Herzuma
Ucraina
Indice
ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO HERZUMA® Herzuma®
Composizione:
Principio attivo: trastuzumab;
1 flaconcino multidose di liofilizzato contiene: 440 mg di trastuzumab;
Eccipienti: cloridrato di L-istidina, L-istidina, diidrato di α,α-trehalosio, polisorbato 20;
Solvente: acqua per preparazioni iniettabili batteriostatica 20 ml, contenente alcool benzilico 1,1% (come conservante antimicrobico) e acqua per preparazioni iniettabili.
Forma farmaceutica. Liofilizzato per concentrato per soluzione per infusione.
Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere liofilizzata da bianca a giallo pallido. La soluzione ricostituita è un liquido trasparente o leggermente opalescente, incolore o giallo chiaro. Il solvente è un liquido trasparente incolore o quasi incolore.
Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici e immunomodulatori. Agenti antineoplastici. Anticorpi monoclonali e coniugati anticorpo-farmaco. Inibitori di HER2 (recettore umano del fattore di crescita epidermico di tipo 2). Trastuzumab.
Codice ATC L01FD01.
Proprietà farmacologiche.
Farmacodinamica.
Trastuzumab è un anticorpo monoclonale umanizzato ricombinante di classe IgG1, prodotto in cellule ovariche del criceto cinese, contenente regioni ipervariabili murine nella porzione variabile. L'anticorpo si lega specificamente al dominio extracellulare del recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano (HER2).
Il proto-oncogene HER2 (o c-erbB2) codifica per una proteina monomero transmembrana recettoriale simile al recettore del fattore di crescita epidermico, con un peso molecolare di 185 kDa. L'iperespressione di HER2 si osserva nel 15-20% dei casi di carcinoma mammario primitivo. La frequenza globale di carcinoma gastrico metastatico HER2-positivo, osservata durante lo screening per lo studio BO18255, è del 15% in base ai risultati positivi di IHC3+ o IHC2+/FISH+, oppure del 22,1% utilizzando una definizione più ampia in cui risultati positivi di IHC3+ o FISH+ sono sufficienti per definire lo stato HER2 positivo. L'amplificazione del gene HER2 porta ad un aumento dell'espressione della proteina HER2 sulla superficie di queste cellule tumorali, determinando così una potente attivazione del recettore HER2.
Studi condotti su pazienti con carcinoma mammario hanno mostrato che nei soggetti con iperespressione tumorale di HER2 la sopravvivenza libera da malattia è inferiore rispetto ai pazienti senza iperespressione tumorale di HER2.
Studi sugli animali e prove in vitro hanno dimostrato che il trastuzumab inibisce la proliferazione delle cellule tumorali umane con iperespressione di HER2. Il trastuzumab media la citotossicità cellulare dipendente dagli anticorpi. In vitro, la citotossicità cellulare dipendente dagli anticorpi mediata da trastuzumab è prevalentemente diretta verso le cellule tumorali con iperespressione di HER2.
Determinazione dell'iperespressione di HER2 o dell'amplificazione del gene HER2 nel carcinoma mammario
Il trastuzumab deve essere utilizzato solo per il trattamento di pazienti con iperespressione di HER2 o amplificazione del gene HER2 documentata. L'iperespressione di HER2 deve essere diagnosticata mediante valutazione di blocchi tumorali fissati con metodo di immunohistochimica (IHC) (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»). L'amplificazione del gene HER2 viene determinata mediante ibridazione fluorescente in situ (FISH) o ibridazione cromogenica in situ (CISH) su campioni fissati di tessuto tumorale. L'indicazione all'uso di trastuzumab è data da un'iperespressione marcata di HER2 con risultato IHC 3+ oppure da un risultato positivo al test FISH o CISH.
Per ottenere risultati diagnostici accurati, i test devono essere eseguiti in laboratori specializzati in grado di garantire la validità delle procedure analitiche.
Per la valutazione dell'iperespressione di HER2 mediante metodo IHC è raccomandata la seguente classificazione:
| Valutazione dell'intensità della colorazione in punti |
Tipo di colorazione |
Valutazione dell'iperespressione di HER2 |
| 0 |
Colorazione non osservata oppure colorazione delle membrane in < 10% delle cellule tumorali. |
Negativa |
| 1+ |
Colorazione debole/appena percettibile delle membrane in > 10% delle cellule tumorali. Nelle cellule, le membrane sono colorate solo parzialmente. |
Negativa |
| 2+ |
Colorazione completa delle membrane in > 10% delle cellule tumorali, da debole a moderata. |
Dubbiosa |
| 3+ |
Colorazione completa delle membrane in > 10% delle cellule tumorali, da moderata a forte. |
Positiva |
In generale, il test FISH è considerato positivo se il rapporto tra il numero di copie del gene HER2 e il numero di copie del cromosoma 17 nella cellula tumorale è maggiore o uguale a 2, oppure se sono presenti più di 4 copie del gene HER2 nella cellula tumorale, qualora non venga effettuato il controllo del cromosoma 17. In generale, il risultato del test CISH è considerato positivo se sono presenti più di 5 copie del gene HER2 nel nucleo in più del 50% delle cellule tumorali.
Per informazioni complete sulla realizzazione dell'analisi e sulla valutazione dei risultati, si rimanda al foglio illustrativo delle metodiche FISH e CISH approvate.
Definizione dell'iperespressione di HER2 o dell'amplificazione del gene HER2 nel cancro gastrico metastatico o nel cancro della giunzione gastroesofagea.
Per determinare l'iperespressione di HER2 o l'amplificazione del gene HER2 devono essere utilizzate esclusivamente metodiche affidabili e validate. Come primo metodo di test è raccomandato l'IHC. Se necessario, per la determinazione aggiuntiva dello stato di amplificazione del gene HER2, deve essere utilizzata l'ibridazione in situ con argento potenziato (SISH) o la tecnologia FISH. Per ottenere risultati precisi, i test devono essere eseguiti in laboratori specializzati, in grado di garantire la validazione della procedura. Per informazioni complete sulla realizzazione dell'analisi e sulla valutazione dei risultati, si rimanda al foglio illustrativo delle metodiche FISH e CISH approvate.
Nello studio ToGA sono stati inclusi pazienti con status HER2 positivo, definito come IHC 3+ o FISH positivo. In base ai risultati degli studi clinici, l'effetto positivo del trattamento con il medicinale è stato osservato soltanto nei pazienti con il livello più elevato di iperespressione proteica di HER2, valutato come IHC 3+ o come IHC 2+ con risultato positivo al test FISH.
In uno studio comparativo delle metodiche (studio D008548), è stato osservato un elevato livello di concordanza (95%) tra le metodiche SISH e FISH nella determinazione dell'amplificazione del gene HER2 nei pazienti con cancro gastrico.
Trastuzumab deve essere somministrato esclusivamente ai pazienti con marcata iperespressione di HER2, ovvero IHC 3+ oppure IHC 2+ con risultato positivo al test FISH o SISH.
L'amplificazione del gene HER2 deve essere determinata mediante ibridazione in situ, ad esempio FISH o SISH, su blocchi tumorali fissati.
Sistema di punteggio raccomandato per la valutazione dell'iperespressione di HER2 mediante IHC:
| Valutazione del punteggio |
Preparato chirurgico – tipo di colorazione |
Biopsia – tipo di colorazione |
Valutazione dell'iperespressione di HER2 |
| 0 |
Assenza di colorazione o reattività della membrana < 10% delle cellule tumorali. |
Assenza di reattività o reattività membranosa in qualsiasi cellula tumorale |
Negativa |
| 1+ |
Leggera/debolissima reattività membranosa in > 10% delle cellule tumorali; reazione cellulare solo a livello della membrana |
Cluster di cellule tumorali con debole/debolissima reattività a livello della membrana, indipendentemente dalla percentuale di cellule colorate |
Negativa |
| 2+ |
Reattività membranosa basolaterale completa, da debole a moderata, in > 10% delle cellule tumorali |
Cluster di cellule tumorali con reattività membranosa basolaterale o laterale completa, da debole a moderata, indipendentemente dalla percentuale di cellule colorate |
Dubbiosa |
| 3+ |
Intensa reattività membranosa basolaterale o laterale completa in > 10% delle cellule tumorali |
Cluster di cellule tumorali con intensa reattività membranosa basolaterale o laterale completa, indipendentemente dalla percentuale di cellule colorate |
Positiva |
In generale, i risultati delle tecniche FISH o SISH sono considerati positivi se il rapporto tra il numero di copie del gene HER2 nella cellula tumorale e il numero di copie del cromosoma 17 è maggiore o uguale a 2.
L'espressione di HER2 viene rilevata principalmente nel sottotipo istologico intestinale. A differenza del carcinoma mammario, la colorazione immunohistochimica nel carcinoma gastrico è in gran parte inefficace.
HER2 può essere rilevato come molecola libera nel plasma (shedding). Tuttavia, il livello di espressione di HER2 nel plasma sanguigno non si correla con l'andamento clinico della malattia. Non sono disponibili dati sul processo di shedding nel carcinoma gastrico.
