерапией с последующим применением препарата Герзума® в качестве адъювантной терапии для лечения местнораспространённого (включая воспалительный) рака молочной железы или опухолей диаметром > 2 см.

Метастатический рак желудка или рак гастроэзофагеального соединения

Препарат Герзума® в комбинации с капецитабином или внутривенным 5-фторурацилом и цисплатином показан для лечения пациентов с HER2-позитивной метастатической аденокарциномой желудка или гастроэзофагеального соединения, ранее не получавших химиотерапию по поводу метастатического заболевания. Препарат Герзума® следует применять только пациентам с метастатическим раком желудка с гиперэкспрессией HER2 в опухоли, т.е. с уровнем экспрессии 2+, определённым методом иммуногистохимического (ИГХ) анализа, и положительным результатом анализа методом FISH или методом гибридизации с серебром in situ (SISH), либо с уровнем экспрессии 3+ по результатам ИГХ-анализа. Необходимо использовать точные и валидированные методы анализа.

Противопоказания.

Лекарственное средство Герзума® противопоказано пациентам с повышенной чувствительностью к трастузумабу, белкам клеток яичника китайского хомяка, любым другим компонентам лекарственного средства или компонентам растворителя.

При метастатическом раке молочной железы, а также при адъювантной терапии не следует применять лекарственное средство Герзума® и антрациклины одновременно. В схеме неоадъювантного лечения одновременное применение препарата Герзума® и антрациклинов следует проводить с осторожностью и только пациентам, ранее не получавшим химиотерапию.

Лекарственное средство Герзума® противопоказано пациентам с одышкой в покое, обусловленной метастазами в лёгкие или сопутствующими заболеваниями.

Особые меры безопасности.

С целью улучшения прослеживаемости биологических препаратов торговое название лекарственного средства Герзума® должно быть чётко указано в медицинской карте пациента. Замена на другой лекарственный препарат требует согласия врача, назначающего лечение. Информация настоящей инструкции по медицинскому применению относится исключительно к препарату Герзума®.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Фармакокинетические/фармакодинамические взаимодействия

Специальные исследования взаимодействия препарата Герзума® с другими лекарственными средствами у человека не проводились. Клинически значимых взаимодействий с лекарственными средствами, применяемыми одновременно с препаратом Герзума® в клинических условиях, не наблюдалось.

В исследованиях, в которых лекарственное средство Герзума® применялось в терапевтических дозах в комбинации с доцетакселом, карбоплатином или анастрозолом, изменений в фармакокинетике этих препаратов или трастузумаба не отмечалось.

Влияние трастузумаба на фармакокинетику других противоопухолевых средств

Фармакокинетические данные, полученные в клинических исследованиях (BO15935 и M77004) с участием женщин с HER2-позитивным метастатическим раком молочной железы (далее МРМЗ), продемонстрировали, что влияние паклитаксела и доксорубицина (и их основных метаболитов — 6-а-гидроксил-паклитаксела, POH, доксорубициниола и DOL) не изменялось при наличии трастузумаба (при нагрузочной дозе 8 мг/кг или 4 мг/кг внутривенно с последующим применением внутривенно 6 мг/кг один раз в 3 недели или 2 мг/кг один раз в неделю соответственно). Однако трастузумаб может повышать общее воздействие одного из метаболитов доксорубицина (7-деокси-13-дигидро-доксорубицинон, D7D). Биологическая активность D7D и клиническое значение повышения уровня этого метаболита неизвестны. Изменений концентрации трастузумаба в присутствии паклитаксела и доксорубицина не наблюдалось.

Данные нерандомизированного исследования JP 16003 по оценке влияния трастузумаба (при нагрузочной дозе 4 мг/кг внутривенно с последующим применением 2 мг/кг внутривенно один раз в неделю) и доцетаксела (60 мг/м² внутривенно) у женщин из Японии с HER2-позитивным МРМЗ свидетельствовали о том, что совместное применение трастузумаба не оказывало влияния на фармакокинетику однократной дозы доцетаксела. Исследование JP19959 было подисследованием в рамках исследования BO18255 (ToGA), проводившегося с участием пациентов мужского и женского пола из Японии с распространённым раком желудка для изучения фармакокинетики капецитабина и цисплатина при применении с трастузумабом или без него. Результаты подисследования по взаимодействию с другими лекарственными средствами, в котором оценивалась фармакокинетика капецитабина и цисплатина при применении с трастузумабом или без него, свидетельствуют о том, что экспозиция биологически активных метаболитов (например, 5-ФУ) капецитабина не изменялась при совместном применении цисплатина или цисплатина в комбинации с трастузумабом. Однако при применении в комбинации с трастузумабом отмечались более высокие концентрации капецитабина и более длительный период его полувыведения. Фармакокинетика цисплатина не изменялась при совместном применении капецитабина или капецитабина с трастузумабом.

Влияние других противоопухолевых препаратов на фармакокинетику трастузумаба

При сравнении моделирования концентраций трастузумаба в сыворотке крови после монотерапии трастузумабом (нагрузочная доза 4 мг/кг с последующим применением 2 мг/кг внутривенно один раз в неделю) и концентраций в сыворотке крови, наблюдавшихся у женщин из Японии с HER2-позитивным МРМЗ (исследование JP16003), не было выявлено доказательств влияния совместного применения доцетаксела на фармакокинетику трастузумаба.

Сравнение ФК-результатов, полученных в двух исследованиях фазы II (BO15935 и M77044) и одном исследовании фазы III (H0648g), в которых пациенты одновременно получали лечение трастузумабом и паклитакселом, а также в двух исследованиях фазы II, в которых трастузумаб применялся в качестве монотерапии (WO16229 и MO16982), у женщин с HER2-позитивным МРМЗ, указывает на то, что отдельные и средние значения концентраций трастузумаба в сыворотке крови варьировали в пределах одного и того же исследования и между различными исследованиями, однако явного влияния совместного применения паклитаксела на фармакокинетику трастузумаба не было.

