Herzuma®

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento HERZUMA®

Composición:

Principio activo: trastuzumab;

1 frasco multidosis de liofilizado contiene: 440 mg de trastuzumab;

Excipientes: clorhidrato de L-histidina, L-histidina, trehalosa dihidratada α,α, polisorbato 20;

Disolvente: agua para inyección bacteriostática 20 ml, que contiene alcohol bencílico al 1,1% (como conservante antimicrobiano) y agua para inyección.

Forma farmacéutica. Liofilizado para concentrado para solución para infusión.

Principales propiedades físico-químicas: polvo liofilizado de color blanco a amarillo pálido. Solución reconstituida: líquido transparente o ligeramente opalescente, incoloro o de color amarillo claro. El disolvente es un líquido transparente incoloro o casi incoloro.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos e inmunomoduladores. Agentes antineoplásicos. Anticuerpos monoclonales y conjugados de anticuerpos con fármacos. Inhibidores del HER2 (receptor del factor de crecimiento epidérmico humano tipo 2). Trastuzumab.

Código ATC L01FD01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Trastuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante de la clase IgG1, producido en células de ovario de hámster chino, que contiene regiones hipervariables de cadena variable de origen murino. Este anticuerpo se une específicamente al dominio extracelular del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2).

El protooncogén HER2 (o c-erbB2) codifica una proteína transmembranal, monomérica, con un peso molecular de 185 kDa, estructuralmente similar al receptor del factor de crecimiento epidérmico. La sobreexpresión de HER2 se observa en el 15-20 % de los casos de cáncer de mama primario. La frecuencia global de cáncer gástrico metastásico HER2-positivo observada durante el cribado del estudio BO18255 fue del 15 % según los resultados positivos en IHC3+ o IHC2+/FISH+, o del 22,1 % al utilizar una definición más amplia, según la cual un resultado positivo en IHC3+ o FISH+ es suficiente para definir el estado HER2-positivo. La amplificación del gen HER2 conduce a un aumento en la expresión de la proteína HER2 en la superficie de estas células tumorales, lo que a su vez provoca una activación potente del receptor HER2.

Estudios realizados en pacientes con cáncer de mama han demostrado que las pacientes con sobreexpresión tumoral de HER2 presentan una supervivencia libre de enfermedad más corta en comparación con aquellas sin sobreexpresión tumoral de HER2.

Estudios en animales y experimentos in vitro han mostrado que trastuzumab inhibe la proliferación de células tumorales humanas que sobreexpresan HER2. Trastuzumab actúa como mediador de la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. In vitro, la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos inducida por trastuzumab se dirige principalmente contra células tumorales que sobreexpresan HER2.

Determinación de la sobreexpresión de HER2 o amplificación del gen HER2 en el cáncer de mama

Trastuzumab debe administrarse únicamente para el tratamiento de pacientes con sobreexpresión confirmada de HER2 o amplificación del gen HER2. La sobreexpresión de HER2 debe diagnosticarse mediante evaluación de bloques tumorales fijados mediante inmunohistoquímica (IHC) (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»). La amplificación del gen HER2 se determina mediante hibridación fluorescente in situ (FISH) o hibridación cromogénica in situ (CISH) en bloques fijados de tejido tumoral. La indicación para la administración de trastuzumab es la sobreexpresión marcada de HER2 con un resultado IHC 3+ o un resultado positivo en FISH o CISH.

Para obtener resultados precisos en las pruebas, estas deben realizarse en laboratorios especializados capaces de garantizar la validez del procedimiento de ensayo.

Para la evaluación de la sobreexpresión de HER2 mediante IHC, se recomienda el siguiente sistema:

Valoración de la intensidad de la tinción en puntuación	Tipo de tinción	Valoración de la sobrexpresión de HER2
0	No se observa tinción o se observa tinción de las membranas en < 10 % de las células tumorales.	Negativa
1+	Tinción débil / apenas perceptible de las membranas en > 10 % de las células tumorales. En las células, las membranas están teñidas solo parcialmente.	Negativa
2+	Tinción completa de las membranas en > 10 % de las células tumorales, de intensidad débil a moderada.	Dudosa
3+	Tinción completa de las membranas en > 10 % de las células tumorales, de intensidad moderada a fuerte.	Positiva

En general, la prueba FISH se considera positiva si la relación entre el número de copias del gen HER2 en la célula tumoral y el número de copias del cromosoma 17 es mayor o igual a 2, o si hay más de 4 copias del gen HER2 en la célula tumoral cuando no se realiza la comprobación del cromosoma 17. En general, el resultado de la prueba CISH se considera positivo si hay más de 5 copias del gen HER2 en el núcleo en más del 50 % de las células tumorales.

Para obtener información completa sobre la realización del análisis y la evaluación de sus resultados, consulte las instrucciones de uso de las metodologías FISH y CISH aprobadas.

Definición de la hiperexpresión de HER2 o amplificación del gen HER2 en el cáncer gástrico metastásico o en el cáncer de la unión gastroesofágica.

Para determinar la hiperexpresión de HER2 o la amplificación del gen HER2 deben utilizarse únicamente metodologías fiables y validadas. Se recomienda la IHC como primera técnica de prueba. En caso de necesidad de una determinación adicional del estado de amplificación del gen HER2, debe utilizarse la hibridación in situ con amplificación de plata (SISH) o la tecnología FISH. Para obtener resultados precisos, las pruebas deben realizarse en laboratorios especializados, capaces de garantizar la validación del procedimiento. Para obtener información completa sobre la realización del análisis y la evaluación de sus resultados, consulte las instrucciones de uso de las metodologías FISH y CISH aprobadas.

En el estudio ToGA se incluyeron pacientes con estado HER2 positivo, definido como IHC 3+ o FISH positivo. Según los resultados de los estudios clínicos, el efecto positivo del tratamiento se observó únicamente en pacientes con el nivel más alto de hiperexpresión proteica de HER2, evaluado como IHC 3+ o como IHC 2+ con resultado positivo en FISH.

En un estudio comparativo de métodos (estudio D008548), se observó un alto nivel de concordancia (95 %) entre las técnicas SISH y FISH para la determinación de la amplificación del gen HER2 en pacientes con cáncer gástrico.

El trastuzumab debe administrarse únicamente a pacientes con hiperexpresión marcada de HER2, es decir, IHC 3+ o IHC 2+ con resultado positivo en FISH o SISH.

La amplificación del gen HER2 debe determinarse mediante hibridación in situ, por ejemplo FISH o SISH, en bloques tumorales fijados.

Sistema de puntuación recomendado para la evaluación de la hiperexpresión de HER2 mediante IHC:

Puntuación	Preparación quirúrgica – tipo de tinción	Biopsia – tipo de tinción	Evaluación de la sobreexpresión de HER2
0	Ausencia de tinción o reactividad de membrana en < 10 % de las células tumorales.	Ausencia de reactividad o reactividad de membrana en cualquier célula tumoral	Negativa
1+	Reactividad leve o apenas perceptible de la membrana en > 10 % de las células tumorales; reacción solo en el lado de la membrana celular	Grupo de células tumorales con tinción leve o apenas perceptible en la membrana, independientemente del porcentaje de células teñidas	Negativa
2+	Reactividad completa basolateral de la membrana en > 10 % de las células tumorales, de intensidad leve a moderada	Grupo de células tumorales con reactividad completa basolateral o lateral de la membrana, de intensidad leve a moderada, independientemente del porcentaje de células teñidas	Dudosa
3+	Reactividad intensa y completa basolateral o lateral de la membrana en > 10 % de las células tumorales	Grupo de células tumorales con intensa reactividad completa basolateral o lateral de la membrana, independientemente del porcentaje de células teñidas	Positiva

En general, los resultados de las técnicas FISH o SISH se consideran positivos si la relación entre el número de copias del gen HER2 en la célula tumoral y el número de copias del cromosoma 17 es mayor o igual a 2.

La expresión de HER2 se detecta principalmente en el subtipo histológico intestinal. A diferencia del cáncer de mama, la técnica de tinción inmunohistoquímica en el cáncer gástrico es principalmente ineficaz.

HER2 puede detectarse como una molécula libre en plasma (desprendimiento). Sin embargo, el nivel de expresión de HER2 en plasma sanguíneo no se correlaciona con la evolución clínica de la enfermedad. No existen datos disponibles sobre el proceso de desprendimiento en el cáncer gástrico.

Farmacocinética.