Farmacocinetica.
La farmacocinetica di trastuzumab è stata valutata mediante un'analisi farmacocinetica di popolazione sui dati aggregati di 1582 pazienti con espressione positiva di HER2/2 affetti da carcinoma mammario metastatico, carcinoma mammario in stadio precoce, carcinoma gastrico metastatico o altri tipi di tumore, nonché su volontari sani che avevano ricevuto trastuzumab per via endovenosa (in 18 studi di Fase I, II e III). Il profilo concentrazione-tempo di trastuzumab è stato descritto da un modello bifasico con eliminazione parallela lineare e non lineare dal compartimento centrale. A causa della natura non lineare dell'eliminazione, la clearance totale aumenta al diminuire della concentrazione.
La clearance lineare era di 0,136 l/giorno nel carcinoma mammario. La velocità massima di eliminazione (Vmax) nell'eliminazione non lineare era di 8,81 mg/giorno, mentre la costante di Michaelis-Menten (Km) era di 8,92 mg/l. Il volume del compartimento centrale era di 2,62 l nei pazienti con carcinoma mammario e di 3,63 l nei pazienti con carcinoma gastrico metastatico.
Nelle tabelle 1 e 2 sono riportati i valori previsti nella popolazione per l'esposizione farmacocinetica (PK) (con intervallo dal 5° al 95° percentile) e i valori dei parametri farmacocinetici alle concentrazioni clinicamente rilevanti del farmaco (Cmax e Cmin) nei pazienti con carcinoma mammario e carcinoma gastrico metastatico trattati secondo schemi approvati, una volta alla settimana o una volta ogni tre settimane.
Tabella 1
Valori previsti nella popolazione per l'esposizione farmacocinetica nel ciclo 1 (con mediana e intervalli dal 5° al 95° percentile) per gli schemi di trattamento endovenoso nei pazienti con carcinoma mammario e carcinoma gastrico metastatico
| Dosaggio |
Tipo di tumore primario |
N (n.° di pazienti) |
Cmin (μg/ml) |
Cmax (μg/ml) |
AUC0-21 giorni (μg·giorno/ml) |
| 8 mg/kg + 6 mg/kg una volta ogni 3 settimane |
Cancro alla mammella metastatico/ |
805 |
28,7 (2,9–46,3) |
182 (134–280) |
1376 (728–1998) |
| Cancro alla mammella in stadio precoce |
390 |
30,9 (18,7 – 45,5) |
176 (127 – 227) |
1390 (1039 – 1895) |
|
| Cancro gastrico metastatico |
274 |
23,1 |
132 |
1109 |
|
| 4 mg/kg + 2 mg/kg una volta alla settimana |
Cancro alla mammella metastatico/ |
805 |
37,4 |
76,5 |
1073 |
| Cancro alla mammella in stadio precoce |
390 |
38,9 (25,3 – 58,8) |
76,0 (54,7 – 104) |
1074 (783 – 1502) |
Tabella 2
Valori previsti nella popolazione della farmacocinetica dell'esposizione a stato stazionario (con mediana e percentili 5-95) per le somministrazioni endovenose di trastuzumab nei pazienti con cancro al seno, cancro al seno in stadio precoce e cancro gastrico metastatico
| Dosi |
Tipo di tumore primario |
N (n. di pazienti) |
Cmin,ss* (mcg/ml) |
Cmax,ss** (mcg/ml) |
AUC (mcg·giorno/ml) |
Tempo per raggiungere lo stato stazionario *** (settimane) |
| 8 mg/kg + 6 mg/kg una volta ogni 3 settimane |
carcinoma mammario metastatico |
805 |
44,2 (1,8–85,4) |
179 (123–266) |
1736 (618–2756) |
12 |
| carcinoma mammario in stadio precoce |
390 |
53,8 (28,7–85,8) |
184 (134-247) |
1927 (1332–2771) |
15 |
|
| carcinoma gastrico metastatico |
274 |
32,9 |
131 |
1338 |
9 |
|
| 4 mg/kg + 2 mg/kg una volta alla settimana |
carcinoma mammario metastatico |
805 |
63,1 |
107 |
1710 |
12 |
| carcinoma mammario in stadio precoce |
390 |
72,6 (46–109) |
115 (82,6–160) |
1893 (1309–2734) |
14 |
* Cmin,ss = Cmin in stato stazionario
** Cmax,ss = Cmax in stato stazionario
*** tempo per raggiungere il 90 % dello stato stazionario
Parametri PK popolazionali previsti in stato stazionario per le terapie con trastuzumab per via endovenosa in pazienti con carcinoma mammario metastatico, carcinoma mammario in stadio precoce e carcinoma gastrico metastatico
| Dosaggio |
Tipo di tumore primario |
N (n. di pazienti) |
Clearance totale, intervallo da Cmax,ss a Cmin,ss (l/giorno) |
T1/2, intervallo da Cmax,ss a Cmin,ss (in giorni) |
| 8 mg/kg + 6 mg/kg una volta ogni 3 settimane |
Carcinoma mammario metastatico |
805 |
0,183–0,302 |
15,1–23,3 |
| Carcinoma mammario in stadio precoce |
390 |
0,158–0,253 |
17,5–26,6 |
|
| Carcinoma gastrico metastatico |
274 |
0,189–0,337 |
12,6–20,6 |
|
| 4 mg/kg + 2 mg/kg una volta alla settimana |
Carcinoma mammario metastatico |
805 |
0,213–0,259 |
17,2–20,4 |
| Carcinoma mammario in stadio precoce |
390 |
0,184–0,221 |
19,7–23,2 |
Eliminazione di trastuzumab
L’eliminazione di trastuzumab dall’organismo è stata valutata dopo somministrazione endovenosa secondo uno schema di 1 volta alla settimana o 1 volta ogni 3 settimane, utilizzando modelli farmacocinetici popolazionali appropriati. I risultati di questi studi dimostrano che almeno nel 95% dei pazienti, dopo 7 mesi dalla somministrazione dell’ultima dose, la concentrazione del farmaco nel siero era < 1 µg/ml (circa il 3% della Cmin,ss prevista nella popolazione, ovvero un’eliminazione di circa il 97%).
Dominio extracellulare recettoriale HER2 circolante
Un’analisi di covarianza dei dati ottenuti solo in un sottogruppo di pazienti ha mostrato che individui con livelli più elevati di dominio extracellulare recettoriale HER2 circolante presentavano un’elevata eliminazione non lineare (inferiore a Km) (p < 0,001). È stata osservata una correlazione tra l’antigene del mezzo di coltura e il livello di aspartato aminotransferasi (AST); una certa parte dell’effetto dell’antigene del mezzo di coltura sul clearance potrebbe essere correlata al livello di AST.
I livelli basali di dominio extracellulare recettoriale HER2 circolante osservati nei pazienti con carcinoma gastrico metastatico (MGC) erano paragonabili a quelli riscontrati nei pazienti con carcinoma mammario metastatico e carcinoma mammario in stadio precoce, e non è stato osservato alcun effetto significativo sul clearance di trastuzumab.
Caratteristiche cliniche.
Indicazioni.
Cancro al seno
Prima di iniziare il trattamento con il medicinale Herzuma®, è necessario confermare la presenza di iperespressione di HER2 nel tessuto tumorale del paziente, mediante analisi immunohistochimica (la colorazione deve essere valutata come 3+) oppure mediante tecniche di biologia molecolare (rilevazione dell'amplificazione del gene HER2 mediante ibridazione fluorescente in situ [FISH] o ibridazione cromogenica in situ [CISH]).
Cancro al seno metastatico
Herzuma® è indicato per il trattamento del cancro al seno metastatico con iperespressione tumorale di HER2:
- come monoterapia in pazienti ai quali è stata somministrata una o più linee di chemioterapia in fase metastatica;
- in combinazione con paclitaxel o docetaxel in pazienti che non hanno ricevuto chemioterapia in fase metastatica;
- in combinazione con un inibitore dell’aromatasi in pazienti in post-menopausa con cancro al seno recettore ormonale positivo che non hanno ricevuto chemioterapia per la malattia metastatica.
Non sono disponibili dati su pazienti trattati in fase adiuvante per cancro al seno in stadio precoce con Herzuma®.
Cancro al seno con iperespressione tumorale di HER2 (stadi precoci):
Herzuma® è indicato per il trattamento di pazienti con cancro al seno HER2-positivo in stadi precoci:
- dopo intervento chirurgico, chemioterapia (neoadiuvante o adiuvante) e (se indicato) radioterapia;
- dopo chemioterapia adiuvante con doxorubicina e ciclofosfamide in combinazione con paclitaxel o docetaxel;
- in combinazione con chemioterapia adiuvante con docetaxel e carboplatino;
- in combinazione con chemioterapia neoadiuvante, seguita da trattamento con Herzuma® come terapia adiuvante, per il trattamento del carcinoma mammario localmente avanzato (incluso il carcinoma infiammatorio) o tumori con diametro > 2 cm.