Доказательств влияния одновременного применения доцетаксела на фармакокинетику трастузумаба не было выявлено при сравнительном анализе моделирования концентрации трастузумаба в плазме крови после его применения (в качестве монотерапии, при нагрузочной дозе внутривенно один раз в неделю) и концентрации трастузумаба в плазме крови у HER2-позитивных пациенток женского пола из Японии с МРМЗ (исследование JP16003). В клинических испытаниях фазы 2, проводившихся с участием HER2-позитивных пациенток с МРМЗ, и в клиническом испытании фазы 3, в котором одновременно применялись трастузумаб и паклитаксел, сравнивались результаты фармакокинетики. В пределах одного и того же клинического испытания и при сравнении различных клинических испытаний средние минимальные эффективные концентрации трастузумаба различались, однако влияние одновременного применения паклитаксела на фармакокинетику трастузумаба чётко не установлено. Применение анастрозола вместе с трастузумабом не влияло на фармакокинетику трастузумаба.

Особенности применения

Герзума® для многократного применения (бензиловый спирт)

Бензиловый спирт (консервант, содержащийся в бактериостатической воде для инъекций) может вызывать аллергические реакции. Применение бензилового спирта связано с риском серьезных побочных реакций, включая нарушения дыхания (так называемый «гаспинг-синдром») у детей младшего возраста. Препарат не следует применять новорождённым и детям младшего возраста. Пациентам с повышенной чувствительностью к бензиловому спирту лиофилизат для концентрата для раствора для инфузий следует восстанавливать исключительно водой для инъекций; из флакона необходимо набирать только однократную дозу, любое неиспользованное количество препарата подлежит утилизации.

Инфузионные реакции

Серьёзные инфузионные побочные реакции, включая одышку, артериальную гипотензию, тошноту, лихорадку, бронхоспазм, тахикардию, снижение насыщения кислородом, крапивницу и сыпь, редко отмечались у пациентов во время применения препарата Герзума®. Указанные явления могут быть проявлениями инфузионных реакций и иметь отсроченный характер. Большинство таких явлений возникали во время или в течение 2,5 часов после начала первой инфузии. При возникновении реакций, связанных с инфузией (РИИ), инфузию следует прекратить или уменьшить скорость введения, а состояние пациента необходимо контролировать до исчезновения всех наблюдаемых симптомов.

Для снижения риска возникновения инфузионных реакций можно применять премедикацию. За такими реакциями необходимо тщательно наблюдать и предупредить пациентов о необходимости немедленного сообщения о них. При появлении таких реакций инфузию препарата Герзума® следует прекратить и наблюдать за состоянием пациента до исчезновения симптомов. Для лечения этих симптомов могут применяться анальгезирующие/жаропонижающие средства, такие как петидин или парацетамол, или антигистаминные средства, такие как дифенгидрамин. У большинства пациентов наблюдалось исчезновение симптомов, и они получали последующие инфузии трастузумаба.

Серьёзные реакции успешно лечились с помощью поддерживающей терапии, например кислородом, бета-адреноблокаторами и кортикостероидами (см. раздел «Побочные реакции»). Редко такие реакции ассоциировались с потенциально летальными клиническими последствиями. Риск развития летальных инфузионных реакций повышен у пациентов с одышкой в покое, вызванной метастазами в лёгких или сопутствующими заболеваниями, поэтому таким пациентам противопоказано применение препарата Герзума® (см. раздел «Противопоказания»).

Также были сообщения о первоначальном улучшении с последующим клиническим ухудшением и об отсроченных реакциях с быстрым клиническим ухудшением. Летальные случаи возникали в течение нескольких часов и до одной недели после инфузии. В очень редких случаях у пациентов наблюдалось появление симптомов более чем через 6 часов после начала инфузии трастузумаба. Пациентов следует предупредить о возможности такой поздней манифестации симптомов и необходимости немедленно обратиться к врачу при их появлении.

Кардиотоксичность

Общие факторы, которые необходимо учитывать.

У пациентов, получающих лечение препаратом трастузумабом, существует повышенный риск развития застойной сердечной недостаточности функциональных классов II–IV по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA) или бессимптомных нарушений функции сердца. Это отмечалось при монотерапии трастузумабом или комбинированной терапии с таксанами после лечения антрациклинами (доксорубицином или эпирубицином). Степень тяжести сердечной недостаточности может варьировать от умеренной до тяжёлой и привести к летальному исходу (см. раздел «Побочные реакции»). Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с повышенным кардиальным риском (например, пациентов с гипертензией, ишемической болезнью сердца, застойной сердечной недостаточностью, диастолической дисфункцией, пожилых пациентов).

Не следует применять трастузумаб и антрациклины одновременно при метастатическом раке молочной железы или в адъювантной схеме лечения. При неоадъювантной схеме лечения одновременное применение трастузумаба и антрациклинов следует проводить с осторожностью и только у пациентов, ранее не получавших химиотерапию (см. раздел «Противопоказания»). Максимальная кумулятивная доза при низкодозовой терапии антрациклинами не должна превышать 180 мг/м² (доксорубицин) или 360 мг/м² (эпирубицин). Если пациенты получали одновременное лечение низкими дозами антрациклинов и трастузумабом по неоадъювантной схеме, в послеоперационный период дополнительную цитотоксическую терапию применять не следует. Клинический опыт применения неоадъювантной/адъювантной схемы лечения пациентам в возрасте 65 лет и старше ограничен.

Большинство побочных эффектов в виде кардиальных симптомов проявилось в течение первых 18 месяцев, независимо от применяемой схемы лечения. В целом, их частота не увеличилась после 3 лет. В большинстве случаев дисфункция левого желудочка улучшалась после прекращения терапии трастузумабом и/или начала лечения сердечного заболевания.

Поскольку период полувыведения трастузумаба составляет приблизительно 28–38 дней, он может циркулировать в сосудистом русле до 27 недель после прекращения лечения.

У пациентов, получающих антрациклины после прекращения лечения препаратом Герзума®, повышается риск развития кардиотоксичности. По возможности следует избегать терапии на основе антрациклинов в течение 7 месяцев после прекращения применения препарата Герзума®.