La farmacocinética del trastuzumab fue evaluada mediante un análisis farmacocinético poblacional combinado de datos de 1582 pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 positivo, cáncer de mama en estadio temprano, cáncer gástrico metastásico u otros tipos de tumores, así como voluntarios sanos que recibieron trastuzumab por vía intravenosa (en 18 estudios de Fase I, II y III). El perfil de «concentración-tiempo» del trastuzumab se caracterizó mediante un modelo bicompartmental con eliminación paralela lineal y no lineal desde el compartimento central. Debido al carácter no lineal de la eliminación, el aclaramiento total aumenta a medida que disminuye la concentración.

El aclaramiento lineal fue de 0,136 l/día en el cáncer de mama. La velocidad máxima de eliminación (Vmax) en la eliminación no lineal fue de 8,81 mg/día, y la constante de Michaelis-Menten (Km) fue de 8,92 mg/l. El volumen del compartimento central fue de 2,62 l en pacientes con cáncer de mama y de 3,63 l en pacientes con cáncer gástrico metastásico.

En las Tablas 1 y 2 se muestran los valores poblacionales predichos de exposición farmacocinética (PK) (indicando percentiles del 5º al 95º) y los valores de los parámetros farmacocinéticos en concentraciones clínicamente relevantes del fármaco (Cmax y Cmin) en pacientes con cáncer de mama y cáncer gástrico metastásico que recibieron tratamiento según regímenes aprobados una vez por semana y una vez cada tres semanas.

Tabla 1

Valores poblacionales predichos de exposición farmacocinética en el ciclo 1 (con mediana y percentiles 5-95) para regímenes de tratamiento intravenosos en pacientes con cáncer de mama y cáncer gástrico metastásico

Dosificación	Tipo de tumor primario	N (número de pacientes)	Cmin (µg/ml)	Cmax (µg/ml)	AUC0-21 días (µg·día/ml)
8 mg/kg + 6 mg/kg una vez cada 3 semanas	Cáncer de mama metastásico/	805	28,7 (2,9–46,3)	182 (134–280)	1376 (728–1998)
	Cáncer de mama en estadios iniciales	390	30,9 (18,7 – 45,5)	176 (127 – 227)	1390 (1039 – 1895)
	Cáncer gástrico metastásico	274	23,1 (6,1–50,3)	132 (84,2–225)	1109 (588–1938)
4 mg/kg + 2 mg/kg una vez por semana	Cáncer de mama metastásico/	805	37,4 (8,7–58,9)	76,5 (58–144)	1073 (586–1754)
	Cáncer de mama en estadios iniciales	390	38,9 (25,3 – 58,8)	76,0 (54,7 – 104)	1074 (783 – 1502)

Tabla 2

Valores poblacionales previstos de la exposición farmacocinética en estado estacionario (con percentiles mediana 5-95) para los regímenes de tratamiento intravenoso con trastuzumab en pacientes con cáncer de mama, cáncer de mama en estadios tempranos y cáncer gástrico metastásico

Dosis	Tipo de tumor primario	N (número de pacientes)	Cmin,ss* (mcg/ml)	Cmax,ss** (mcg/ml)	AUC (mcg·día/ml)	Tiempo para alcanzar el estado de equilibrio*** (semanas)
8 mg/kg + 6 mg/kg 1 vez cada 3 semanas	cáncer de mama metastásico	805	44,2 (1,8–85,4)	179 (123–266)	1736 (618–2756)	12
	cáncer de mama en estadios iniciales	390	53,8 (28,7–85,8)	184 (134–247)	1927 (1332–2771)	15
	cáncer gástrico metastásico	274	32,9 (6,1–88,9)	131 (72,5–251)	1338 (557–2875)	9
4 mg/kg + 2 mg/kg 1 vez por semana	cáncer de mama metastásico	805	63,1 (11,7–107)	107 (54,2–164)	1710 (581–2715)	12
	cáncer de mama en estadios iniciales	390	72,6 (46–109)	115 (82,6–160)	1893 (1309–2734)	14

* Cmin,ss = Cmin en estado de equilibrio

** Cmax,ss = Cmax en estado de equilibrio

*** tiempo necesario para alcanzar el 90 % del estado de equilibrio

Parámetros farmacocinéticos poblacionales predichos en estado de equilibrio para los regímenes intravenosos de tratamiento con trastuzumab en pacientes con cáncer de mama metastásico, cáncer de mama en estadios iniciales y cáncer gástrico metastásico

Dosificación	Tipo de tumor primario	N (número de pacientes)	Clareado total, rango desde Cmax,ss hasta Cmin,ss (l/día)	T1/2, rango desde Cmax,ss hasta Cmin,ss (por día)
8 mg/kg + 6 mg/kg una vez cada 3 semanas	Cáncer de mama metastásico	805	0,183–0,302	15,1–23,3
	Cáncer de mama en estadios tempranos	390	0,158–0,253	17,5–26,6
	Cáncer gástrico metastásico	274	0,189–0,337	12,6–20,6
4 mg/kg + 2 mg/kg una vez por semana	Cáncer de mama metastásico	805	0,213–0,259	17,2–20,4
	Cáncer de mama en estadios tempranos	390	0,184–0,221	19,7–23,2

Eliminación de trastuzumab

La eliminación de trastuzumab del organismo se evaluó tras la administración intravenosa según un régimen semanal o cada tres semanas, utilizando modelos farmacocinéticos poblacionales adecuados. Los resultados de estos estudios demuestran que al menos en el 95 % de los pacientes, siete meses después de la última dosis administrada, la concentración del fármaco en suero fue < 1 µg/ml (aproximadamente el 3 % de la C_min,ss predicha en la población, o aproximadamente un 97 % de eliminación).

Dominio extracelular circulante del receptor HER2

Un análisis de covarianza realizado únicamente en un subgrupo de pacientes mostró que las personas con niveles más altos del dominio extracelular circulante del receptor HER2 presentaban un aclaramiento no lineal más rápido (por debajo de Km) (p < 0,001). Se observó una correlación entre el antígeno del medio de cultivo y los niveles de aspartato aminotransferasa (AST); parte del efecto del antígeno del medio de cultivo sobre el aclaramiento podría estar relacionada con los niveles de AST.

Los niveles basales del dominio extracelular circulante del receptor HER2 observados en pacientes con cáncer gástrico metastásico (MGC) fueron comparables a los observados en pacientes con cáncer de mama metastásico y en estadios iniciales, y no se detectó un impacto significativo sobre el aclaramiento de trastuzumab.

Características clínicas.

Indicaciones.

Cáncer de mama

Antes de iniciar el tratamiento con el medicamento Herzuma®, debe confirmarse la sobrexpresión de HER2 en el tejido tumoral del paciente, ya sea mediante análisis inmunohistoquímico (la tinción debe evaluarse como 3+) o mediante métodos de biología molecular (detección de amplificación del gen HER2 mediante hibridación fluorescente in situ [FISH] o hibridación cromogénica in situ [CISH]).

Cáncer de mama metastásico

Herzuma® está indicado para el tratamiento del cáncer de mama metastásico con sobrexpresión tumoral de HER2:

• como monoterapia en pacientes que hayan recibido uno o más regímenes de quimioterapia en la fase metastásica de la enfermedad;
• en combinación con paclitaxel o docetaxel en pacientes que no hayan recibido quimioterapia en la fase metastásica de la enfermedad;
• en combinación con un inhibidor de la aromatasa en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama receptor hormonal positivo que no hayan recibido quimioterapia para la enfermedad metastásica.

No existen datos disponibles sobre pacientes que hayan recibido tratamiento adyuvante con Herzuma® en estadios tempranos del cáncer de mama.

Cáncer de mama con sobrexpresión tumoral de HER2 (estadios tempranos):

Herzuma® está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama HER2-positivo en estadios tempranos:

• tras cirugía, quimioterapia (neoadyuvante o adyuvante) y (si procede) radioterapia;
• tras quimioterapia adyuvante con doxorrubicina y ciclofosfamida en combinación con paclitaxel o docetaxel;
• en combinación con quimioterapia adyuvante con docetaxel y carboplatino;
• en combinación con quimioterapia neoadyuvante seguida del uso de Herzuma® como terapia adyuvante para el tratamiento del cáncer de mama localmente avanzado (incluyendo el tipo inflamatorio) o tumores con un diámetro > 2 cm.

Cáncer gástrico metastásico o cáncer de la unión gastroesofágica

El medicamento Herzuma® en combinación con capecitabina o 5-fluorouracilo intravenoso y cisplatino está indicado para el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma metastásico HER2-positivo del estómago o de la unión gastroesofágica que no hayan recibido previamente quimioterapia para la enfermedad metastásica. Herzuma® debe administrarse únicamente a pacientes con cáncer gástrico metastásico con sobrexpresión tumoral de HER2, es decir, con un nivel de expresión 2+ determinado mediante análisis inmunohistoquímico (IHQ) y resultado positivo en el análisis mediante FISH o hibridación in situ con plata (SISH), o con un nivel de expresión 3+ según los resultados del análisis IHQ. Deben utilizarse métodos de análisis precisos y validados.