Cancro gastrico metastatico o carcinoma del giunzione gastroesofagea
Il medicinale Herzuma® in combinazione con capecitabina o 5-fluorouracile endovenoso e cisplatino è indicato per il trattamento di pazienti con adenocarcinoma metastatico HER2-positivo dello stomaco o della giunzione gastroesofagea che non hanno precedentemente ricevuto chemioterapia per la malattia metastatica. Herzuma® deve essere somministrato solo a pazienti con cancro gastrico metastatico con iperespressione tumorale di HER2, ovvero con livello di espressione 2+ determinato mediante analisi immunohistochimica (IHC) e risultato positivo all’analisi FISH o all’ibridazione in situ con argento (SISH), oppure con livello di espressione 3+ all’analisi IHC. Devono essere utilizzati metodi di analisi validati e precisi.
Controindicazioni.
Il medicinale Herzuma® è controindicato nei pazienti con ipersensibilità al trastuzumab, alle proteine delle cellule ovariche del criceto cinese, a uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale o a quelli del solvente.
Nel cancro al seno metastatico e nel trattamento adiuvante, il medicinale Herzuma® non deve essere somministrato contemporaneamente ad antracicline. Nello schema di trattamento neoadiuvante, l’uso contemporaneo di Herzuma® e antracicline deve essere effettuato con cautela e solo in pazienti che non hanno precedentemente ricevuto chemioterapia.
Herzuma® è controindicato nei pazienti con dispnea a riposo causata da metastasi polmonari o da malattie concomitanti.
Precauzioni particolari di sicurezza.
Al fine di migliorare il tracciamento dei medicinali biologici, il nome commerciale del medicinale Herzuma® deve essere chiaramente registrato nella cartella clinica del paziente. La sostituzione con un altro medicinale richiede l’approvazione del medico prescrittore. Le informazioni contenute in questo foglio illustrativo si riferiscono esclusivamente al medicinale Herzuma®.
Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.
Interazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche
Non sono stati condotti studi specifici sull’interazione di Herzuma® con altri medicinali nell’uomo. Non sono state osservate interazioni clinicamente significative con medicinali somministrati contemporaneamente a Herzuma® in condizioni cliniche.
Negli studi in cui Herzuma® è stato somministrato alle dosi terapeutiche in combinazione con docetaxel, carboplatino o anastrozolo, non sono state osservate variazioni nella farmacocinetica di questi medicinali o del trastuzumab.
Effetto del trastuzumab sulla farmacocinetica di altri agenti antitumorali
I dati farmacocinetici ottenuti da studi clinici (BO15935 e M77004) su pazienti di sesso femminile con carcinoma mammario metastatico HER2-positivo (di seguito MBC) hanno dimostrato che l’esposizione a paclitaxel e doxorubicina (e ai loro principali metaboliti 6-a-idrossi-paclitaxel, POH, doxorubicinolo e DOL) non è modificata in presenza di trastuzumab (con dose di carico di 8 mg/kg o 4 mg/kg endovena, seguita da 6 mg/kg endovena una volta ogni 3 settimane o 2 mg/kg endovena una volta alla settimana, rispettivamente). Tuttavia, il trastuzumab può aumentare l’esposizione a uno dei metaboliti della doxorubicina (7-deossi-13-diidro-doxorubicinone, D7D). L’attività biologica di D7D e l’impatto clinico dell’aumento di questo metabolita sono sconosciuti. Non sono state osservate variazioni nella concentrazione del trastuzumab in presenza di paclitaxel e doxorubicina.
I dati ottenuti da uno studio non comparativo JP 16003, che ha valutato l’effetto del trastuzumab (dose di carico di 4 mg/kg endovena, seguita da 2 mg/kg endovena settimanale) e docetaxel (60 mg/m² endovena) in donne giapponesi con MBC HER2-positivo, hanno indicato che la somministrazione concomitante di trastuzumab non ha influenzato la farmacocinetica della dose singola di docetaxel. Lo studio JP19959 era uno studio sottoposto nell’ambito dello studio BO18255 (ToGA), condotto su pazienti di sesso maschile e femminile giapponesi con cancro gastrico avanzato, per valutare la farmacocinetica di capecitabina e cisplatino con e senza trastuzumab. I risultati dello studio sull’interazione con altri medicinali, che ha valutato la farmacocinetica di capecitabina e cisplatino con e senza trastuzumab, hanno mostrato che l’esposizione ai metaboliti biologicamente attivi (ad esempio 5-FU) della capecitabina non era modificata con la somministrazione concomitante di cisplatino o cisplatino in combinazione con trastuzumab. Tuttavia, quando somministrata in combinazione con trastuzumab, la capecitabina ha mostrato concentrazioni più elevate e un emivita più prolungata. La farmacocinetica del cisplatino non è stata modificata dalla somministrazione concomitante di capecitabina o capecitabina con trastuzumab.
Effetto di altri farmaci antitumorali sulla farmacocinetica del trastuzumab
Confrontando la modellizzazione delle concentrazioni di trastuzumab nel siero dopo monoterapia con trastuzumab (dose di carico di 4 mg/kg seguita da 2 mg/kg endovena settimanale) e le concentrazioni nel siero osservate in donne giapponesi con MBC HER2-positivo (studio JP16003), non è emersa alcuna evidenza di effetto della somministrazione concomitante di docetaxel sulla farmacocinetica del trastuzumab.
Il confronto dei risultati farmacocinetici ottenuti da due studi di fase II (BO15935 e M77044) e uno studio di fase III (H0648g), in cui i pazienti ricevevano trastuzumab e paclitaxel contemporaneamente, e da due studi di fase II in cui il trastuzumab era somministrato come monoterapia (WO16229 e MO16982) in donne con MBC HER2-positivo, indica che i valori individuali e medi delle concentrazioni di trastuzumab nel siero variavano all’interno e tra gli studi, ma non è stato osservato un effetto chiaro della somministrazione concomitante di paclitaxel sulla farmacocinetica del trastuzumab.
Nessuna evidenza di effetto del docetaxel sulla farmacocinetica del trastuzumab è emersa dall’analisi comparativa della modellizzazione delle concentrazioni di trastuzumab nel plasma dopo somministrazione (come monoterapia, con dose di carico settimanale endovena) e le concentrazioni di trastuzumab nel plasma in pazienti femminili giapponesi HER2-positive con MBC (studio JP16003). Negli studi clinici di fase 2 condotti su pazienti femminili HER2-positive con MBC e nello studio clinico di fase 3 con somministrazione contemporanea di trastuzumab e paclitaxel, i risultati farmacocinetici sono stati confrontati. All’interno dello stesso studio clinico e nel confronto tra studi diversi, le concentrazioni minime medie di trastuzumab variavano, ma l’effetto della somministrazione concomitante di paclitaxel sulla farmacocinetica del trastuzumab non è stato chiaramente definito. La somministrazione concomitante di anastrozolo non ha influenzato la farmacocinetica del trastuzumab.
Caratteristiche d'uso
Herzuma® per uso ripetuto (alcool benzilico)
L'alcool benzilico (conservante presente nell'acqua per preparazioni iniettabili batteriostatica) può causare reazioni allergiche. L'uso dell'alcool benzilico è associato al rischio di gravi reazioni avverse, inclusi disturbi respiratori (cosiddetto "sindrome da gasping") nei bambini di età inferiore. Il medicinale non deve essere utilizzato nei neonati e nei bambini di età inferiore. Per i pazienti con ipersensibilità all'alcool benzilico, il liofilizzato per concentrato per soluzione per infusione deve essere ricostituito esclusivamente con acqua per preparazioni iniettabili; dal flaconcino deve essere prelevata solo la dose singola, ogni quantità residua non utilizzata del medicinale deve essere smaltita.
Reazioni da infusione
Sono state riportate raramente gravi reazioni avverse da infusione, inclusi dispnea, ipotensione arteriosa, nausea, febbre, broncospasmo, tachicardia, ridotta saturazione di ossigeno, orticaria ed eruzioni cutanee, nei pazienti durante il trattamento con il medicinale Herzuma®. Tali manifestazioni possono essere sintomi di reazioni da infusione e avere un esordio ritardato. La maggior parte di tali eventi si è verificata durante o entro 2,5 ore dall'inizio della prima infusione. In caso di insorgenza di reazioni correlate all'infusione (IR), l'infusione deve essere interrotta o la velocità di somministrazione ridotta, e lo stato di salute del paziente deve essere monitorato fino alla scomparsa di tutti i sintomi osservati.
Per ridurre il rischio di reazioni da infusione, può essere utilizzata una premedicazione. Tali reazioni devono essere attentamente monitorate e i pazienti devono essere informati della necessità di segnalare immediatamente tali sintomi. In caso di comparsa di tali reazioni, l'infusione del medicinale Herzuma® deve essere interrotta e il paziente deve essere monitorato fino alla scomparsa dei sintomi. Per il trattamento di tali sintomi possono essere utilizzati analgesici/antipiretici come meperidina o paracetamolo, oppure un antistaminico come difenidramina. Nella maggior parte dei pazienti i sintomi sono scomparsi e hanno potuto ricevere le successive infusione di trastuzumab.