Все пациенты перед началом лечения препаратом Герзума®, особенно те, кто ранее получал антрациклины, должны пройти тщательное кардиологическое обследование, включающее сбор анамнеза, физикальный осмотр, ЭКГ, эхокардиографию и/или радиоизотопную вентрикулографию. Мониторинг с целью раннего выявления сердечной дисфункции следует проводить с помощью кардиологического обследования на исходном уровне, каждые 3 месяца во время лечения и каждые 6 месяцев после окончания лечения в течение 24 месяцев с даты последнего введения препарата Герзума®.

Пациентам, получающим химиотерапию с применением антрациклинов, рекомендуется проводить дальнейший мониторинг и повторять его ежегодно в течение 5 лет после последнего введения препарата Герзума® или дольше, если наблюдается постоянное снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ).

Если ФВЛЖ снижается на 10 или более процентных пунктов от исходного значения или снижается до менее 50 %, терапию препаратом Герзума® следует прекратить и провести повторное исследование ФВЛЖ примерно через 3 недели. Если ФВЛЖ за это время не повысилась или ещё больше снизилась, или если развивается клинически значимая сердечная недостаточность, применение препарата Герзума® следует прекратить, если только польза от его применения для конкретного пациента не превышает риска. При возникновении у пациента бессимптомного нарушения функции сердца мониторинг следует проводить чаще (например, каждые 6–8 недель). При наличии стойкого снижения функции левого желудочка, даже при отсутствии клинических симптомов, необходимо рассмотреть целесообразность прекращения терапии препаратом Герзума®, если только она не даёт явных клинических преимуществ.

Безопасность возобновления или продолжения лечения препаратом Герзума® у пациентов, у которых развилась кардиотоксичность, проспективно не изучалась. При развитии симптоматической сердечной недостаточности во время терапии препаратом Герзума® её следует лечить стандартными средствами, применяемыми при лечении сердечной недостаточности. Состояние большинства пациентов, у которых развилась сердечная недостаточность или бессимптомная сердечная дисфункция в базовых исследованиях, улучшилось при применении ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторов ангиотензиновых рецепторов и бета-блокаторов.

Применение пациентам пожилого возраста и пациентам с дисфункцией сердца. Клинические данные указывают на то, что распределение трастузумаба не зависит от возраста или уровня креатинина в сыворотке крови. В клинических исследованиях пожилым пациентам дозы трастузумаба не снижали. Соответствующие фармакокинетические исследования с участием пожилых пациентов и пациентов с нарушением функции почек или печени не продемонстрировали влияния на распределение трастузумаба.

Адъювантное и неоадъювантное лечение

Пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе, стенокардией, требующей лечения, застойной сердечной недостаточностью, в том числе в анамнезе (функциональный класс II–IV по классификации NYHA), другими кардиомиопатиями, аритмией, требующей лечения, клинически значимыми заболеваниями клапанов сердца, плохо контролируемой артериальной гипертензией (в исследования разрешалось включать пациентов с артериальной гипертензией, контролируемой стандартной медикаментозной терапией) и гемодинамически значимым перикардиальным экссудатом не включали в клинические исследования адъювантной терапии рака молочной железы препаратом Герзума®.

У пациентов с раком молочной железы на ранних стадиях наблюдалось увеличение частоты симптоматических и бессимптомных явлений со стороны сердца при применении препарата Герзума® после химиотерапии, содержащей антрациклин, по сравнению с таковой при применении схем терапии доцетакселом или карбоплатином, не включавших антрациклин. Частота таких явлений была выше при одновременном применении препарата Герзума® с таксанами, чем при их последовательном применении. Независимо от схемы, большинство симптоматических явлений со стороны сердца наблюдались в течение первых 18 месяцев.

Факторами риска развития явлений со стороны сердца были пожилой возраст (> 50 лет), низкий исходный уровень и снижение ФВЛЖ (< 55 %), снижение ФВЛЖ до или после начала применения паклитаксела, препарата Герзума® и предыдущее или одновременное применение антигипертензивных лекарственных средств. У пациентов, получавших препарат Герзума® после завершения адъювантной химиотерапии, риск сердечной дисфункции был ассоциирован с более высокой кумулятивной дозой антрациклина, применённого до начала лечения препаратом Герзума®, и высоким индексом массы тела (ИМТ > 25 кг/м²).

Реакции со стороны лёгких

При применении трастузумаба в пострегистрационный период редко сообщалось о тяжёлых явлениях со стороны лёгких. Эти явления иногда приводили к летальному исходу. Были сообщения о случаях интерстициального заболевания лёгких, в частности о лёгочных инфильтратах, остром респираторном дистресс-синдроме, пневмонии, пневмоните, плевральном выпоте, респираторном дистрессе, остром отёке лёгких и дыхательной недостаточности. Факторы риска интерстициального заболевания лёгких включают предыдущее или сопутствующее применение других противоопухолевых средств, способных вызывать развитие интерстициального заболевания лёгких, таких как таксаны, гемцитабин, винорелбин и лучевая терапия. Пациенты, у которых наблюдается одышка в покое из-за осложнений распространённого злокачественного новообразования и сопутствующих заболеваний, имеют повышенный риск возникновения явлений со стороны лёгких. Поэтому таких пациентов не следует лечить трастузумабом. Эти явления могут возникать в рамках реакции, связанной с инфузией, или с отсроченным проявлением. Пациенты с пневмонией, особенно те, кто проходит сопутствующее лечение таксанами, должны быть предупреждены об этом.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Препарат оказывает неблагоприятное фармакологическое действие на беременность и/или плод, и/или новорождённого.

Исследования репродуктивной токсичности проводились на яванских макаках, которым применяли дозы, превышавшие еженедельную поддерживающую дозу трастузумаба для человека 2 мг/кг в/в не более чем в 25 раз, и не выявили признаков ухудшения фертильности или вреда плоду. Отмечалось проникновение трастузумаба через плаценту на раннем (гестационный возраст — 20–50 дней) и позднем (гестационный возраст — 120–150 дней) этапах развития плода. Неизвестно, может ли трастузумаб оказывать фетотоксическое действие и влиять на фертильность. Поскольку исследования влияния на репродуктивную функцию на животных не всегда могут спрогнозировать такое влияние у людей, следует избегать применения трастузумаба во время беременности, если только потенциальная польза для матери не превышает потенциальный риск для плода.