Contraindicaciones.

El medicamento Herzuma® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al trastuzumab, proteínas de células de ovario de hámster chino, a cualquiera de los demás componentes del medicamento o a los componentes del diluyente.

En el cáncer de mama metastásico, así como en el tratamiento adyuvante, no debe administrarse Herzuma® simultáneamente con antraciclinas. En los regímenes de tratamiento neoadyuvante, la administración simultánea de Herzuma® y antraciclinas debe hacerse con precaución y solo en pacientes que no hayan recibido previamente quimioterapia.

El medicamento Herzuma® está contraindicado en pacientes con disnea en reposo causada por metástasis pulmonares o enfermedades concomitantes.

Precauciones especiales.

Con el fin de mejorar el seguimiento de los medicamentos biológicos, el nombre comercial del medicamento Herzuma® debe registrarse claramente en la historia clínica del paciente. La sustitución por otro medicamento requiere la autorización del médico prescriptor. La información de esta instrucción sobre uso médico se refiere exclusivamente al medicamento Herzuma®.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Interacciones farmacocinéticas/farmacodinámicas

No se han realizado estudios específicos sobre interacciones entre Herzuma® y otros medicamentos en humanos. No se han observado interacciones clínicamente relevantes con medicamentos utilizados simultáneamente con Herzuma® en condiciones clínicas.

En estudios en los que Herzuma® se administró en dosis terapéuticas en combinación con docetaxel, carboplatino o anastrozol, no se observaron cambios en la farmacocinética de estos medicamentos ni del trastuzumab.

Efecto del trastuzumab sobre la farmacocinética de otros agentes antineoplásicos

Datos farmacocinéticos obtenidos en estudios clínicos (BO15935 y M77004) con mujeres con cáncer de mama metastásico HER2-positivo (CMMP) demostraron que la farmacocinética del paclitaxel y la doxorrubicina (y sus principales metabolitos 6-a-hidroxil-paclitaxel [POH], doxorrubicinol y DOL) no se modificó en presencia de trastuzumab (con dosis de carga de 8 mg/kg o 4 mg/kg por vía intravenosa, seguida de 6 mg/kg cada 3 semanas o 2 mg/kg una vez por semana, respectivamente). Sin embargo, el trastuzumab puede aumentar la exposición total a uno de los metabolitos de la doxorrubicina (7-desoxi-13-dihidro-doxorrubicina, D7D). La actividad biológica de D7D y el impacto clínico del aumento de este metabolito son desconocidos. No se observaron cambios en la concentración de trastuzumab en presencia de paclitaxel y doxorrubicina.

Datos procedentes de un estudio no comparativo (JP16003) para evaluar el efecto del trastuzumab (dosis de carga de 4 mg/kg por vía intravenosa seguida de 2 mg/kg por vía intravenosa una vez por semana) y docetaxel (60 mg/m² por vía intravenosa) en mujeres japonesas con CMMP HER2-positivo indicaron que la administración concomitante de trastuzumab no tuvo efecto sobre la farmacocinética de una dosis única de docetaxel. El estudio JP19959 fue un subestudio del ensayo BO18255 (ToGA), realizado en pacientes japoneses, hombres y mujeres, con cáncer gástrico avanzado, para estudiar la farmacocinética de capecitabina y cisplatino con y sin trastuzumab. Los resultados del subestudio sobre interacciones con otros medicamentos indican que la exposición a los metabolitos biológicamente activos (por ejemplo, 5-FU) de la capecitabina no se modificó con la administración concomitante de cisplatino o de cisplatino en combinación con trastuzumab. Sin embargo, cuando se administró en combinación con trastuzumab, se observaron concentraciones más altas de capecitabina y un período de semivida más prolongado. La farmacocinética del cisplatino no se modificó con la administración concomitante de capecitabina o de capecitabina con trastuzumab.

Efecto de otros agentes antineoplásicos sobre la farmacocinética del trastuzumab

Al comparar la modelización de las concentraciones de trastuzumab en suero tras monoterapia con trastuzumab (dosis de carga de 4 mg/kg seguida de 2 mg/kg por vía intravenosa una vez por semana) y las concentraciones en suero observadas en mujeres japonesas con CMMP HER2-positivo (estudio JP16003), no se encontraron pruebas de que la administración concomitante de docetaxel influyera en la farmacocinética del trastuzumab.

La comparación de los resultados farmacocinéticos obtenidos en dos estudios de fase II (BO15935 y M77044) y un estudio de fase III (H0648g), en los que los pacientes recibieron tratamiento simultáneo con trastuzumab y paclitaxel, y dos estudios de fase II en los que el trastuzumab se administró como monoterapia (WO16229 y MO16982), en mujeres con CMMP HER2-positivo, indica que los valores individuales y medios de concentración de trastuzumab en suero variaron dentro de un mismo estudio y entre diferentes estudios, pero no hubo un efecto claro del uso concomitante de paclitaxel sobre la farmacocinética del trastuzumab.

No se encontraron pruebas de que la administración concomitante de docetaxel influyera en la farmacocinética del trastuzumab en un análisis comparativo de la modelización de la concentración de trastuzumab en plasma tras su administración (como monoterapia, con dosis de carga por vía intravenosa una vez por semana) y la concentración de trastuzumab en plasma en pacientes mujeres HER2-positivas con CMMP en Japón (estudio JP16003). En ensayos clínicos de fase 2 realizados en pacientes mujeres HER2-positivas con CMMP y en un ensayo clínico de fase 3 con administración simultánea de trastuzumab y paclitaxel, se compararon los resultados farmacocinéticos. Dentro de un mismo ensayo clínico y al comparar diferentes ensayos clínicos, las concentraciones mínimas efectivas medias de trastuzumab variaron, pero el efecto de la administración concomitante de paclitaxel sobre la farmacocinética del trastuzumab no fue claramente determinado. La administración conjunta de anastrozol con trastuzumab no influyó en la farmacocinética del trastuzumab.

Características de uso

Herzuma® para uso múltiple (alcohol bencílico)

El alcohol bencílico (conservante presente en agua bacteriostática para inyección) puede provocar reacciones alérgicas. El uso del alcohol bencílico conlleva riesgo de reacciones adversas graves, incluyendo alteraciones respiratorias (el llamado «síndrome del gasping») en niños pequeños. No se debe administrar este medicamento a recién nacidos ni a niños pequeños. En pacientes con hipersensibilidad al alcohol bencílico, el liofilizado para concentrado para solución para perfusión debe reconstituirse exclusivamente con agua para inyección, y la dosis debe extraerse del frasco solo una vez; cualquier cantidad no utilizada del medicamento debe desecharse.

Reacciones de perfusión

Se han observado raramente reacciones adversas graves durante la perfusión, incluyendo disnea, hipotensión arterial, náuseas, fiebre, broncoespasmo, taquicardia, disminución de la saturación de oxígeno, urticaria y erupciones cutáneas en pacientes durante la administración de Herzuma®. Estos fenómenos pueden ser manifestaciones de reacciones relacionadas con la perfusión (RRP) y tener inicio retardado. La mayoría de estos eventos ocurren durante o dentro de las primeras 2,5 horas tras el inicio de la primera perfusión. En caso de presentarse reacciones relacionadas con la perfusión, se debe interrumpir o reducir la velocidad de infusión y monitorear cuidadosamente al paciente hasta la desaparición de todos los síntomas observados.

Para reducir el riesgo de reacciones de perfusión, puede administrarse una premedicación. Es necesario vigilar estrechamente estas reacciones y advertir al paciente sobre la necesidad de informar inmediatamente si aparecen. Si ocurren tales reacciones, se debe interrumpir la infusión de Herzuma® y observar al paciente hasta que los síntomas desaparezcan. Para tratar estos síntomas, se pueden usar analgésicos/antipiréticos como meperidina o paracetamol, o un antihistamínico como difenhidramina. En la mayoría de los pacientes, los síntomas desaparecieron y pudieron recibir infusiones posteriores de trastuzumab.

Las reacciones graves se han tratado con éxito mediante terapia de soporte, como oxígeno, betabloqueantes y corticosteroides (ver sección «Reacciones adversas»). Rara vez, estas reacciones se han asociado con consecuencias clínicas potencialmente letales. El riesgo de reacciones de perfusión letales es mayor en pacientes con disnea en reposo provocada por metástasis pulmonares o enfermedades concomitantes; por lo tanto, el uso de Herzuma® está contraindicado en estos pacientes (ver sección «Contraindicaciones»).