Le reazioni gravi sono state trattate con successo mediante terapia di supporto, ad esempio ossigeno, antagonisti beta e corticosteroidi (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Raramente tali reazioni sono state associate a conseguenze cliniche potenzialmente letali. Il rischio di reazioni da infusione letali è aumentato nei pazienti con dispnea a riposo causata da metastasi polmonari o da malattie concomitanti; pertanto, il medicinale Herzuma® è controindicato in tali pazienti (vedi sezione «Controindicazioni»).
Sono stati inoltre riportati casi di iniziale miglioramento seguito da peggioramento clinico e reazioni ritardate con rapido peggioramento clinico. Sono stati riportati casi letali entro alcune ore fino a una settimana dopo l'infusione. In casi molto rari, nei pazienti sono comparsi sintomi legati all'infusione e sintomi polmonari più di 6 ore dopo l'inizio dell'infusione di trastuzumab. I pazienti devono essere informati della possibilità di un'esordio tardivo di tali sintomi e della necessità di consultare un medico in caso di comparsa di tali sintomi.
Tossicità cardiaca
Fattori generali da considerare.
Nei pazienti sottoposti a trattamento con trastuzumab esiste un rischio aumentato di sviluppare insufficienza cardiaca congestizia di classe funzionale II-IV secondo la classificazione della New York Heart Association (NYHA) o disfunzioni cardiache asintomatiche. Ciò si è verificato sia con terapia monodose di trastuzumab che con terapia combinata con taxani dopo terapia con antracicline (doxorubicina o epirubicina). La gravità dell'insufficienza cardiaca può variare da moderata a grave e portare a esito letale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). È necessario prestare cautela nel trattamento di pazienti con rischio cardiaco aumentato (ad esempio pazienti con ipertensione, cardiopatia ischemica, insufficienza cardiaca congestizia, disfunzione diastolica, pazienti di età avanzata).
Non deve essere somministrato trastuzumab e antracicline contemporaneamente in caso di carcinoma mammario metastatico o nel regime adiuvante. Nel regime neoadiuvante, la somministrazione contemporanea di trastuzumab e antracicline deve essere effettuata con cautela e solo in pazienti che non hanno ricevuto chemioterapia in precedenza (vedi sezione «Controindicazioni»). La massima dose cumulativa in caso di terapia con basse dosi di antracicline non deve superare 180 mg/m² (doxorubicina) o 360 mg/m² (epirubicina). Se i pazienti hanno ricevuto un trattamento contemporaneo con basse dosi di antracicline e trastuzumab nel regime neoadiuvante, nel periodo postoperatorio non deve essere somministrata ulteriore terapia citotossica. L'esperienza clinica con regime neoadiuvante/adiuvante in pazienti di età superiore a 65 anni è limitata.
La maggior parte degli effetti indesiderati cardiaci si è manifestata entro i primi 18 mesi, indipendentemente dal regime terapeutico utilizzato. In generale, la loro frequenza non è aumentata dopo 3 anni. Nella maggior parte dei casi, la disfunzione del ventricolo sinistro si è migliorata dopo l'interruzione della terapia con trastuzumab e/o l'inizio del trattamento per la malattia cardiaca.
Poiché il tempo di emivita del trastuzumab è di circa 28-38 giorni, può circolare nel sistema vascolare fino a 27 settimane dopo l'interruzione del trattamento.
Nei pazienti che ricevono antracicline dopo l'interruzione del trattamento con Herzuma®, aumenta il rischio di tossicità cardiaca. Se possibile, si deve evitare la terapia a base di antracicline per almeno 7 mesi dopo l'interruzione del medicinale Herzuma®.
Tutti i pazienti devono sottoporsi a un accurato esame cardiologico prima dell'inizio del trattamento con Herzuma®, specialmente quelli che hanno precedentemente ricevuto antracicline, comprendente anamnesi, esame fisico, ECG, ecocardiografia e/o ventricolografia isotopica. Il monitoraggio per la rilevazione precoce di disfunzione cardiaca deve essere effettuato mediante esame cardiologico basale, ogni 3 mesi durante il trattamento e ogni 6 mesi dopo la fine del trattamento per 24 mesi dalla data dell'ultima somministrazione di Herzuma®.
Nei pazienti che ricevono chemioterapia con antracicline, si raccomanda un ulteriore monitoraggio, da ripetere annualmente per 5 anni dopo l'ultima somministrazione di Herzuma® o più a lungo se persiste una riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro (FEVS).
Se la FEVS diminuisce di 10 o più punti percentuali rispetto al valore iniziale o scende al di sotto del 50%, il trattamento con Herzuma® deve essere interrotto e la FEVS deve essere riesaminata dopo circa 3 settimane. Se la FEVS non aumenta o ulteriormente diminuisce entro tale periodo, o se si sviluppa insufficienza cardiaca clinicamente significativa, l'uso del medicinale Herzuma® deve essere interrotto, a meno che il beneficio per il singolo paziente non superi il rischio. In caso di disfunzione cardiaca asintomatica, il monitoraggio deve essere effettuato più frequentemente (ad esempio ogni 6-8 settimane). In caso di riduzione persistente della funzione del ventricolo sinistro, anche in assenza di sintomi clinici, si deve considerare l'opportunità di interrompere il trattamento con Herzuma®, a meno che non offra vantaggi clinici evidenti.
La sicurezza del ripristino o del prolungamento del trattamento con Herzuma® in pazienti nei quali si è sviluppata tossicità cardiaca non è stata studiata prospetticamente. In caso di insufficienza cardiaca sintomatica durante il trattamento con Herzuma®, questa deve essere trattata con terapie standard utilizzate per l'insufficienza cardiaca. La maggior parte dei pazienti con insufficienza cardiaca o disfunzione cardiaca asintomatica nei studi di base ha mostrato miglioramento con l'uso di inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), bloccanti dei recettori dell'angiotensina e beta-bloccanti.
Uso nei pazienti anziani e nei pazienti con disfunzione cardiaca. I dati clinici indicano che la distribuzione del trastuzumab non dipende dall'età o dai livelli di creatinina nel siero. Negli studi clinici, i pazienti anziani non hanno ricevuto dosi ridotte di trastuzumab. Studi farmacocinetici adeguati con pazienti anziani e pazienti con compromissione della funzione renale o epatica non hanno dimostrato alcun effetto sulla distribuzione del trastuzumab.
Trattamento adiuvante e neoadiuvante
I pazienti con infarto miocardico anamnestico, angina pectoris che richiede trattamento, insufficienza cardiaca congestizia, inclusa quella anamnestica (classe funzionale II-IV secondo NYHA), altre cardiomiopatie, aritmie che richiedono trattamento, malattie valvolari clinicamente significative, ipertensione arteriosa mal controllata (era consentito includere nello studio pazienti con ipertensione arteriosa controllata con terapia farmacologica standard) ed essudato pericardico emodinamicamente significativo non sono stati inclusi negli studi clinici di trattamento adiuvante del carcinoma mammario con Herzuma®.
Nei pazienti con carcinoma mammario in stadio precoce, si è osservato un aumento della frequenza di eventi cardiaci sintomatici e asintomatici con l'uso di Herzuma® dopo chemioterapia contenente antracicline, rispetto a regimi con docetaxel o carboplatino che non includevano antracicline. La frequenza di tali eventi è stata più alta con l'uso contemporaneo di Herzuma® e taxani rispetto all'uso sequenziale. Indipendentemente dal regime utilizzato, la maggior parte degli eventi cardiaci sintomatici si è verificata entro i primi 18 mesi.
I fattori di rischio per lo sviluppo di eventi cardiaci includevano età avanzata (>50 anni), bassi livelli iniziali e riduzione della FEVS (<55%), riduzione della FEVS prima o dopo l'inizio del paclitaxel, uso di Herzuma® e precedente o contemporaneo uso di farmaci antipertensivi. Nei pazienti che hanno ricevuto Herzuma® dopo il completamento della chemioterapia adiuvante, il rischio di disfunzione cardiaca era associato a una maggiore dose cumulativa di antracicline somministrata prima dell'inizio del trattamento con Herzuma® e a un elevato indice di massa corporea (IMC >25 kg/m²).