В пострегистрационный период у беременных женщин, применявших трастузумаб, были зарегистрированы случаи увеличения почек плода и/или ухудшения функции почек на фоне олигогидрамниона, при этом некоторые из этих случаев сопровождались гипоплазией лёгких плода с летальным исходом. Женщинам, способным к деторождению, следует рекомендовать применять эффективные методы контрацепции во время лечения трастузумабом и в течение как минимум 7 месяцев после завершения лечения. Женщин, забеременевших во время применения трастузумаба или в течение 7 месяцев после применения последней дозы трастузумаба, следует предупредить о возможном вреде для плода. Если беременная женщина проходит лечение трастузумабом, желательно, чтобы группа специалистов различных профилей осуществляла тщательный мониторинг её состояния здоровья.

Исследования, проводившиеся на яванских макаках в период лактации, которым применяли дозы, превышавшие еженедельную поддерживающую дозу трастузумаба для человека 2 мг/кг в/в не более чем в 25 раз, продемонстрировали, что трастузумаб выделяется с молоком. Наличие трастузумаба в сыворотке крови детёнышей макак не сопровождалось какими-либо побочными эффектами на их рост или развитие в период с момента рождения до возраста 1 месяца. Неизвестно, проникает ли трастузумаб в грудное молоко человека. IgG1 человека выделяется с человеческим молоком, однако потенциал нанесения вреда новорождённому неизвестен, поэтому женщинам следует избегать кормления грудью во время терапии трастузумабом и в течение 7 месяцев после применения последней дозы.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Герзума**®** оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами. При лечении препаратом Герзума® возможны головокружение и сонливость (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентов с симптомами, связанными с применением препарата (см. раздел «Особенности применения»), следует информировать, что им нельзя управлять автотранспортом и работать с другими механизмами, пока симптомы полностью не исчезнут.

Способ применения и дозы.

Важно, чтобы лечение препаратом Герзума® начиналось под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт лечения онкологических пациентов.

Перед началом терапии обязательно необходимо определить статус HER2 (см. раздел «Показания»).

Чтобы избежать ошибок при применении назначенных лекарственных средств, необходимо обязательно проверять этикетки на инъекционных флаконах, чтобы убедиться в том, что готовится и вводится именно препарат Герзума® (трастузумаб), а не трастузумаб эмтанзин. Лекарственное средство Герзума® следует применять в виде внутривенной капельной инфузии. Вводить препарат внутривенно струйно или болюсно нельзя!

Ниже указаны рекомендуемые начальные и поддерживающие дозы как для режима монотерапии, так и для комбинации с химиотерапией.

Метастатический рак молочной железы: еженедельная схема.

Монотерапия

Нагрузочная доза

Рекомендуемая нагрузочная доза препарата Герзума® составляет 4 мг/кг массы тела, вводимая в течение 90 минут в виде внутривенной инфузии. Во время каждого введения трастузумаба необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациента на предмет появления озноба, лихорадки и других инфузионных реакций (см. раздел «Побочные реакции»). При появлении инфузионных реакций инфузию прекращают. После исчезновения симптомов инфузию можно возобновить.

Поддерживающие дозы

Рекомендуемая еженедельная поддерживающая доза препарата Герзума® составляет 2 мг/кг массы тела с допустимой продолжительностью инфузии 30 минут в случае хорошей переносимости начальной дозы. Во время каждого введения трастузумаба необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациента на предмет появления озноба, лихорадки и других инфузионных реакций (см. раздел «Побочные реакции»). При появлении инфузионных реакций инфузию прекращают. После исчезновения симптомов инфузию можно возобновить.

Комбинированная терапия с паклитакселом или доцетакселом

Дозы препарата Герзума® в комбинированной терапии не отличаются от доз при проведении монотерапии. Введение паклитаксела или доцетаксела проводится на следующий день после введения первой дозы препарата Герзума®. Далее паклитаксел или доцетаксел можно вводить с 3-недельными интервалами непосредственно после введения поддерживающих доз препарата Герзума®, если предыдущие введения препарата хорошо переносились.

Рекомендации по дозировке паклитаксела или доцетаксела смотрите в соответствующих инструкциях по применению.

Применение в комбинации с ингибитором ароматазы

Дозы препарата Герзума® в комбинированной терапии не отличаются от доз при проведении монотерапии. В основополагающем исследовании введение препаратов Герзума® и анастрозола осуществлялось в день 1. Ограничений в интервалах между введениями этих средств установлено не было. Информацию о дозах анастрозола смотрите в соответствующей инструкции по применению. В том случае, если пациент получал тамоксифен, его применение необходимо прекратить как минимум за день до начала комбинированной терапии.

Метастатический рак молочной железы: применение 1 раз в 3 недели

В качестве альтернативы еженедельному применению также рекомендована следующая 3-недельная схема как при монотерапии, так и в комбинации с паклитакселом, доцетакселом или ингибитором ароматазы.

Нагрузочная доза препарата Герзума® составляет 8 мг/кг массы тела с последующим введением через 3 недели дозы 6 мг/кг массы тела. Введение последующих поддерживающих доз препарата Герзума® 6 мг/кг массы тела проводится с 3-недельными интервалами. Препарат вводится инфузионно, приблизительно в течение 90 минут. В случае хорошей переносимости начальной дозы продолжительность инфузии поддерживающей дозы может составлять 30 минут.

Ранние стадии рака молочной железы

Нижеуказанные схемы лечения препаратом Герзума® применяются до появления рецидива или суммарно в течение 52 недель (1 год).

Еженедельное введение

При еженедельной схеме лечения нагрузочная доза составляет 4 мг/кг массы тела с последующим еженедельным введением доз 2 мг/кг массы тела.

Применение 1 раз в 3 недели

При 3-недельной схеме лечения рекомендуемая нагрузочная доза лекарственного средства Герзума® составляет 8 мг/кг массы тела. Рекомендуемая поддерживающая доза препарата Герзума® с 3-недельными интервалами составляет 6 мг/кг массы тела, с началом через 3 недели после введения начальной дозы.

В случае продолжения монотерапии препаратом Герзума® после комбинации с химиотерапией назначается доза 6 мг/кг с 3-недельными интервалами.