También se han notificado casos de mejoría inicial seguida de deterioro clínico posterior y reacciones tardías con empeoramiento clínico rápido. Los casos fatales han ocurrido desde varias horas hasta una semana después de la infusión. En casos muy raros, se han observado síntomas relacionados con la infusión y síntomas pulmonares más de 6 horas después del inicio de la infusión de trastuzumab. Los pacientes deben ser advertidos sobre la posibilidad de aparición tardía de síntomas y la necesidad de consultar al médico si estos aparecen.

Cardiotoxicidad

Factores generales que deben considerarse.

En pacientes que reciben tratamiento con trastuzumab, existe un riesgo aumentado de desarrollar insuficiencia cardíaca congestiva de clase funcional II-IV según la clasificación de la Asociación Neoyorquina de Cardiología (NYHA) o disfunción cardíaca asintomática. Esto ha sido observado tanto con tratamiento monoterapéutico con trastuzumab como con terapia combinada con taxanos tras tratamiento con antraciclinas (doxorrubicina o epirrubicina). La gravedad de la insuficiencia cardíaca puede variar desde moderada a grave y puede conducir a resultados fatales (ver sección «Reacciones adversas»). Debe tenerse precaución al tratar pacientes con riesgo cardíaco elevado (por ejemplo, pacientes con hipertensión, enfermedad cardíaca isquémica, insuficiencia cardíaca congestiva, disfunción diastólica o pacientes de edad avanzada).

No se debe administrar trastuzumab y antraciclinas simultáneamente en cáncer de mama metastásico ni en regímenes adyuvantes. En regímenes neoadyuvantes, la administración simultánea de trastuzumab y antraciclinas debe realizarse con precaución y solo en pacientes que no hayan recibido quimioterapia previa (ver sección «Contraindicaciones»). La dosis acumulativa máxima con antraciclinas de baja dosis no debe exceder 180 mg/m² (doxorrubicina) o 360 mg/m² (epirrubicina). Si los pacientes recibieron tratamiento simultáneo con dosis bajas de antraciclinas y trastuzumab en régimen neoadyuvante, no se debe administrar terapia citotóxica adicional en el período posoperatorio. La experiencia clínica con regímenes neoadyuvantes/adyuvantes en pacientes mayores de 65 años es limitada.

La mayoría de los efectos adversos cardíacos se manifestaron durante los primeros 18 meses, independientemente del régimen de tratamiento. En general, su frecuencia no aumentó después de 3 años. En la mayoría de los casos, la disfunción del ventrículo izquierdo mejoró tras la interrupción del tratamiento con trastuzumab y/o el inicio del tratamiento para enfermedad cardíaca.

Dado que la semivida de eliminación de trastuzumab es de aproximadamente 28-38 días, puede permanecer circulando en el torrente sanguíneo hasta 27 semanas tras la interrupción del tratamiento.

En pacientes que reciben antraciclinas tras la interrupción del tratamiento con Herzuma®, aumenta el riesgo de cardiotoxicidad. Si es posible, debe evitarse la terapia basada en antraciclinas durante 7 meses tras la interrupción del uso de Herzuma®.

Todos los pacientes deben someterse a una evaluación cardiológica exhaustiva antes de iniciar el tratamiento con Herzuma®, especialmente aquellos que previamente recibieron antraciclinas, incluyendo historia clínica, examen físico, ECG, ecocardiografía y/o ventriculografía isotópica. El monitoreo para detección temprana de disfunción cardíaca debe realizarse mediante evaluación cardiológica basal, cada 3 meses durante el tratamiento y cada 6 meses tras la finalización del tratamiento durante 24 meses desde la última dosis de Herzuma®.

En pacientes que reciben quimioterapia con antraciclinas, se recomienda continuar el monitoreo y repetirlo anualmente durante 5 años tras la última dosis de Herzuma® o más tiempo si persiste una disminución continua de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI).

Si la FEVI disminuye en 10 puntos porcentuales o más respecto al valor inicial o cae por debajo del 50 %, debe interrumpirse el tratamiento con Herzuma® y repetirse la evaluación de FEVI aproximadamente a las 3 semanas. Si la FEVI no mejora o disminuye aún más durante este período, o si se desarrolla insuficiencia cardíaca clínicamente significativa, debe suspenderse el uso de Herzuma®, a menos que el beneficio para el paciente específico supere el riesgo. En pacientes con disfunción cardíaca asintomática, el monitoreo debe realizarse con mayor frecuencia (por ejemplo, cada 6-8 semanas). En caso de disminución persistente de la función del ventrículo izquierdo, incluso sin síntomas clínicos, debe considerarse la conveniencia de interrumpir el tratamiento con Herzuma®, a menos que ofrezca beneficios clínicos evidentes.

No se ha estudiado prospectivamente la seguridad de reanudar o continuar el tratamiento con Herzuma® en pacientes que desarrollaron cardiotoxicidad. Si se desarrolla insuficiencia cardíaca sintomática durante el tratamiento con Herzuma®, debe tratarse con terapia estándar para insuficiencia cardíaca. La condición de la mayoría de los pacientes que desarrollaron insuficiencia cardíaca o disfunción cardíaca asintomática mejoró con el uso de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), bloqueadores de receptores de angiotensina y betabloqueantes.

Uso en pacientes de edad avanzada y pacientes con disfunción cardíaca. Los datos clínicos indican que la distribución de trastuzumab no depende de la edad ni del nivel de creatinina en suero. En ensayos clínicos, los pacientes de edad avanzada no recibieron dosis reducidas de trastuzumab. Estudios farmacocinéticos adecuados en pacientes de edad avanzada o con disfunción renal o hepática no han demostrado ningún efecto sobre la distribución de trastuzumab.

Tratamiento adyuvante y neoadyuvante

Pacientes con infarto de miocardio previo, angina de pecho que requiera tratamiento, insuficiencia cardíaca congestiva (incluyendo antecedentes de clase funcional II-IV según NYHA), otras cardiomiopatías, arritmias que requieran tratamiento, enfermedades valvulares cardíacas clínicamente significativas, hipertensión arterial mal controlada (solo se permitió incluir pacientes con hipertensión arterial controlada mediante terapia medicamentosa estándar) y efusión pericárdica hemodinámicamente significativa no fueron incluidos en los estudios clínicos de tratamiento adyuvante del cáncer de mama con Herzuma®.

En pacientes con cáncer de mama en estadios tempranos, se observó un aumento en la frecuencia de eventos cardíacos sintomáticos y asintomáticos con el uso de Herzuma® tras quimioterapia que incluyó antraciclinas, en comparación con regímenes que usaron docetaxel o carboplatino sin antraciclinas. La frecuencia de estos eventos fue mayor con la administración simultánea de Herzuma® y taxanos que con su administración secuencial. Independientemente del régimen, la mayoría de los eventos cardíacos sintomáticos ocurrieron durante los primeros 18 meses.

Los factores de riesgo para eventos cardíacos incluyeron edad avanzada (>50 años), bajo nivel inicial y disminución de FEVI (<55 %), disminución de FEVI antes o después del inicio de paclitaxel, uso de Herzuma® y tratamiento previo o concomitante con antihipertensivos. En pacientes que recibieron Herzuma® tras finalizar la quimioterapia adyuvante, el riesgo de disfunción cardíaca estuvo asociado con una mayor dosis acumulativa de antraciclina previa al inicio del tratamiento con Herzuma® y un índice de masa corporal alto (IMC >25 kg/m²).

Reacciones pulmonares

Durante el período poscomercialización, se han notificado raramente eventos graves relacionados con el pulmón tras la administración de trastuzumab. Algunos de estos eventos han resultado fatales. Se han notificado casos de enfermedad pulmonar intersticial, incluyendo infiltrados pulmonares, síndrome de distrés respiratorio agudo, neumonía, neumonitis, derrame pleural, distrés respiratorio, edema pulmonar agudo e insuficiencia respiratoria. Los factores de riesgo para enfermedad pulmonar intersticial incluyen tratamiento previo o concomitante con otros agentes antineoplásicos que pueden causar enfermedad pulmonar intersticial, como taxanos, gemcitabina, vinorelbina y radioterapia. Los pacientes con disnea en reposo debida a complicaciones por neoplasia maligna diseminada y enfermedades concomitantes tienen un riesgo aumentado de eventos pulmonares. Por lo tanto, estos pacientes no deben tratarse con trastuzumab. Estos eventos pueden ocurrir como parte de una reacción relacionada con la perfusión o con presentación retardada. Los pacientes con neumonía, especialmente aquellos que reciben tratamiento concomitante con taxanos, deben ser advertidos sobre este riesgo.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

El medicamento tiene efectos farmacológicos adversos sobre el embarazo y/o el feto y/o el recién nacido.