Reazioni polmonari
Durante il periodo post-marketing, sono stati riportati raramente eventi gravi a carico del polmone con l'uso di trastuzumab. Tali eventi hanno talvolta portato a esito letale. Sono stati riportati casi di malattia polmonare interstiziale, inclusi infiltrati polmonari, sindrome da distress respiratorio acuto, polmonite, pneumonite, versamento pleurico, distress respiratorio, edema polmonare acuto e insufficienza respiratoria. I fattori di rischio per la malattia polmonare interstiziale includono l'uso precedente o concomitante di altri agenti antineoplastici in grado di indurre malattia polmonare interstiziale, come taxani, gemcitabina, vinorelbina e radioterapia. I pazienti con dispnea a riposo dovuta a complicanze di neoplasia maligna diffusa e malattie concomitanti hanno un rischio aumentato di eventi polmonari. Pertanto, tali pazienti non devono essere trattati con trastuzumab. Tali eventi possono verificarsi nel contesto di una reazione da infusione o con esordio ritardato. I pazienti con polmonite, in particolare quelli sottoposti a trattamento concomitante con taxani, devono essere informati di questo rischio.
Uso durante la gravidanza o l'allattamento al seno.
Il medicinale ha un effetto farmacologico sfavorevole sulla gravidanza e/o sul feto e/o sul neonato.
Studi di tossicità riproduttiva condotti su macachi giavanesi, ai quali sono state somministrate dosi fino a 25 volte superiori alla dose settimanale di mantenimento di trastuzumab per l'uomo di 2 mg/kg e.v., non hanno evidenziato segni di compromissione della fertilità o danni al feto in utero. È stata osservata penetrazione del trastuzumab attraverso la placenta sia in fasi precoci (età gestazionale 20-50 giorni) che tardive (età gestazionale 120-150 giorni). Non è noto se il trastuzumab possa influenzare la tossicità fetale e la fertilità. Poiché gli studi sugli effetti sulla funzione riproduttiva negli animali non sempre possono prevedere tali effetti nell'uomo, l'uso di trastuzumab durante la gravidanza deve essere evitato, a meno che il beneficio potenziale per la madre non superi il rischio potenziale per il feto.
Durante il periodo post-marketing, in donne in gravidanza che hanno assunto trastuzumab sono stati riportati casi di aumento delle dimensioni renali fetali e/o peggioramento della funzione renale in seguito a oligoidramnios, con alcuni di questi casi associati a ipoplasia polmonare fetale con esito letale. Alle donne in età fertile deve essere raccomandato di utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con trastuzumab e per almeno 7 mesi dopo la fine del trattamento. Le donne che rimangono incinte durante il trattamento con trastuzumab o entro 7 mesi dalla somministrazione dell'ultima dose devono essere informate del possibile danno al feto. Se una donna in gravidanza riceve trattamento con trastuzumab, è auspicabile che un team multidisciplinare effettui un monitoraggio attento del suo stato di salute.
Uno studio condotto su macachi giavanesi durante il periodo di allattamento, ai quali sono state somministrate dosi fino a 25 volte superiori alla dose settimanale di mantenimento di trastuzumab per l'uomo di 2 mg/kg e.v., ha dimostrato che il trastuzumab viene escreto nel latte. La presenza di trastuzumab nel siero del sangue dei cuccioli di scimmia non è stata associata a effetti avversi sulla crescita o sullo sviluppo dal momento della nascita fino all'età di 1 mese. Non è noto se il trastuzumab penetri nel latte umano. Gli IgG1 umani vengono escreti nel latte umano, ma il potenziale di danno al neonato è sconosciuto; pertanto, le donne devono evitare l'allattamento al seno durante il trattamento con trastuzumab e per 7 mesi dopo la somministrazione dell'ultima dose.
Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.
Herzuma® ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare autoveicoli e di utilizzare macchinari. Durante il trattamento con Herzuma® possono verificarsi capogiri e sonnolenza (vedi sezione «Effetti indesiderati»). I pazienti con sintomi correlati all'uso del medicinale (vedi sezione «Caratteristiche d'uso») devono essere informati che non devono guidare autoveicoli né utilizzare macchinari finché i sintomi non siano completamente scomparsi.
Modalità di somministrazione e dosaggio.
È fondamentale che il trattamento con Herzuma® venga avviato sotto la supervisione di un medico esperto e qualificato nell’ambito della terapia oncologica.
Prima di iniziare il trattamento, è obbligatorio determinare lo stato HER2 (vedere la sezione «Indicazioni»).
Per evitare errori nella somministrazione dei medicinali prescritti, è necessario controllare attentamente le etichette delle fiale iniettabili per assicurarsi che il prodotto preparato e somministrato sia effettivamente Herzuma® (trastuzumab) e non trastuzumab emtansina. Il medicinale Herzuma® deve essere somministrato per infusione endovenosa in goccio. Non somministrare il prodotto per via endovenosa diretta o in bolo!
Di seguito sono riportate le dosi raccomandate iniziali e di mantenimento, sia in monoterapia che in combinazione con chemioterapia.
Carcinoma mammario metastatico: schema settimanale.
Monoterapia
Dose di carico
La dose di carico raccomandata di Herzuma® è di 4 mg/kg di peso corporeo, somministrata per infusione endovenosa nell’arco di 90 minuti. Durante ogni somministrazione di trastuzumab, è necessario monitorare attentamente il paziente per rilevare eventuali segni di brividi, febbre o altre reazioni da infusione (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). In caso di reazioni da infusione, l’infusione deve essere interrotta. Dopo la scomparsa dei sintomi, l’infusione può essere ripresa.
Dosi di mantenimento
La dose settimanale di mantenimento raccomandata di Herzuma® è di 2 mg/kg di peso corporeo, con una durata dell’infusione di 30 minuti, se la dose iniziale è stata ben tollerata. Durante ogni somministrazione di trastuzumab, è necessario monitorare attentamente il paziente per rilevare eventuali segni di brividi, febbre o altre reazioni da infusione (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). In caso di reazioni da infusione, l’infusione deve essere interrotta. Dopo la scomparsa dei sintomi, l’infusione può essere ripresa.
Terapia combinata con paclitaxel o docetaxel
Le dosi di Herzuma® nella terapia combinata non differiscono da quelle utilizzate in monoterapia. La somministrazione di paclitaxel o docetaxel deve avvenire il giorno successivo all’infusione della prima dose di Herzuma®. Successivamente, paclitaxel o docetaxel possono essere somministrati ogni 3 settimane immediatamente dopo la somministrazione delle dosi di mantenimento di Herzuma®, purché le precedenti somministrazioni del farmaco siano state ben tollerate.
Per le raccomandazioni sul dosaggio di paclitaxel o docetaxel, consultare il foglio illustrativo corrispondente.
Uso in combinazione con un inibitore dell’aromatasi
Le dosi di Herzuma® nella terapia combinata non differiscono da quelle utilizzate in monoterapia. In uno studio fondamentale, Herzuma® e anastrozolo sono stati somministrati il giorno 1. Non sono state stabilite limitazioni sugli intervalli tra le somministrazioni di questi farmaci. Per informazioni sulle dosi di anastrozolo, consultare il foglio illustrativo corrispondente. Se il paziente stava assumendo tamoxifene, il trattamento deve essere interrotto almeno un giorno prima dell’inizio della terapia combinata.
Carcinoma mammario metastatico: somministrazione ogni 3 settimane
Come alternativa alla somministrazione settimanale, è raccomandato anche lo schema ogni 3 settimane, sia in monoterapia che in combinazione con paclitaxel, docetaxel o un inibitore dell’aromatasi.
La dose di carico di Herzuma® è di 8 mg/kg di peso corporeo, seguita da una dose di 6 mg/kg di peso corporeo dopo 3 settimane. Le successive dosi di mantenimento di Herzuma® a 6 mg/kg di peso corporeo vengono somministrate ogni 3 settimane. Il farmaco viene somministrato per infusione endovenosa nell’arco di circa 90 minuti. Se la dose iniziale è ben tollerata, la durata dell’infusione della dose di mantenimento può essere ridotta a 30 minuti.
Carcinoma mammario in stadio precoce
Gli schemi di trattamento con Herzuma® descritti di seguito devono essere seguiti fino alla ricaduta o per un periodo massimo di 52 settimane (1 anno).
Somministrazione settimanale
Nello schema settimanale, la dose di carico è di 4 mg/kg di peso corporeo, seguita da somministrazioni settimanali di 2 mg/kg di peso corporeo.
Somministrazione ogni 3 settimane
Nello schema ogni 3 settimane, la dose di carico raccomandata di Herzuma® è di 8 mg/kg di peso corporeo. La dose di mantenimento raccomandata di Herzuma® ogni 3 settimane è di 6 mg/kg di peso corporeo, da iniziare 3 settimane dopo la dose iniziale.
Se si prosegue con la monoterapia con Herzuma® dopo una combinazione con chemioterapia, si somministra una dose di 6 mg/kg ogni 3 settimane.
Per informazioni sugli studi sulla combinazione di Herzuma® con chemioterapia, vedere la sezione «Proprietà farmacologiche».
Carcinoma gastrico metastatico o carcinoma del giunzione gastro-esofagea: schema ogni 3 settimane.