О исследованиях комбинации препарата Герзума® с химиотерапией см. в разделе «Фармакологические свойства».

Метастатический рак желудка или рак гастроэзофагеального перехода: 3-недельная схема.

Нагрузочная доза составляет 8 мг/кг массы тела с последующим введением через 3 недели дозы 6 мг/кг массы тела. Введение поддерживающих доз препарата Герзума®, составляющих 6 мг/кг массы тела, повторяют с 3-недельными интервалами. Препарат вводится инфузионно, приблизительно в течение 90 минут. В случае хорошей переносимости начальной дозы продолжительность инфузии поддерживающей дозы может составлять 30 минут.

Рак молочной железы на ранних стадиях или метастатический, метастатический рак желудка или рак гастроэзофагеального перехода

Продолжительность лечения

Пациентов с метастатическим раком молочной железы или распространенным раком желудка и раком гастроэзофагеального перехода следует лечить препаратом Герзума® до прогрессирования заболевания. Пациенты с ранним раком молочной железы должны получать лечение в течение 1 года или до рецидива заболевания, в зависимости от того, что наступит раньше. Не рекомендуется продолжать лечение раннего рака молочной железы более 1 года (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Пропущенные дозы

Если пропуск в плановом введении препарата Герзума® составляет 1 неделю и менее, как можно скорее следует ввести стандартную поддерживающую дозу (еженедельная схема: 2 мг/кг массы тела; 3-недельная схема: 6 мг/кг массы тела), не дожидаясь следующего запланированного цикла. Введение поддерживающих доз препарата Герзума® (еженедельная схема: 2 мг/кг массы тела;
3-недельная схема: 6 мг/кг массы тела) следует проводить в соответствии с исходной схемой.

В том случае, если пациент пропускает введение препарата Герзума® в течение промежутка времени более чем 1 неделя, нагрузочная доза должна быть введена повторно приблизительно в течение 90 минут (еженедельная схема: 4 мг/кг массы тела; 3-недельная схема:
8 мг/кг массы тела). Введение последующих поддерживающих доз препарата Герзума® (еженедельная схема: 2 мг/кг массы тела; 3-недельная схема: 6 мг/кг массы тела) следует проводить в соответствии с исходной схемой.

Снижение дозы

В ходе клинических исследований уменьшение дозы не проводилось. Лечение препаратом Герзума® может быть продолжено в фазах обратимой, индуцированной химиотерапией миелосупрессии, однако пациенты должны находиться под тщательным наблюдением в этот период, чтобы избежать осложнений нейтропении. По вопросам уменьшения дозы или увеличения интервалов при проведении химиотерапии следует обращаться к соответствующим инструкциям.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Согласно имеющимся данным, биодоступность препарата Герзума® не зависит от возраста (см. раздел «Фармакокинетика»). В ходе клинических исследований у пожилых пациентов уменьшение дозы препарата не проводилось.

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата детям и подросткам не изучались.

Приготовление лекарственного средства Герзума® 440 мг для многократного применения.

Подготовка к введению

Должен быть использован соответствующий асептический метод. Флакон препарата Герзума® восстанавливают с помощью 20 мл бактериостатической воды для инъекций, содержащей 1,1 % бензилового спирта. В результате получается раствор для многократного применения, содержащий 21 мг/мл трастузумаба при значении pH около 6,0. Следует избегать использования других растворителей.

Для приготовления одной дозы для пациентов с повышенной чувствительностью к бензиловому спирту можно также использовать воду для инъекций (в комплект не входит). Подобные растворы должны быть использованы немедленно, остаток вещества утилизируют.

Чтобы предотвратить образование осадка и последующее снижение количества растворенного препарата Герзума®, необходимо избегать встряхивания и чрезмерного пенообразования при восстановлении препарата Герзума® и приготовлении разбавленного раствора для инфузии. Также следует избегать быстрого введения из шприца.

Восстановление

1. С помощью стерильного шприца медленно введите 20 мл бактериостатической воды во флакон с лиофилизированным порошком для приготовления концентрата для раствора для инфузий препарата Герзума®.
2. Медленно покачивайте флакон вращательными движениями. НЕ встряхивайте.

Небольшое образование пены в процессе является нормальным. После восстановления необходимо дать раствору постоять около 5 минут. После растворения во флаконе не должно быть видимых частиц. Цвет приготовленного раствора — от прозрачного до бледно-желтого.

Дальнейшее разведение в однодозовых и многодозовых флаконах лекарственного средства Герзума®

Объем восстановленного раствора, необходимый для лечения конкретному пациенту, рассчитывают следующим образом:

• для введения начальной дозы трастузумаба, равной 4 мг/кг массы тела, или поддерживающей дозы, равной 2 мг/кг массы тела

масса тела (кг) × необходимая доза (4 мг/кг нагрузочная или 2 мг/кг поддерживающая доза)

Объем (мл) = -------------------------------------------------------------------------------------------------
21 (мг/мл) (это концентрация восстановленного раствора)

• для введения начальной дозы трастузумаба, равной 8 мг/кг массы тела, или последующих доз трастузумаба, равных 6 мг/кг массы тела раз в 3 недели:

масса тела (кг) × необходимая доза (8 мг/кг нагрузочная или 6 мг/кг поддерживающая доза)

Объем (мл) = -------------------------------------------------------------------------------------------------
21 (мг/мл) (это концентрация восстановленного раствора)

Необходимый объем восстановленного раствора набирают из многодозового флакона объемом 440 мг и добавляют в инфузионный пакет, содержащий 250 мл 0,9 % натрия хлорида. Не следует использовать раствор глюкозы (5 %) (см. раздел «Несовместимость»). Инфузионный пакет следует слегка перевернуть, чтобы перемешать раствор без образования пены. Лекарственные средства для парентерального введения перед применением необходимо визуально осмотреть, чтобы убедиться в отсутствии частиц и изменения окраски.

Срок хранения восстановленного раствора и раствора для инфузии

Любое количество неиспользованных восстановленных растворов и растворов для инфузии, приготовленных не в контролируемых и не валидированных асептических условиях, должно быть утилизировано.