Los estudios de toxicidad reproductiva en macacos de Java, que recibieron dosis hasta 25 veces superiores a la dosis de mantenimiento semanal de trastuzumab para humanos (2 mg/kg IV), no mostraron signos de deterioro de la fertilidad ni daño fetal. Se observó que trastuzumab atraviesa la placenta tanto en etapas tempranas (edad gestacional 20-50 días) como tardías (edad gestacional 120-150 días). No se conoce si trastuzumab puede afectar la fetotoxicidad o la fertilidad. Dado que los estudios en animales sobre efectos reproductivos no siempre predicen el efecto en humanos, debe evitarse el uso de trastuzumab durante el embarazo, a menos que el beneficio potencial para la madre supere el riesgo potencial para el feto.

Durante el período poscomercialización, en mujeres embarazadas que usaron trastuzumab se han registrado casos de agrandamiento fetal de riñones y/o deterioro de la función renal secundario a oligohidramnios, algunos de los cuales se asociaron con hipoplasia pulmonar fetal y resultado fatal. A las mujeres en edad fértil se les debe recomendar el uso de métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con trastuzumab y por al menos 7 meses tras la finalización del tratamiento. Las mujeres que queden embarazadas durante el tratamiento con trastuzumab o dentro de los 7 meses posteriores a la última dosis deben ser advertidas sobre el posible daño al feto. Si una mujer embarazada recibe tratamiento con trastuzumab, es recomendable que un equipo multidisciplinario realice un monitoreo cuidadoso de su salud.

Un estudio en macacos de Java durante la lactancia, que recibieron dosis hasta 25 veces superiores a la dosis semanal de mantenimiento de trastuzumab para humanos (2 mg/kg IV), demostró que trastuzumab se excreta en la leche. La presencia de trastuzumab en el suero de las crías de monos no se asoció con efectos adversos en su crecimiento o desarrollo desde el nacimiento hasta el mes de edad. No se sabe si trastuzumab pasa a la leche humana. La IgG1 humana se excreta en la leche materna, pero el potencial de daño al lactante es desconocido; por lo tanto, las mujeres deben evitar la lactancia durante el tratamiento con trastuzumab y durante 7 meses tras la última dosis.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Herzuma® tiene un efecto insignificante sobre la capacidad de conducir vehículos o manejar maquinaria. Durante el tratamiento con Herzuma® pueden presentarse mareos y somnolencia (ver sección «Reacciones adversas»). Se debe informar a los pacientes con síntomas relacionados con el uso del medicamento (ver sección «Características de uso») que no deben conducir ni manejar maquinaria hasta que los síntomas desaparezcan completamente.

Vía de administración y dosis.

Es importante que el tratamiento con el medicamento Herzuma® se inicie bajo la supervisión de un médico cualificado con experiencia en el tratamiento de pacientes oncológicos.

Antes de comenzar la terapia, debe determinarse obligatoriamente el estado de HER2 (ver sección «Indicaciones»).

Para evitar errores en la administración de medicamentos prescritos, es imprescindible comprobar siempre las etiquetas de los frascos inyectables para asegurarse de que se prepara y administra el medicamento Herzuma® (trastuzumab), y no trastuzumab emtansina. El medicamento Herzuma® debe administrarse mediante perfusión intravenosa gota a gota. ¡No se debe administrar el medicamento por vía intravenosa en bolo ni por inyección directa!

A continuación se indican las dosis iniciales y de mantenimiento recomendadas, tanto para el régimen de monoterapia como para la combinación con quimioterapia.

Cáncer de mama metastásico: esquema semanal.

Monoterapia

Dosis de carga

La dosis de carga recomendada del medicamento Herzuma® es de 4 mg/kg de peso corporal, administrada durante 90 minutos mediante perfusión intravenosa. Durante cada administración de trastuzumab, debe observarse cuidadosamente al paciente para detectar signos de escalofríos, fiebre u otras reacciones relacionadas con la perfusión (ver sección «Reacciones adversas»). Si aparecen reacciones a la perfusión, esta debe interrumpirse. Tras la desaparición de los síntomas, la perfusión puede reanudarse.

Dosis de mantenimiento

La dosis de mantenimiento semanal recomendada del medicamento Herzuma® es de 2 mg/kg de peso corporal, con una duración de perfusión admisible de 30 minutos si la dosis inicial se tolera bien. Durante cada administración de trastuzumab, debe observarse cuidadosamente al paciente para detectar signos de escalofríos, fiebre u otras reacciones relacionadas con la perfusión (ver sección «Reacciones adversas»). Si aparecen reacciones a la perfusión, esta debe interrumpirse. Tras la desaparición de los síntomas, la perfusión puede reanudarse.

Terapia combinada con paclitaxel o docetaxel

Las dosis del medicamento Herzuma® en terapia combinada no difieren de las dosis empleadas en monoterapia. La administración de paclitaxel o docetaxel se realiza al día siguiente de la primera dosis del medicamento Herzuma®. Posteriormente, el paclitaxel o docetaxel pueden administrarse cada 3 semanas inmediatamente después de la dosis de mantenimiento del medicamento Herzuma®, siempre que las administraciones previas del medicamento hayan sido bien toleradas.

Para las recomendaciones sobre la dosificación de paclitaxel o docetaxel, véanse las instrucciones correspondientes para su uso.

Uso en combinación con un inhibidor de la aromatasa

Las dosis del medicamento Herzuma® en terapia combinada no difieren de las dosis empleadas en monoterapia. En el estudio fundamental, la administración de Herzuma® y anastrozol se realizó el día 1. No se establecieron restricciones respecto a los intervalos entre las administraciones de estos medicamentos. Para información sobre las dosis de anastrozol, véase la instrucción correspondiente para su uso. En caso de que el paciente esté recibiendo tamoxifeno, su administración debe interrumpirse al menos un día antes del inicio de la terapia combinada.

Cáncer de mama metastásico: administración cada 3 semanas

Como alternativa a la administración semanal, también se recomienda el siguiente esquema cada 3 semanas, tanto en monoterapia como en combinación con paclitaxel, docetaxel o un inhibidor de la aromatasa.

La dosis de carga del medicamento Herzuma® es de 8 mg/kg de peso corporal, seguida de una dosis de 6 mg/kg de peso corporal administrada a las 3 semanas. La administración de las siguientes dosis de mantenimiento del medicamento Herzuma® de 6 mg/kg de peso corporal se realiza cada 3 semanas. El medicamento se administra mediante perfusión intravenosa durante aproximadamente 90 minutos. Si la dosis inicial se tolera bien, la duración de la perfusión de la dosis de mantenimiento puede ser de 30 minutos.

Estadios tempranos del cáncer de mama

Los esquemas de tratamiento con el medicamento Herzuma® descritos a continuación se aplican hasta la reaparición de la recidiva o durante un total de 52 semanas (1 año).

Administración semanal

En el esquema semanal de tratamiento, la dosis de carga es de 4 mg/kg de peso corporal, seguida de administraciones semanales de dosis de 2 mg/kg de peso corporal.

Uso cada 3 semanas

En el esquema de tratamiento cada 3 semanas, la dosis de carga recomendada del medicamento Herzuma® es de 8 mg/kg de peso corporal. La dosis de mantenimiento recomendada del medicamento Herzuma® cada 3 semanas es de 6 mg/kg de peso corporal, comenzando 3 semanas después de la administración de la dosis inicial.

Si se continúa la monoterapia con el medicamento Herzuma® tras la combinación con quimioterapia, se prescribe una dosis de 6 mg/kg cada 3 semanas.

Para información sobre los estudios de combinación del medicamento Herzuma® con quimioterapia, véase la sección «Propiedades farmacológicas».

Cáncer gástrico metastásico o cáncer de la unión gastroesofágica: esquema cada 3 semanas.

La dosis de carga es de 8 mg/kg de peso corporal, seguida de una dosis de 6 mg/kg de peso corporal administrada a las 3 semanas. Las dosis de mantenimiento del medicamento Herzuma® de 6 mg/kg de peso corporal se repiten cada 3 semanas. El medicamento se administra mediante perfusión intravenosa durante aproximadamente 90 minutos. Si la dosis inicial se tolera bien, la duración de la perfusión de la dosis de mantenimiento puede ser de 30 minutos.