La dose di carico è di 8 mg/kg di peso corporeo, seguita da una dose di 6 mg/kg di peso corporeo dopo 3 settimane. Le dosi di mantenimento di Herzuma® a 6 mg/kg di peso corporeo vengono ripetute ogni 3 settimane. Il farmaco viene somministrato per infusione nell’arco di circa 90 minuti. Se la dose iniziale è ben tollerata, la durata dell’infusione della dose di mantenimento può essere ridotta a 30 minuti.
Carcinoma mammario in stadio precoce o metastatico, carcinoma gastrico metastatico o carcinoma del giunzione gastro-esofagea
Durata del trattamento
I pazienti con carcinoma mammario metastatico o carcinoma gastrico avanzato e carcinoma del giunzione gastro-esofagea devono essere trattati con Herzuma® fino alla progressione della malattia. I pazienti con carcinoma mammario in stadio precoce devono ricevere il trattamento per 1 anno o fino alla ricaduta, a seconda di quale evento si verifichi prima. Non è raccomandato proseguire il trattamento per il carcinoma mammario in stadio precoce oltre 1 anno (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).
Dosi mancate
Se la somministrazione programmata di Herzuma® viene ritardata di 1 settimana o meno, si deve somministrare al più presto la dose di mantenimento standard (schema settimanale: 2 mg/kg di peso corporeo; schema ogni 3 settimane: 6 mg/kg di peso corporeo), senza attendere il ciclo successivo. Le somministrazioni delle dosi di mantenimento di Herzuma® (schema settimanale: 2 mg/kg di peso corporeo; schema ogni 3 settimane: 6 mg/kg di peso corporeo) devono proseguire secondo lo schema originale.
Se il paziente salta la somministrazione di Herzuma® per un periodo superiore a 1 settimana, la dose di carico deve essere ripetuta nell’arco di circa 90 minuti (schema settimanale: 4 mg/kg di peso corporeo; schema ogni 3 settimane: 8 mg/kg di peso corporeo). Le successive somministrazioni delle dosi di mantenimento di Herzuma® (schema settimanale: 2 mg/kg di peso corporeo; schema ogni 3 settimane: 6 mg/kg di peso corporeo) devono proseguire secondo lo schema originale.
Riduzione della dose
Durante gli studi clinici, non è stata effettuata alcuna riduzione della dose. Il trattamento con Herzuma® può proseguire in caso di mielosoppressione reversibile indotta da chemioterapia, ma i pazienti devono essere monitorati attentamente per prevenire complicanze legate alla neutropenia. Per informazioni sulla riduzione della dose o sul prolungamento degli intervalli durante la chemioterapia, consultare i fogli illustrativi corrispondenti.
Popolazioni particolari
Pazienti anziani
Secondo i dati disponibili, la biodisponibilità di Herzuma® non dipende dall’età (vedere la sezione «Farmacocinetica»). Negli studi clinici, non è stata effettuata alcuna riduzione della dose nei pazienti anziani.
Bambini
La sicurezza e l’efficacia del farmaco nei bambini e negli adolescenti non sono state studiate.
Preparazione del medicinale Herzuma® 440 mg per uso multiplo.
Preparazione per la somministrazione
Deve essere utilizzato un metodo asettico appropriato. Il flaconcino di Herzuma® viene ricostituito con 20 ml di acqua per preparazioni iniettabili contenente 1,1% di alcool benzilico. Si ottiene così una soluzione per uso multiplo contenente 21 mg/ml di trastuzumab, con un pH di circa 6,0. Si deve evitare l’uso di altri solventi.
Per la preparazione di una singola dose in pazienti con ipersensibilità all’alcool benzilico (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego: Herzuma® per uso multiplo (alcool benzilico)»), il farmaco può essere ricostituito con acqua sterile per iniezioni (non fornita). Tali soluzioni devono essere utilizzate immediatamente e gli scarti devono essere eliminati.
Per evitare la formazione di precipitati e la conseguente riduzione della quantità di farmaco disciolto, è necessario evitare agitazioni eccessive e la formazione eccessiva di schiuma durante la ricostituzione di Herzuma® e la preparazione della soluzione diluita per infusione. Si deve inoltre evitare l’iniezione rapida dalla siringa.
Ricostituzione
- Utilizzando una siringa sterile, aggiungere lentamente 20 ml di acqua per preparazioni iniettabili contenente alcool benzilico nel flaconcino contenente il prodotto liofilizzato per soluzione concentrata per infusione Herzuma®.
- Agitare delicatamente il flaconcino con movimenti rotatori. NON agitare.
La formazione di una leggera schiuma durante il processo è normale. Dopo la ricostituzione, lasciare riposare la soluzione per circa 5 minuti. Dopo la dissoluzione, non devono essere visibili particelle nel flaconcino. Il colore della soluzione preparata varia da trasparente a giallo pallido.
Ulc. successiva diluizione in flaconcini monodose e multidose del medicinale Herzuma®
Il volume di soluzione ricostituita necessario per il trattamento di un paziente specifico si calcola come segue:
- per la somministrazione della dose iniziale di trastuzumab pari a 4 mg/kg di peso corporeo, o della dose di mantenimento pari a 2 mg/kg di peso corporeo:
peso corporeo (kg) × dose richiesta (4 mg/kg dose di carico o 2 mg/kg dose di mantenimento)
Volume (ml) = -------------------------------------------------------------------------------------------------
21 (mg/ml) (questa è la concentrazione della soluzione ricostituita)
- per la somministrazione della dose iniziale di trastuzumab pari a 8 mg/kg di peso corporeo, o delle successive dosi di trastuzumab pari a 6 mg/kg di peso corporeo ogni 3 settimane:
peso corporeo (kg) × dose richiesta (8 mg/kg dose di carico o 6 mg/kg dose di mantenimento)
Volume (ml) = -------------------------------------------------------------------------------------------------
21 (mg/ml) (questa è la concentrazione della soluzione ricostituita)
Il volume necessario di soluzione ricostituita viene prelevato dal flaconcino multidose da 440 mg e aggiunto a un sacchetto per infusione contenente 250 ml di cloruro di sodio 0,9%. Non utilizzare soluzione di glucosio al 5% (vedere la sezione «Incompatibilità»). Il sacchetto per infusione deve essere leggermente agitato per mescolare la soluzione senza formare schiuma. I medicinali per somministrazione parenterale devono essere ispezionati visivamente prima dell’uso per verificare l’assenza di particelle e variazioni di colore.
Conservazione della soluzione ricostituita e della soluzione per infusione
Qualsiasi quantità residua di soluzione ricostituita o di soluzione per infusione preparata in condizioni asettiche non controllate e non validate deve essere eliminata.
Herzuma® 440 mg per uso multiplo
Il contenuto del flaconcino di Herzuma®, ricostituito con acqua per preparazioni iniettabili contenente alcool benzilico, contiene un conservante (1,1% di alcool benzilico) ed è stabile per 28 giorni se conservato a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C. La soluzione ricostituita contiene un conservante e pertanto è adatta per uso multiplo. Qualsiasi quantità residua di soluzione ricostituita dopo 28 giorni deve essere eliminata. Non congelare la soluzione ricostituita.
Se il paziente presenta ipersensibilità all’alcool benzilico (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego: Herzuma® per uso multiplo (alcool benzilico)»), il medicinale deve essere ricostituito con acqua sterile per iniezioni; in questo caso, dal flaconcino può essere prelevata una sola dose. La soluzione preparata deve essere utilizzata immediatamente. Gli scarti devono essere eliminati.
Soluzione di Herzuma® per infusione
La soluzione ricostituita di Herzuma® con acqua per preparazioni iniettabili contenente alcool benzilico, in sacchetti di cloruro di sodio 0,9% in polivinilcloruro, polietilene o polipropilene, è fisicamente e chimicamente stabile per 48 ore a una temperatura di 2-8 °C (non congelare). Dal punto di vista microbiologico, la soluzione per infusione di Herzuma® deve essere utilizzata immediatamente, a meno che non sia stata preparata in condizioni asettiche controllate e validate.
Bambini.
La sicurezza e l’efficacia del medicinale Herzuma® nei bambini e negli adolescenti non sono state studiate.
Sovradosaggio.
Negli studi clinici non sono stati riportati casi di sovradosaggio. Singoli casi di superamento della dose di 10 mg/kg di peso corporeo non sono stati studiati.
Effetti indesiderati.
Gli effetti indesiderati più gravi e/o più frequentemente osservati durante il trattamento con HERZUMA® sono la cardiotoxicità, le reazioni da infusione, l’ematotossicità (in particolare neutropenia), le infezioni e gli effetti indesiderati a carico del polmone.
L’insufficienza cardiaca di classe II-IV secondo la classificazione NYHA è un evento avverso comune durante il trattamento con trastuzumab e, in alcuni casi, può essere fatale (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso»).
Circa il 40% dei pazienti sottoposti a trattamento con trastuzumab manifesta reazioni da infusione di qualsiasi tipo. Tuttavia, la maggior parte degli effetti indesiderati da infusione sono di grado lieve o moderato (secondo i criteri del National Cancer Institute - Common Toxicity Criteria, NCI-CTC) e si verificano principalmente all’inizio del trattamento, in particolare durante le prime tre infusioni, con una riduzione della frequenza nelle infusioni successive. Le reazioni includono, tra le altre, brividi, febbre, nausea, orticaria, eruzioni cutanee, dispnea, broncospasmo, tachicardia e ipotensione.