Герзума® 440 мг для многократного применения

Содержимое флакона лекарственного средства Герзума®, восстановленное бактериостатической водой для инъекций, содержит консервант (1,1 % бензилового спирта), стабильный в течение 28 дней при хранении при температуре от 2 до 8 °С. Восстановленный раствор содержит консервант и поэтому подходит для многократного применения. Любое остаточное количество восстановленного раствора после окончания 28 дней должно быть утилизировано. Не замораживать восстановленный раствор.

Если пациент имеет повышенную чувствительность к бензиловому спирту (см. раздел «Особенности применения: Герзума® для многократного применения (бензиловый спирт)»), лекарственное средство следует разводить стерильной водой для инъекций, при этом из флакона можно набрать только 1 дозу. Приготовленный раствор препарата необходимо использовать немедленно. Остатки следует выбросить.

Раствор препарата Герзума® для инфузии

Восстановленный с помощью бактериостатической воды для инъекций раствор лекарственного средства Герзума® для инфузии в пакетах из поливинилхлорида, полиэтилена или полипропилена, содержащих 0,9 % хлорид натрия, является физически и химически стабильным в течение 48 часов при температуре 2–8 °С (не замораживать). С микробиологической точки зрения раствор для инфузии препарата Герзума® должен быть немедленно использован, если только он не был приготовлен в контролируемых валидированных асептических условиях.

Дети.

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Герзума® детям и подросткам не изучались.

Передозировка.

В клинических исследованиях случаев передозировки лекарственного средства не было. Отдельные случаи превышения дозы 10 мг/кг массы тела не изучались.

Побочные реакции.

Наиболее серьезные и/или часто отмечаемые побочные реакции в период лечения препаратом Герзума® — это кардиотоксичность, инфузионные реакции, гематотоксичность (особенно нейтропения), инфекции и побочные реакции со стороны легких.

Сердечная недостаточность II–IV класса по классификации NYHA является частым нежелательным явлением при лечении препаратом трастузумаб и в некоторых случаях может быть летальной (см. раздел «Особенности применения»).

Приблизительно у 40 % пациентов, проходящих лечение трастузумабом, возникают инфузионные реакции любого типа. Однако большинство инфузионных нежелательных эффектов имеют легкую и среднюю степень тяжести (по критериям общих критериев токсичности Национального института рака, NCI-CTC) и проявляются, главным образом, в начале лечения, особенно при первых трех инфузиях, с уменьшением частоты при последующих инфузиях. Реакции включают, среди прочего, озноб, лихорадку, тошноту, крапивницу, сыпь, одышку, бронхоспазм, тахикардию и гипотензию.

Серьезные анафилактические реакции, требующие немедленного дополнительного вмешательства, возникают очень редко, обычно при проведении первой или второй инфузии трастузумаба (см. раздел «Особенности применения»).

Очень часто наблюдаются лейкопения, фебрильная нейтропения, анемия и тромбоцитопения. К частым побочным эффектам относится нейтропения. Частота возникновения гипопротромбинемии неизвестна. Серьезные побочные реакции со стороны легких при лечении трастузумабом возникают редко, однако в некоторых случаях они ассоциировались с летальным исходом. К ним относятся инфильтраты легких, острый респираторный дистресс-синдром, пневмония, пневмонит, плевральный выпот, респираторный дистресс, острый отек легких и дыхательная недостаточность (см. раздел «Особенности применения»).

Перечень побочных реакций

Для описания частоты побочных реакций используются категории в соответствии с медицинской терминологией по вопросам регуляторной деятельности (далее MedDRA): очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (частоту невозможно оценить по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии: очень часто — назофарингит (> 10%), инфекция; часто — цистит, опоясывающий лишай, герпетическая инфекция, грипп, синусит, инфекции кожи, ринит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, фарингит;
частота неизвестна — целлюлит, бешенство, нейтропенический сепсис, сепсис, менингит, бронхит.

Новообразования, доброкачественные и злокачественные (включая кисты и полипы)
частота неизвестна: прогрессирующее злокачественное новообразование, прогрессирующее новообразование.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто — анемия (> 10 %), тромбоцитопения (> 10 %), фебрильная нейтропения (> 10 %), лейкопения; часто — нейтропения; частота неизвестна — гипопротромбинемия, лейкемия, иммунная тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: часто — повышенная чувствительность; частота неизвестна — анафилактические реакции, анафилактический шок.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто — увеличение массы тела (> 10 %), потеря массы тела (> 10 %), снижение аппетита (> 10 %); часто — анорексия; частота неизвестна — гиперкалиемия, синдром лизиса печени.

Психические расстройства: очень часто — бессонница (> 10 %); часто — тревожность, депрессия, нарушение мышления; частота неизвестна — вялость, параонкологическая мозжечковая дегенерация.

Со стороны нервной системы: очень часто — тремор (> 10 %), головокружение (11 %), головная боль (21 %), парестезия (> 10 %), гипестезия (> 10 %), дисгевзия (> 10 %); часто — нарушение вкусовых ощущений, гипертония, периферическая нейропатия, головокружение, сонливость; частота неизвестна — парез, атаксия, отек мозга, вялость, кома, цереброваскулярные нарушения.

Со стороны органов зрения: очень часто — усиленное слезотечение (> 10 %), конъюнктивит (> 10 %); часто — сухость глаз; частота неизвестна — отек диска зрительного нерва, кровоизлияния в сетчатку, мадароз.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: нечасто — глухота;
частота неизвестна — парез, атаксия, отек головного мозга, летаргия, кома, цереброваскулярные заболевания.

Заболевания глаз: очень часто — повышенное слезотечение (> 10 %), конъюнктивит (> 10 %); часто — сухость глаз; частота неизвестна — отек зрительного нерва, ретинальные кровоизлияния, выпадение бровей и ресниц.

Сердечные нарушения: очень часто — мерцание предсердий (> 10 %), нерегулярное сердцебиение (> 10 %), снижение фракции выброса; часто — застойная сердечная недостаточность, наджелудочковая тахиаритмия, кардиомиопатия, ощущение сердцебиения; частота неизвестна — кардиогенный шок, перикардиальный выпот, перикардит, брадикардия, ритм галопа, тахикардия.