Cáncer de mama en estadios tempranos o metastásico, cáncer gástrico metastásico o cáncer de la unión gastroesofágica

Duración del tratamiento

Los pacientes con cáncer de mama metastásico o cáncer gástrico avanzado y cáncer de la unión gastroesofágica deben tratarse con el medicamento Herzuma® hasta la progresión de la enfermedad. Los pacientes con cáncer de mama en estadios tempranos deben recibir tratamiento durante 1 año o hasta la recidiva de la enfermedad, según lo que ocurra primero. No se recomienda continuar el tratamiento del cáncer de mama en estadios tempranos por más de 1 año (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

Dosis olvidadas

Si se retrasa la administración programada del medicamento Herzuma® en 1 semana o menos, debe administrarse lo antes posible la dosis de mantenimiento estándar (esquema semanal: 2 mg/kg de peso corporal; esquema cada 3 semanas: 6 mg/kg de peso corporal), sin esperar al siguiente ciclo programado. La administración de las dosis de mantenimiento del medicamento Herzuma® (esquema semanal: 2 mg/kg de peso corporal; esquema cada 3 semanas: 6 mg/kg de peso corporal) debe continuar según el esquema original.

Si el paciente omite la administración del medicamento Herzuma® durante un período superior a 1 semana, debe administrarse nuevamente la dosis de carga durante aproximadamente 90 minutos (esquema semanal: 4 mg/kg de peso corporal; esquema cada 3 semanas: 8 mg/kg de peso corporal). La administración de las siguientes dosis de mantenimiento del medicamento Herzuma® (esquema semanal: 2 mg/kg de peso corporal; esquema cada 3 semanas: 6 mg/kg de peso corporal) debe continuar según el esquema original.

Reducción de la dosis

Durante los estudios clínicos no se realizó reducción de la dosis. El tratamiento con el medicamento Herzuma® puede continuar durante fases de mielosupresión inducida por quimioterapia y reversibles, pero los pacientes deben mantenerse bajo observación cuidadosa durante este período para evitar complicaciones por neutropenia. Para información sobre la reducción de dosis o prolongación de intervalos durante la quimioterapia, consulte las instrucciones correspondientes.

Grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada

Según los datos disponibles, la biodisponibilidad del medicamento Herzuma® no depende de la edad (ver sección «Farmacocinética»). Durante los estudios clínicos, no se redujo la dosis del medicamento en pacientes de edad avanzada.

Niños

No se ha estudiado la seguridad ni la eficacia del medicamento en niños y adolescentes.

Preparación del medicamento Herzuma® 440 mg para uso múltiple.

Preparación para la administración

Debe utilizarse un método aséptico adecuado. El frasco del medicamento Herzuma® se reconstituye con 20 ml de agua bacteriostática para inyecciones que contiene 1,1 % de alcohol bencílico. Como resultado, se obtiene una solución para uso múltiple que contiene 21 mg/ml de trastuzumab con un pH de aproximadamente 6,0. Se debe evitar el uso de otros disolventes.

Para la preparación de una dosis única, en pacientes con hipersensibilidad al alcohol bencílico, también puede utilizarse agua para inyecciones (no incluida en el envase). Dichas soluciones deben utilizarse inmediatamente y cualquier exceso debe desecharse.

Para prevenir la formación de precipitados y la consiguiente pérdida de cantidad de medicamento disuelto, debe evitarse agitar o producir excesiva espuma durante la reconstitución del medicamento Herzuma® y la preparación de la solución diluida para perfusión. También debe evitarse la inyección rápida desde la jeringa.

Reconstitución

1. Con una jeringa estéril, introduzca lentamente 20 ml de agua bacteriostática para inyecciones en el frasco que contiene el polvo liofilizado para la preparación del concentrado para solución para perfusión del medicamento Herzuma®.
2. Agite suavemente el frasco con movimientos rotatorios. NO agite.

La formación de una pequeña cantidad de espuma durante el proceso es normal. Tras la reconstitución, deje reposar la solución durante aproximadamente 5 minutos. Tras la disolución, no deben observarse partículas visibles en el frasco. El color de la solución preparada varía de transparente a amarillo pálido.

Dilución adicional en frascos unidosis y multidosis del medicamento Herzuma®

El volumen de solución reconstituida necesario para el tratamiento de un paciente específico se calcula de la siguiente manera:

• para la administración de la dosis inicial de trastuzumab de 4 mg/kg de peso corporal, o la dosis de mantenimiento de 2 mg/kg de peso corporal

peso corporal (kg) × dosis necesaria (4 mg/kg dosis de carga o 2 mg/kg dosis de mantenimiento)

Volumen (ml) = -------------------------------------------------------------------------------------------------
21 (mg/ml) (esta es la concentración de la solución reconstituida)

• para la administración de la dosis inicial de trastuzumab de 8 mg/kg de peso corporal, o dosis posteriores de 6 mg/kg de peso corporal cada 3 semanas:

peso corporal (kg) × dosis necesaria (8 mg/kg dosis de carga o 6 mg/kg dosis de mantenimiento)

Volumen (ml) = -------------------------------------------------------------------------------------------------
21 (mg/ml) (esta es la concentración de la solución reconstituida)

El volumen necesario de la solución reconstituida se extrae del frasco multidosis de 440 mg y se añade al bolsa de perfusión que contiene 250 ml de cloruro de sodio al 0,9 %. No debe utilizarse solución de glucosa al 5 % (ver sección «Incompatibilidades»). La bolsa de perfusión debe agitarse suavemente para mezclar la solución sin formar espuma. Los medicamentos para administración parenteral deben examinarse visualmente antes de su uso para asegurarse de que no contienen partículas ni cambios de color.

Período de validez de la solución reconstituida y de la solución para perfusión

Cualquier cantidad de soluciones reconstituidas o soluciones para perfusión no utilizadas, preparadas fuera de condiciones asépticas controladas y validadas, debe desecharse.

Herzuma® 440 mg para uso múltiple

El contenido del frasco del medicamento Herzuma®, reconstituido con agua bacteriostática para inyecciones que contiene un conservante (1,1 % de alcohol bencílico), es estable durante 28 días si se conserva a una temperatura de 2 a 8 °C. La solución reconstituida contiene conservante y, por tanto, es adecuada para uso múltiple. Cualquier cantidad restante de la solución reconstituida después de 28 días debe desecharse. No congele la solución reconstituida.

Si el paciente tiene hipersensibilidad al alcohol bencílico (ver sección «Precauciones de uso: Herzuma® para uso múltiple (alcohol bencílico)»), el medicamento debe reconstituirse con agua estéril para inyecciones, y solo puede extraerse una dosis del frasco. La solución preparada debe utilizarse inmediatamente. Los restos deben desecharse.

Solución del medicamento Herzuma® para perfusión

La solución del medicamento Herzuma® para perfusión, reconstituida con agua bacteriostática para inyecciones y contenida en bolsas de cloruro de sodio al 0,9 % de cloruro de sodio, fabricadas con cloruro de polivinilo, polietileno o polipropileno, es físicamente y químicamente estable durante 48 horas a una temperatura de 2-8 °C (no congele). Desde el punto de vista microbiológico, la solución para perfusión del medicamento Herzuma® debe utilizarse inmediatamente, salvo que haya sido preparada en condiciones asépticas controladas y validadas.

Niños.

No se ha estudiado la seguridad ni la eficacia del medicamento Herzuma® en niños y adolescentes.

Sobredosis.

No se han notificado casos de sobredosis en estudios clínicos. No se han estudiado casos aislados de sobredosis con dosis superiores a 10 mg/kg de peso corporal.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más graves y/o frecuentemente observadas durante el tratamiento con el medicamento HerzuMA® son cardiotoxicidad, reacciones de infusión, hematotoxicidad (especialmente neutropenia), infecciones y reacciones adversas pulmonares.

La insuficiencia cardíaca de clase II–IV según la clasificación NYHA es un evento adverso frecuente durante el tratamiento con trastuzumab y, en algunos casos, puede ser fatal (ver sección «Instrucciones de uso»).

Aproximadamente el 40 % de los pacientes sometidos a tratamiento con trastuzumab experimentan reacciones de infusión de cualquier tipo. Sin embargo, la mayoría de los efectos adversos relacionados con la infusión son de grado leve a moderado (según los criterios comunes de toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer, NCI-CTC) y se presentan principalmente al inicio del tratamiento, especialmente durante las tres primeras infusiones, disminuyendo su frecuencia en infusiones posteriores. Las reacciones incluyen, entre otras, escalofríos, fiebre, náuseas, urticaria, erupción cutánea, disnea, broncoespasmo, taquicardia e hipotensión.