Reazioni anafilattiche gravi, che richiedono un intervento immediato, si verificano molto raramente, solitamente durante la prima o seconda infusione di trastuzumab (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso»).
Si osservano molto frequentemente leucopenia, neutropenia febbrile, anemia e trombocitopenia. Tra gli effetti indesiderati comuni vi è la neutropenia. L’incidenza di ipoprotrombinemia è sconosciuta. Gli effetti indesiderati gravi a carico del polmone durante il trattamento con trastuzumab si verificano raramente, ma in alcuni casi sono stati associati a esito fatale. Tra questi vi sono infiltrati polmonari, sindrome da distress respiratorio acuto, polmonite, pneumonite, versamento pleurico, distress respiratorio, edema polmonare acuto e insufficienza respiratoria (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso»).
Elenco degli effetti indesiderati
Per descrivere la frequenza degli effetti indesiderati si utilizzano le categorie della terminologia del dizionario medico per le attività regolatorie (MedDRA): molto frequenti (≥ 1/10), frequenti (≥ 1/100 fino a < 1/10), non comuni (≥ 1/1.000 fino a < 1/100), rari (≥ 1/10.000 fino a < 1/1.000), molto rari (< 1/10.000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).
Infezioni e infestazioni: molto frequenti – rinite faringea (> 10%), infezione; frequenti – cistite, herpes zoster, infezione da herpes, influenza, sinusite, infezioni cutanee, rinite, infezioni delle vie respiratorie superiori, infezioni delle vie urinarie, faringite;
frequenza non nota – cellulite, tifo, sepsi neutropenica, sepsi, meningite, bronchite.
Neoplasie, benigne e maligne (inclusi cisti e polipi)
Frequenza non nota: progressione di neoplasia maligna, progressione di neoplasia.
Sistema emolinfopoietico: molto frequenti – anemia (> 10%), trombocitopenia (> 10%), neutropenia febbrile (> 10%), leucopenia; frequenti – neutropenia; frequenza non nota – ipoprotrombinemia, leucemia, trombocitopenia immunitaria.
Sistema immunitario: frequenti – ipersensibilità; frequenza non nota – reazioni anafilattiche, shock anafilattico.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione: molto frequenti – aumento di peso corporeo (> 10%), perdita di peso corporeo (> 10%), riduzione dell’appetito (> 10%); frequenti – anoressia; frequenza non nota – iperkaliemia, sindrome da lisi tumorale.
Disturbi psichiatrici: molto frequenti – insonnia (> 10%); frequenti – ansia, depressione, disturbi del pensiero; frequenza non nota – letargia, degenerazione cerebellare paraneoplastica.
Sistema nervoso: molto frequenti – tremore (> 10%), capogiri (11%), cefalea (21%), parestesia (> 10%), ipoestesia (> 10%), disgeusia (> 10%); frequenti – alterazioni del gusto, ipertensione, neuropatia periferica, capogiri, sonnolenza; frequenza non nota – paralisi, atassia, edema cerebrale, letargia, coma, alterazioni cerebrovascolari.
Organi della vista: molto frequenti – lacrimazione aumentata (> 10%), congiuntivite (> 10%); frequenti – secchezza oculare; frequenza non nota – edema della papilla del nervo ottico, emorragia retinica, madarosi.
Organi dell’udito e dell’apparato vestibolare: non comuni – sordità;
frequenza non nota – paralisi, atassia, edema cerebrale, letargia, coma, malattie cerebrovascolari.
Malattie degli occhi: molto frequenti – iperlacrimazione (> 10%), congiuntivite (> 10%); frequenti – secchezza oculare; frequenza non nota – edema del nervo ottico, emorragia retinica, caduta delle sopracciglia e delle ciglia.
Frequenza non nota – edema del nervo ottico, emorragia retinica, caduta delle sopracciglia e delle ciglia.
Disturbi cardiaci: molto frequenti – fibrillazione atriale (> 10%), aritmia cardiaca (> 10%), riduzione della frazione di eiezione; frequenti – insufficienza cardiaca congestizia, tachiaritmia sopraventricolare, cardiomiopatia, palpitazioni; frequenza non nota – shock cardiogeno, versamento pericardico, pericardite, bradicardia, ritmo di galoppo, tachicardia.
Disturbi vascolari: molto frequenti – linfedema (> 10%), vampate (> 10%); frequenti – ipotensione arteriosa, ipertensione arteriosa, vasodilatazione.
Apparato respiratorio, torace e mediastino: molto frequenti – respiro sibilante (> 10%), dispnea (14%), tosse (> 10%), rinorrea (> 10%), epistassi (> 10%), dolore orofaringeo (> 10%); frequenti – asma bronchiale, disturbi polmonari, versamento pleurico, polmonite; non comuni – pneumonite, respiro difficoltoso; frequenza non nota (segnalazioni post-marketing) – malattia polmonare interstiziale, inclusi infiltrati polmonari, fibrosi polmonare, insufficienza respiratoria, arresto respiratorio, edema polmonare acuto, distress respiratorio acuto, polmonite, broncospasmo, ipossia, edema della laringe, ortopnea, pneumonite, dispnea da sforzo, singhiozzo, sindrome da distress respiratorio acuto, sindrome da distress respiratorio, riduzione della saturazione di ossigeno, respiro di Cheyne-Stokes.
Disturbi gastrointestinali: molto frequenti – dolore addominale (16%), diarrea (43%), edema del labbro (> 10%), nausea (67%), vomito (50%), dispepsia (> 10%), stomatite (> 10%), costipazione (> 10%); frequenti – secchezza orale, emorroidi; non comuni – pancreatite; frequenza non nota – gastrite.
Fegato e vie biliari: frequenti – epatite, sensibilità epatica alla palpazione, alterazioni epatocellulari; non comuni – ittero; frequenza non nota – insufficienza epatica.
Tessuto cutaneo e sottocutaneo: molto frequenti – eritema (23%), eruzioni cutanee (24%), edema facciale (> 10%), alopecia (> 10%), disestesia palmo-piantale (> 10%), tossicità ungueale (> 10%), alterazioni ungueali; frequenti – acne, secchezza cutanea, emorragie sottocutanee, iperidrosi, eruzione maculopapulare, prurito, fragilità delle unghie (onicoclasia), dermatite; non comuni – orticaria; frequenza non nota – angioedema, onicorexis, sindrome di Stevens-Johnson.
Sistema muscoloscheletrico e connettivo: molto frequenti – artralgia (27%), rigidità muscolare (> 10%), mialgia (27%); frequenti – artrite, dolore alla schiena, dolore osseo, crampi muscolari, dolore al collo, dolore agli arti, dolore muscoloscheletrico.
Apparato urinario e renale: frequenti – alterazioni renali; frequenza non nota – glomerulonefrite membranosa, glomerulonefropatia, insufficienza renale, disuria.
Sistema riproduttivo e ghiandole mammarie: frequenti – infiammazione della ghiandola mammaria/mastite, dolore alla mammella.
Gravidanza, periodo post-partum e condizioni perinatali: frequenza non nota – ipoplasia renale, ipoplasia polmonare.
Disturbi generali e condizioni nel sito di somministrazione: molto frequenti – astenia (45%), dolore al torace (11%), brividi (15%), affaticamento (35%), sintomi influenzali (12%), reazioni da infusione (40%), dolore (12%), febbre (12%), edemi periferici (> 10%), infiammazione delle mucose (> 10%); frequenti – malessere, edema.
Immunogenicità
Nell’8,1% dei pazienti trattati con trastuzumab in regime neoadiuvante/adiuvante sono stati rilevati anticorpi anti-trastuzumab (indipendentemente dai livelli basali di anticorpi anti-trastuzumab). L’importanza clinica della formazione di questi anticorpi non è nota. Tuttavia, non è stato osservato alcun effetto negativo degli anticorpi anti-trastuzumab sulla farmacocinetica, sull’efficacia (definita come risposta patologica completa) e sulla sicurezza (definita come frequenza delle reazioni da infusione) del trastuzumab.
Descrizione di specifici effetti indesiderati del trastuzumab
Disfunzione cardiaca
L’insufficienza cardiaca congestizia (ICC) (classe funzionale II-IV secondo la classificazione NYHA) è un effetto indesiderato comune associato all’uso del trastuzumab, che in alcuni casi ha portato a esito fatale. Segni e sintomi di disfunzione cardiaca come dispnea, ortopnea, tosse accentuata, edema polmonare, galoppo S3 o ridotta frazione di eiezione ventricolare sono stati osservati in pazienti trattati con trastuzumab.