Сосудистые расстройства: очень часто — лимфедема (> 10 %), приливы крови (> 10 %); часто — артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, вазодилатация.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — свистящее дыхание (> 10 %), одышка (14 %), кашель (> 10 %), ринорея (> 10 %), носовое кровотечение (> 10 %), боль в ротоглотке (> 10 %); часто — бронхиальная астма, расстройства со стороны легких, плевральный выпот, пневмония; нечасто — пневмонит, тяжелое дыхание; частота неизвестна (постмаркетинговые сообщения) — интерстициальное заболевание легких, включая легочные инфильтраты, фиброз легких, дыхательную недостаточность, остановку дыхания, острый отек легких, острый респираторный дистресс, пневмонию, бронхоспазм, гипоксию, отек гортани, ортопноэ, пневмонит, одышку при нагрузке, икоту, острый респираторный дистресс-синдром, респираторный дистресс-синдром, снижение насыщения кислородом, дыхание Чейна–Стокса.

Желудочно-кишечные расстройства: очень часто — боль в животе (16 %), диарея (43 %), отек губ (> 10 %), тошнота (67 %), рвота (50 %), диспепсия (> 10 %), стоматит (> 10 %), запор (> 10 %); часто — сухость во рту, геморрой; нечасто — панкреатит; частота неизвестна — гастрит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — гепатит, чувствительность печени при пальпации, гепатоцеллюлярные нарушения; нечасто — желтуха; частота неизвестна — печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — эритема (23 %), сыпь (24 %), отек лица (> 10 %), алопеция (> 10 %), пальмарно-подошвенная дизестезия (> 10 %), токсическое воздействие на ногти (> 10 %), расстройства со стороны ногтей; часто — акне, сухость кожи, подкожные кровоизлияния, гипергидроз, макулопапулезная сыпь, зуд, ломкость ногтевых пластин (онихоклазия), дерматит; нечасто — крапивница; частота неизвестна — ангионевротический отек, онихорексис, синдром Стивенса–Джонсона.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: очень часто — артралгия (27 %), ригидность мышц (> 10 %), миалгия (27 %); часто — артрит, боль в спине, боль в костях, спазмы мышц, боль в шее, боль в конечностях, скелетно-мышечная боль.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто — нарушения со стороны почек; частота неизвестна — мембранозный гломерулонефрит, гломерулонефропатия, почечная недостаточность, дизурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто — воспаление молочной железы/мастит, боль в молочной железе.

Беременность, послеродовой период и перинатальные состояния: неизвестно — гипоплазия почек, гипоплазия легких.

Общие расстройства и расстройства в месте введения: очень часто — астения (45 %), боль в грудной клетке (11 %), озноб (15 %), утомляемость (35 %), симптомы гриппа (12 %), инфузионные реакции (40 %), боль (12 %), лихорадка (12 %), периферические отеки (> 10 %), воспаление слизистых оболочек (> 10 %); часто — недомогание, отек.

Иммуногенность

При неоадъювантном/адъювантном применении у 8,1 % пациентов были выявлены антитела к трастузумабу (независимо от исходных уровней антител к трастузумабу). Клиническая значимость образования этих антител неизвестна. Однако негативного влияния антител к трастузумабу на фармакокинетику, эффективность (по патологическому полному ответу) и безопасность (по частоте инфузионных реакций) трастузумаба не отмечалось.

Описание отдельных побочных реакций трастузумаба

Дисфункция сердца

Застойная сердечная недостаточность (ЗСН) (II–IV функциональный класс по классификации NYHA) является частой побочной реакцией, связанной с применением трастузумаба, и может приводить к летальному исходу. Такие признаки и симптомы дисфункции сердца, как одышка, ортопноэ, усиленный кашель, отек легких, S3-галоп или низкая фракция выброса желудочков, наблюдались у пациентов, проходивших лечение трастузумабом.

В 3 ключевых клинических исследованиях с применением трастузумаба в качестве адъювантной терапии в комбинации с химиотерапией частота возникновения дисфункции сердца (симптоматической ЗСН) 3/4 степени по шкале NCI-CTC (шкала общих критериев токсичности Национального института исследования рака) была схожей у пациентов, получавших только химиотерапию (то есть не принимавших трастузумаб), и у пациентов, получавших трастузумаб после применения таксана (0,3–0,4 %). Частота была самой высокой у пациентов, получавших трастузумаб одновременно с таксаном (2,0 %). Опыт одновременного применения трастузумаба и низкодозового антрациклина при неоадъювантной терапии ограничен.

Когда трастузумаб применяли после завершения адъювантной химиотерапии, сердечная недостаточность II–IV функционального класса по классификации NYHA наблюдалась у 0,6 % пациентов в группе 1-летнего лечения после периода дальнейшего наблюдения со средней продолжительностью 12 месяцев. После периода дальнейшего наблюдения со средней продолжительностью 3,6 года частота возникновения тяжелой ЗСН и дисфункции левого желудочка после 1-летней терапии трастузумабом оставалась низкой и составляла 0,8 % и 9,8 % соответственно. В исследовании BO16348 после периода дальнейшего наблюдения со средней продолжительностью 8 лет частота возникновения тяжелой ЗСН (III и IV функциональный класс по классификации NYHA) в группе 1-летнего лечения трастузумабом составила 0,8 %, а частота возникновения симптоматической или бессимптомной дисфункции левого желудочка — 4,6 %.

Обратимость тяжелой ЗСН (определяемая как последовательность по меньшей мере двух последовательных показателей ФВЛЖ ≥ 50 % после события) наблюдалась у 71,4 % пациентов, проходивших лечение трастузумабом. Обратимость симптоматической или бессимптомной дисфункции желудочка наблюдалась у 79,5 % пациентов, проходивших лечение трастузумабом. Приблизительно у 17 % явлений, связанных с дисфункцией сердца, возникали после завершения лечения трастузумабом.