Las reacciones anafilácticas graves que requieren intervención inmediata son muy raras y generalmente ocurren durante la primera o segunda infusión de trastuzumab (ver sección «Instrucciones de uso»).

Se observan muy frecuentemente leucopenia, neutropenia febril, anemia y trombocitopenia. La neutropenia es un efecto adverso frecuente. La frecuencia de hipoprotrombinemia es desconocida. Las reacciones adversas graves en el pulmón durante el tratamiento con trastuzumab son raras, pero en algunos casos han estado asociadas con desenlace fatal. Entre ellas se incluyen infiltrados pulmonares, síndrome de distrés respiratorio agudo, neumonía, neumonitis, derrame pleural, distrés respiratorio, edema pulmonar agudo e insuficiencia respiratoria (ver sección «Instrucciones de uso»).

Lista de reacciones adversas

Para describir la frecuencia de las reacciones adversas se utilizan categorías según la terminología del Diccionario Médico para Actividades Regulatorias (MedDRA): muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100), raros (≥ 1/10000 a < 1/1000), muy raros (< 1/10000) y frecuencia desconocida (no puede estimarse con los datos disponibles).

Infecciones e infestaciones: muy frecuentes – rinitis faríngea (> 10 %), infección; frecuentes – cistitis, herpes zóster, infección herpética, gripe, sinusitis, infecciones cutáneas, rinitis, infecciones de las vías respiratorias superiores, infecciones del tracto urinario, faringitis;
frecuencia desconocida – celulitis, escarlatina, sepsis neutropénica, sepsis, meningitis, bronquitis.

Neoplasias benignas y malignas (incluyendo quistes y pólipos)
frecuencia desconocida: progresión de neoplasia maligna, progresión de neoplasia.

Sistema sanguíneo y linfático: muy frecuentes – anemia (> 10 %), trombocitopenia (> 10 %), neutropenia febril (> 10 %), leucopenia; frecuentes – neutropenia; frecuencia desconocida – hipoprotrombinemia, leucemia, trombocitopenia inmune.

Sistema inmunológico: frecuentes – hipersensibilidad; frecuencia desconocida – reacciones anafilácticas, shock anafiláctico.

Trastornos del metabolismo y nutrición: muy frecuentes – aumento de peso (> 10 %), pérdida de peso (> 10 %), disminución del apetito (> 10 %); frecuentes – anorexia; frecuencia desconocida – hipercaliemia, síndrome de lisis hepática.

Trastornos psiquiátricos: muy frecuentes – insomnio (> 10 %); frecuentes – ansiedad, depresión, alteración del pensamiento; frecuencia desconocida – letargo, degeneración cerebelosa paraneoplásica.

Sistema nervioso: muy frecuentes – temblor (> 10 %), mareo (11 %), cefalea (21 %), parestesia (> 10 %), hipostesia (> 10 %), disgeusia (> 10 %); frecuentes – alteración del gusto, hipertonía, neuropatía periférica, mareo, somnolencia; frecuencia desconocida – parálisis, ataxia, edema cerebral, letargo, coma, trastornos cerebrovasculares.

Órganos de la vista: muy frecuentes – lagrimeo excesivo (> 10 %), conjuntivitis (> 10 %); frecuentes – sequedad ocular; frecuencia desconocida – edema del disco óptico, hemorragia retiniana, madarosis.

Órganos del oído y del aparato vestibular: poco frecuentes – sordera; frecuencia desconocida – parálisis, ataxia, edema cerebral, letargo, coma, enfermedades cerebrovasculares.

Enfermedades oculares: muy frecuentes – lagrimeo excesivo (> 10 %), conjuntivitis (> 10 %); frecuentes – sequedad ocular; frecuencia desconocida – edema del nervio óptico, hemorragia retiniana, pérdida de cejas y pestañas.

Alteraciones cardíacas: muy frecuentes – aleteo auricular (> 10 %), palpitaciones (> 10 %), disminución de la fracción de eyección; frecuentes – insuficiencia cardíaca congestiva, taquiarritmia supraventricular, cardiomiopatía, sensación de palpitaciones; frecuencia desconocida – shock cardiogénico, derrame pericárdico, pericarditis, bradicardia, ritmo de galope, taquicardia.

Trastornos vasculares: muy frecuentes – linfedema (> 10 %), sofocos (> 10 %); frecuentes – hipotensión arterial, hipertensión arterial, vasodilatación.

Sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino: muy frecuentes – sibilancias (> 10 %), disnea (14 %), tos (> 10 %), rinorrea (> 10 %), epistaxis (> 10 %), dolor orofaríngeo (> 10 %); frecuentes – asma bronquial, trastornos pulmonares, derrame pleural, neumonía; poco frecuentes – neumonitis, dificultad respiratoria grave; frecuencia desconocida (notificaciones poscomercialización) – enfermedad pulmonar intersticial, incluyendo infiltrados pulmonares, fibrosis pulmonar, insuficiencia respiratoria, paro respiratorio, edema pulmonar agudo, distrés respiratorio agudo, neumonía, broncoespasmo, hipoxia, edema de glotis, ortopnea, neumonitis, disnea con esfuerzo, hipo, síndrome de distrés respiratorio agudo, síndrome de distrés respiratorio, disminución de la saturación de oxígeno, respiración de Cheyne-Stokes.

Trastornos gastrointestinales: muy frecuentes – dolor abdominal (16 %), diarrea (43 %), edema labial (> 10 %), náuseas (67 %), vómitos (50 %), dispepsia (> 10 %), estomatitis (> 10 %), estreñimiento (> 10 %); frecuentes – sequedad bucal, hemorroides; poco frecuentes – pancreatitis; frecuencia desconocida – gastritis.

Hígado y vías biliares: frecuentes – hepatitis, sensibilidad hepática a la palpación, alteraciones hepatocelulares; poco frecuentes – ictericia; frecuencia desconocida – insuficiencia hepática.

Piel y tejido subcutáneo: muy frecuentes – eritema (23 %), erupción cutánea (24 %), edema facial (> 10 %), alopecia (> 10 %), disestesia palmo-plantar (> 10 %), toxicidad ungueal (> 10 %), alteraciones ungueales; frecuentes – acné, sequedad de la piel, hematomas subcutáneos, hiperhidrosis, erupción maculopapular, prurito, fragilidad de las uñas (onicoclasia), dermatitis; poco frecuentes – urticaria; frecuencia desconocida – angioedema, onicorrexis, síndrome de Stevens-Johnson.

Sistema musculoesquelético y tejido conjuntivo: muy frecuentes – artralgia (27 %), rigidez muscular (> 10 %), mialgia (27 %); frecuentes – artritis, dolor de espalda, dolor óseo, espasmos musculares, dolor de cuello, dolor en extremidades, dolor músculo-esquelético.

Riñón y sistema urinario: frecuentes – alteraciones renales; frecuencia desconocida – glomerulonefritis membranosa, glomerulonefropatía, insuficiencia renal, disuria.

Sistema reproductor y glándulas mamarias: frecuentes – inflamación de la glándula mamaria/mastitis, dolor en la glándula mamaria.

Embarazo, periodo posparto y condiciones perinatales: frecuencia desconocida – hipoplasia renal, hipoplasia pulmonar.

Trastornos generales y en el sitio de administración: muy frecuentes – astenia (45 %), dolor torácico (11 %), escalofríos (15 %), fatiga (35 %), síntomas gripales (12 %), reacciones de infusión (40 %), dolor (12 %), fiebre (12 %), edemas periféricos (> 10 %), inflamación de mucosas (> 10 %); frecuentes – malestar general, edema.

Inmunogenicidad

Durante el uso neoadyuvante/adyuvante, se detectaron anticuerpos contra trastuzumab en el 8,1 % de los pacientes (independientemente de los niveles basales de anticuerpos contra trastuzumab). La relevancia clínica de la formación de estos anticuerpos es desconocida. Sin embargo, no se ha observado efecto negativo de los anticuerpos anti-trastuzumab sobre la farmacocinética, eficacia (definida por respuesta patológica completa) ni seguridad (definida por frecuencia de reacciones de infusión) del trastuzumab.

Descripción de reacciones adversas específicas de trastuzumab

Disfunción cardíaca

La insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) (clase funcional II–IV según la clasificación NYHA) es una reacción adversa frecuente asociada con el uso de trastuzumab y puede conducir a desenlace fatal. Signos y síntomas de disfunción cardíaca como disnea, ortopnea, tos intensificada, edema pulmonar, galope S3 o fracción de eyección baja se han observado en pacientes tratados con trastuzumab.