In tre studi clinici pivotali con trastuzumab come terapia adiuvante in combinazione con chemioterapia, l’incidenza di disfunzione cardiaca (ICC sintomatica) di grado 3/4 secondo la scala NCI-CTC (National Cancer Institute - Common Toxicity Criteria) è stata simile nei pazienti sottoposti solo a chemioterapia (cioè non trattati con trastuzumab) e nei pazienti trattati con trastuzumab dopo somministrazione di taxano (0,3–0,4%). L’incidenza è stata più alta nei pazienti trattati con trastuzumab in associazione contemporanea con taxano (2,0%). L’esperienza con l’uso contemporaneo di trastuzumab e antracicline a basso dosaggio in regime neoadiuvante è limitata.
Quando il trastuzumab è stato somministrato dopo il completamento della chemioterapia adiuvante, l’insufficienza cardiaca di classe funzionale II-IV secondo la classificazione NYHA si è verificata nello 0,6% dei pazienti nel gruppo trattato per 1 anno, dopo un periodo di osservazione mediano di 12 mesi. Dopo un periodo di osservazione mediano di 3,6 anni, l’incidenza di ICC grave e disfunzione del ventricolo sinistro dopo un anno di terapia con trastuzumab è rimasta bassa, rispettivamente dello 0,8% e del 9,8%. Nello studio BO16348, dopo un periodo di osservazione mediano di 8 anni, l’incidenza di ICC grave (classe funzionale III e IV secondo NYHA) nel gruppo trattato con trastuzumab per 1 anno è stata dello 0,8%, mentre l’incidenza di disfunzione asintomatica o sintomatica del ventricolo sinistro è stata del 4,6%.
La reversibilità dell’ICC grave (definita come almeno due misurazioni consecutive di FEVS ≥ 50% dopo l’evento) è stata osservata nel 71,4% dei pazienti trattati con trastuzumab. La reversibilità della disfunzione ventricolare sinistra sintomatica o asintomatica è stata osservata nel 79,5% dei pazienti trattati con trastuzumab. Circa il 17% degli eventi correlati alla disfunzione cardiaca si è verificato dopo la conclusione del trattamento con trastuzumab.
Negli studi pivotali metastatici con trastuzumab per via endovenosa, l’incidenza di disfunzione cardiaca è variata dal 9% al 12% quando somministrato contemporaneamente a paclitaxel, rispetto all’1-4% con paclitaxel come monoterapia. Con la monoterapia, l’incidenza è stata del 6-9%. L’incidenza più alta di disfunzione cardiaca è stata osservata nei pazienti trattati con trastuzumab contemporaneamente ad antracicline/ciclofosfamide (27%), valore significativamente più alto rispetto al trattamento con antracicline/ciclofosfamide da sole (7-10%). In uno studio successivo con monitoraggio prospettico della funzione cardiaca, l’incidenza di ICC sintomatica è stata del 2,2% nei pazienti trattati con trastuzumab e docetaxel, rispetto allo 0% nei pazienti trattati solo con docetaxel. Nella maggior parte dei pazienti (79%) nei quali si è sviluppata una disfunzione cardiaca in questi tre studi, si è osservato un miglioramento dopo il trattamento standard per ICC.
Nello studio pivotale MO16432 (NOAH), il trastuzumab è stato somministrato contemporaneamente alla chemioterapia neoadiuvante, comprendente tre cicli di trattamento con doxorubicina (dose cumulativa 180 mg/m²), con un’incidenza di disfunzione cardiaca sintomatica del 1,7% nel gruppo trattato con trastuzumab. In un altro studio clinico pivotale in pazienti con carcinoma mammario (BO22227), il trastuzumab è stato somministrato contemporaneamente alla chemioterapia neoadiuvante comprendente quattro cicli di trattamento con epirubicina (dose cumulativa 300 mg/m²). L’incidenza di insufficienza cardiaca congestizia è stata dello 0% nel gruppo trattato con trastuzumab, dopo un periodo di osservazione mediano di 40 mesi.
Reazioni correlate all’infusione (RCI) e ipersensibilità
I sintomi delle reazioni correlate all’infusione (RCI) e di ipersensibilità osservati negli studi clinici con trastuzumab includono, tra gli altri, brividi, febbre, dispnea, ipotensione arteriosa, respiro sibilante, broncospasmo, tachicardia, bassa saturazione di ossigeno, sindrome da distress respiratorio, eruzioni cutanee, nausea, vomito e cefalea. Le RCI possono essere clinicamente difficili da distinguere dalle reazioni di ipersensibilità. L’incidenza delle RCI di qualsiasi grado è variabile tra gli studi, in base all’indicazione, alla metodologia di raccolta dati e al fatto che il trastuzumab sia stato somministrato in combinazione con chemioterapia o come monoterapia. Reazioni anafilattiche sono state osservate in singoli casi.
Ematotossicità
La neutropenia febbrile si verifica molto frequentemente. Tra gli effetti indesiderati comuni vi sono, tra gli altri, anemia, leucopenia, trombocitopenia e neutropenia. L’incidenza di ipoprotrombinemia è sconosciuta. Il rischio di neutropenia può aumentare leggermente quando il trastuzumab viene somministrato insieme a docetaxel dopo terapia con antracicline.
Monitoraggio cardiologico a lungo termine nel carcinoma mammario in stadio precoce
Dopo un periodo mediano di osservazione di 8 anni nello studio BO16348, l’incidenza di insufficienza cardiaca cronica grave (classe funzionale III e IV secondo NYHA) dopo un anno di terapia con trastuzumab (analisi combinata dei due gruppi trattati con trastuzumab) è stata dello 0,8%, mentre l’incidenza di disfunzione asintomatica o sintomatica del ventricolo sinistro è stata del 4,6%.
La reversibilità dell’insufficienza cardiaca cronica grave (definita come almeno due misurazioni consecutive di FEVS ≥ 50% dopo l’evento) è stata osservata nel 71,4% dei pazienti con insufficienza cardiaca cronica. La reversibilità della disfunzione del ventricolo sinistro asintomatica o sintomatica è stata dimostrata nel 79,5% dei pazienti con tale patologia. Circa il 17% degli eventi correlati all’insufficienza cardiaca si è verificato dopo la conclusione del trattamento con trastuzumab. Nell’analisi combinata dei dati di due studi (NSAPB B-31 e NCCTG N9831) con un periodo mediano di osservazione di 8,1 anni, l’incidenza di disfunzione cardiaca, definita come FEVS, nel gruppo AC→PH (doxorubicina più ciclofosfamide seguita da paclitaxel con trastuzumab) non è cambiata rispetto all’analisi effettuata con un periodo mediano di osservazione di 2,0 anni: una riduzione della FEVS ≥ 10% fino a un valore inferiore al 50% è stata osservata nel 18,5% dei pazienti nel gruppo AC→PH. La reversibilità della disfunzione del ventricolo sinistro è stata osservata nel 64,5% dei pazienti del gruppo AC→PH con ICC sintomatica e asintomatica all’ultimo controllo, e nel 90,3% dei pazienti nei quali si è osservato un recupero completo o parziale della FEVS.
Periodo di validità.
4 anni.
Non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata sull’imballaggio.
Condizioni di conservazione.
Conservare a 2-8 °C in un luogo non accessibile ai bambini.
Il periodo di validità della soluzione ricostituita (solvente: acqua per preparazioni iniettabili con agente antibatterico) è di 28 giorni a una temperatura di conservazione compresa tra 2 e 8 °C. Non congelare. Eventuale residuo di soluzione ricostituita dopo 28 giorni deve essere smaltito.
Il periodo di validità della soluzione ricostituita (solvente: acqua per preparazioni iniettabili con agente antibatterico) e diluita in sacche di cloruro di sodio 0,9% in polivinilcloruro, polietilene o polipropilene è di 48 ore dal punto di vista chimico e fisico stabile a una temperatura di conservazione compresa tra 2 e 8 °C.
Incompatibilità.
Non sono state segnalate incompatibilità tra il medicinale HERZUMA® e sacche in polivinilcloruro, polietilene o polipropilene.
Non utilizzare soluzione glucosata al 5% a causa dell’aggregazione proteica.
Il medicinale HERZUMA® non deve essere mescolato con altri medicinali né ricostituito in essi.
Confezione.
440 mg di liofilizzato in un flaconcino di vetro incolore, chiuso con tappo e capsula di tipo «flip-off». 20 ml di solvente in un flaconcino di vetro incolore, chiuso con tappo e capsula di tipo «flip-off». Un flaconcino di liofilizzato e un flaconcino di solvente in una confezione.
Categoria di vendita.
Sotto prescrizione medica.
Produttore.
CELLTRION Inc.
Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.
20, Academia-ro 51 beon-gil, Yeonsu-gu, Incheon, 22014, Repubblica di Corea.
Richiedente.
Celltrion Healthcare Co., Ltd
Sede del richiedente e/o del rappresentante del richiedente.
19, Academia-ro 51 beon-gil, Yeonsu-gu, Incheon, 22014, Repubblica di Corea.
Fornitore esclusivo.
EGIS Pharmaceuticals Plc., Ungheria.