В ключевых метастатических исследованиях внутривенного трастузумаба частота возникновения дисфункции сердца варьировала от 9 % до 12 % при его одновременном применении с паклитакселом по сравнению с 1–4 % при применении паклитаксела как монотерапии. При монотерапии частота составляла 6–9 %. Наибольшая частота возникновения дисфункции сердца наблюдалась у пациентов, получавших трастузумаб одновременно с антрациклином/циклофосфамидом (27 %), и этот показатель был значительно выше, чем при применении только антрациклина/циклофосфамида (7–10 %). В последующем исследовании с проспективным мониторингом функции сердца частота возникновения симптоматической ЗСН составила 2,2 % у пациентов, получавших трастузумаб и доцетаксель, по сравнению с 0 % у пациентов, получавших только доцетаксель. У большинства пациентов (79 %), у которых развилась дисфункция сердца в этих трех исследованиях, наблюдалось улучшение после применения стандартного лечения ЗСН.

В ключевом исследовании MO16432 (NOAH) трастузумаб применяли одновременно с неоадъювантной химиотерапией, включавшей три цикла лечения доксорубицином (кумулятивная доза 180 мг/м²), и частота возникновения симптоматической дисфункции сердца составила 1,7 % в группе применения трастузумаба. В другом ключевом клиническом исследовании РРМЗ (BO22227) трастузумаб применяли одновременно с неоадъювантной химиотерапией, включавшей четыре цикла лечения эпирубицином (кумулятивная доза 300 мг/м²). Частота возникновения застойной сердечной недостаточности составила 0 % в группе применения трастузумаба после периода дальнейшего наблюдения со средней продолжительностью 40 месяцев.

Реакции, связанные с инфузией (РСИ), и повышенная чувствительность

Симптомами реакций, связанных с инфузией (РСИ), и повышенной чувствительности, наблюдавшихся в клинических исследованиях трастузумаба, среди прочего, являются озноб, лихорадка, одышка, артериальная гипотензия, свистящее дыхание, бронхоспазм, тахикардия, низкое насыщение кислородом, респираторный дистресс-синдром, сыпь, тошнота, рвота и головная боль. РСИ может быть сложно клинически отличить от реакций повышенной чувствительности. Частота возникновения РСИ всех степеней была различной в разных исследованиях, в зависимости от показаний к применению, методологии сбора данных, а также от того, применялся ли трастузумаб одновременно с химиотерапией или как монотерапия. Анафилактические реакции наблюдались в отдельных случаях.

Гематотоксичность

Фебрильная нейтропения возникала очень часто. К частым побочным реакциям, среди прочего, относятся анемия, лейкопения, тромбоцитопения и нейтропения. Частота возникновения гипопротромбинемии неизвестна. Риск нейтропении может несколько повыситься при применении трастузумаба вместе с доцетакселем после терапии антрациклинами.

Долгосрочное кардиологическое наблюдение при раке молочной железы на ранних стадиях

После достижения медианы дальнейшего наблюдения 8 лет в исследовании ВО16348 частота тяжелой хронической сердечной недостаточности (III и IV функциональный класс по NYHA) после проведения терапии трастузумабом продолжительностью 1 год (объединенный анализ двух терапевтических групп с трастузумабом) составила 0,8 %, а частота легкой с симптомами и асимптомной дисфункции левого желудочка — 4,6 %.

Обратимость хронической сердечной недостаточности тяжелой степени (определяемая как результат не менее двух последовательных измерений ФВЛЖ на уровне ≥ 50 % после возникновения кардиальной дисфункции) наблюдалась у 71,4 % пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Обратимость симптоматической и бессимптомной дисфункции левого желудочка легкой степени была продемонстрирована у 79,5 % пациентов с этой патологией. Приблизительно 17 % явлений, связанных с сердечной недостаточностью, возникали после завершения лечения препаратом трастузумабом. В ходе анализа совокупных данных двух исследований NSAPB B-31 и NCCTG N9831 со средним наблюдением 8,1 года частота возникновения сердечной дисфункции, определяемой по ФВЛЖ, в группе AC→PH (доксорубицин плюс циклофосфамид с последующим применением паклитаксела с трастузумабом) не изменилась по сравнению с анализом, проведенным при медиане наблюдения 2,0 года у пациентов группы AC→PH: снижение ФВЛЖ на ≥ 10 % до уровня ниже 50 % наблюдалось у 18,5 % в группе AC→PH. Обратимость дисфункции левого желудочка наблюдали у 64,5 % пациентов группы AC→PH, имевших симптоматическую ХСН и не имевших симптомов при последнем наблюдении, и у 90,3 % пациентов, у которых наблюдалось полное или частичное восстановление ФВЛЖ.

Срок годности.

4 года.

Не применять лекарственное средство после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

Хранить при температуре от 2 до 8 °С в недоступном для детей месте.

Срок годности восстановленного раствора (растворитель — бактериостатическая вода для инъекций) — 28 дней при температуре хранения от 2 до 8 °С. Не замораживать. Любое остаточное количество восстановленного раствора через 28 дней должно быть утилизировано.

Срок годности восстановленного (растворитель — бактериостатическая вода для инъекций) и разбавленного раствора в пакетах из поливинилхлорида, полиэтилена или полипропилена, содержащих 0,9 % хлорид натрия, физически и химически стабилен в течение 48 часов при температуре хранения от 2 до 8 °С.

Несовместимость.

Не отмечалось несовместимости лекарственного средства Герзума® с пакетами из поливинилхлорида, полиэтилена или полипропилена.

Не следует применять раствор глюкозы (5%) из-за агрегации белка.

Лекарственное средство Герзума® нельзя смешивать с другими лекарственными средствами или растворять в них.

Упаковка.

По 440 мг лиофилизата во флаконе из бесцветного стекла, укупоренном пробкой и колпачком типа «flip-off». По 20 мл растворителя во флаконе из бесцветного стекла, укупоренном пробкой и колпачком типа «flip-off». По 1 флакону с лиофилизатом и 1 флакону с растворителем в коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

СЕЛЛТРИОН Инк.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

20, Академи-ро 51 беон-гиль, Ёнсу-гу, Инчхон, 22014, Республика Корея.

Заявитель.

Селлтрион Хелзкеар Ко., Лтд

Местонахождение заявителя и/или представителя заявителя.

19, Академи-ро 51 беон-гиль, Ёнсу-гу, Инчхон, 22014, Республика Корея.

Эксклюзивный поставщик.

ЗАО Фармацевтический Завод ЭГИС, Венгрия.