En tres ensayos clínicos pivote con trastuzumab como terapia adyuvante combinada con quimioterapia, la frecuencia de disfunción cardíaca (ICC sintomática) grado 3/4 según la escala NCI-CTC (Criterios Comunes de Toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer) fue similar en pacientes que recibieron solo quimioterapia (es decir, sin trastuzumab) y en aquellos que recibieron trastuzumab tras la administración de taxanos (0,3–0,4 %). La frecuencia fue más alta en pacientes que recibieron trastuzumab simultáneamente con taxanos (2,0 %). La experiencia con el uso neoadyuvante de trastuzumab combinado con antraciclinas en dosis bajas es limitada.

Cuando trastuzumab se administró tras finalizar la quimioterapia adyuvante, la insuficiencia cardíaca de clase funcional II–IV según NYHA se observó en el 0,6 % de los pacientes en el grupo de tratamiento de 1 año, tras un periodo de seguimiento mediano de 12 meses. Tras un periodo de seguimiento mediano de 3,6 años, la frecuencia de ICC grave y disfunción del ventrículo izquierdo tras 1 año de tratamiento con trastuzumab permaneció baja, en 0,8 % y 9,8 %, respectivamente. En el estudio BO16348, tras un periodo de seguimiento mediano de 8 años, la frecuencia de ICC grave (clase funcional III y IV según NYHA) en el grupo de tratamiento de 1 año con trastuzumab fue del 0,8 %, y la frecuencia de disfunción sintomática o asintomática del ventrículo izquierdo fue del 4,6 %.

La reversibilidad de la ICC grave (definida como al menos dos mediciones consecutivas de FEVI ≥ 50 % tras el evento) se observó en el 71,4 % de los pacientes tratados con trastuzumab. La reversibilidad de la disfunción ventricular izquierda sintomática o asintomática se observó en el 79,5 % de los pacientes tratados con trastuzumab. Aproximadamente el 17 % de los eventos relacionados con disfunción cardíaca ocurrieron tras finalizar el tratamiento con trastuzumab.

En los ensayos pivote metastásicos con trastuzumab para administración intravenosa, la frecuencia de disfunción cardíaca varió entre 9 % y 12 % cuando se administró simultáneamente con paclitaxel, en comparación con 1–4 % con paclitaxel como monoterapia. Con monoterapia, la frecuencia fue de 6–9 %. La frecuencia más alta de disfunción cardíaca se observó en pacientes que recibieron trastuzumab simultáneamente con antraciclina/ciclofosfamida (27 %), significativamente más alta que con antraciclina/ciclofosfamida sola (7–10 %). En un ensayo posterior con monitoreo prospectivo de la función cardíaca, la frecuencia de ICC sintomática fue del 2,2 % en pacientes que recibieron trastuzumab y docetaxel, en comparación con 0 % en aquellos que recibieron solo docetaxel. En la mayoría de los pacientes (79 %) que desarrollaron disfunción cardíaca en estos tres ensayos, se observó mejoría tras el tratamiento estándar de ICC.

En el ensayo pivote MO16432 (NOAH), trastuzumab se administró simultáneamente con quimioterapia neoadyuvante que incluyó tres ciclos de doxorrubicina (dosis acumulada de 180 mg/m²), y la frecuencia de disfunción cardíaca sintomática fue del 1,7 % en el grupo con trastuzumab. En otro ensayo clínico pivote de cáncer de mama (BO22227), trastuzumab se administró simultáneamente con quimioterapia neoadyuvante que incluyó cuatro ciclos de epirrubicina (dosis acumulada de 300 mg/m²). La frecuencia de insuficiencia cardíaca congestiva fue del 0 % en el grupo con trastuzumab tras un periodo de seguimiento mediano de 40 meses.

Reacciones relacionadas con la infusión (RRI) e hipersensibilidad

Los síntomas de reacciones relacionadas con la infusión (RRI) e hipersensibilidad observados en ensayos clínicos con trastuzumab incluyen, entre otros, escalofríos, fiebre, disnea, hipotensión arterial, sibilancias, broncoespasmo, taquicardia, baja saturación de oxígeno, síndrome de distrés respiratorio, erupción cutánea, náuseas, vómitos y cefalea. Las RRI pueden ser clínicamente difíciles de distinguir de las reacciones de hipersensibilidad. La frecuencia de RRI de todos los grados varió entre estudios, dependiendo de la indicación, metodología de recolección de datos y de si trastuzumab se administró simultáneamente con quimioterapia o como monoterapia. Reacciones anafilácticas se observaron en casos aislados.

Hematotoxicidad

La neutropenia febril ocurre muy frecuentemente. Entre las reacciones adversas frecuentes se incluyen anemia, leucopenia, trombocitopenia y neutropenia. La frecuencia de hipoprotrombinemia es desconocida. El riesgo de neutropenia puede aumentar ligeramente cuando trastuzumab se administra junto con docetaxel tras terapia con antraciclinas.

Seguimiento cardiológico a largo plazo en cáncer de mama en estadios tempranos

Tras alcanzar una mediana de seguimiento de 8 años en el estudio BO16348, la frecuencia de insuficiencia cardíaca crónica grave (clase funcional III y IV según NYHA) tras un año de tratamiento con trastuzumab (análisis combinado de dos grupos terapéuticos con trastuzumab) fue del 0,8 %, y la frecuencia de disfunción leve sintomática o asintomática del ventrículo izquierdo fue del 4,6 %.

La reversibilidad de la insuficiencia cardíaca crónica grave (definida como al menos dos mediciones consecutivas de FEVI ≥ 50 % tras el evento cardíaco) se observó en el 71,4 % de los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica. La reversibilidad de la disfunción leve sintomática o asintomática del ventrículo izquierdo se demostró en el 79,5 % de los pacientes con esta patología. Aproximadamente el 17 % de los eventos relacionados con insuficiencia cardíaca ocurrieron tras finalizar el tratamiento con trastuzumab. En el análisis combinado de dos estudios (NSAPB B-31 y NCCTG N9831) con una mediana de seguimiento de 8,1 años, la frecuencia de disfunción cardíaca definida por FEVI en el grupo AC→PH (doxorubicina más ciclofosfamida seguido de paclitaxel con trastuzumab) no cambió en comparación con el análisis realizado con una mediana de seguimiento de 2,0 años: la disminución de FEVI en ≥ 10 % hasta niveles inferiores al 50 % se observó en el 18,5 % del grupo AC→PH. La reversibilidad de la disfunción del ventrículo izquierdo se observó en el 64,5 % de los pacientes del grupo AC→PH con ICC sintomática y sin síntomas en el último seguimiento, y en el 90,3 % de los pacientes con recuperación completa o parcial de la FEVI.

Duración del medicamento.

4 años.

No utilizar el medicamento después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar a temperatura entre 2 y 8 °C en un lugar fuera del alcance de los niños.

La duración del producto reconstituido (disolvente: agua bacteriostática para inyección) es de 28 días a una temperatura de almacenamiento entre 2 y 8 °C. No congelar. Cualquier cantidad restante del producto reconstituido debe desecharse tras 28 días.

La duración del producto reconstituido (disolvente: agua bacteriostática para inyección) y diluido en bolsas de cloruro de polivinilo, polietileno o polipropileno que contienen cloruro de sodio al 0,9 % es de 48 horas, siendo físicamente y químicamente estable a una temperatura de almacenamiento entre 2 y 8 °C.

Incompatibilidades.

No se han observado incompatibilidades entre el medicamento HerzuMA® y bolsas de cloruro de polivinilo, polietileno o polipropileno.

No debe utilizarse solución de glucosa (5 %) debido a la agregación de proteínas.

El medicamento HerzuMA® no debe mezclarse con otros medicamentos ni reconstituirse en ellos.

Envase.

440 mg de liofilizado en un frasco de vidrio incoloro, tapado con un tapón y cubierta tipo «flip-off». 20 ml de disolvente en un frasco de vidrio incoloro, tapado con un tapón y cubierta tipo «flip-off». Un frasco de liofilizado y un frasco de disolvente por caja.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

CELLTRION Inc.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

20, Academia-ro 51 beon-gil, Yeonsu-gu, Incheon, 22014, República de Corea.

Titular del medicamento.

Celltrion Healthcare Co., Ltd.

Domicilio del titular y/o representante del titular.

19, Academia-ro 51 beon-gil, Yeonsu-gu, Incheon, 22014, República de Corea.

Distribuidor exclusivo.

EGIS Pharmaceuticals Plc., Hungría.