Herzuma®

INSTRUKCJA dot. stosowania leku leczniczego Herzuma®

Skład:

substancja czynna: trastuzumab;

1 wielodawkowy fiolka z liofilizatem zawiera: 440 mg trastuzumabu;

substancje pomocnicze: L-histydyny chlorowodorek, L-histydyna, α,α-trehaloza dwuwodna, polisorbat 20;

rozpuszczalnik: woda do wstrzykiwań bakteriostatyczna 20 ml zawierająca 1,1% alkoholu benzylowego (jako środek konserwujący przeciwbakteryjny) oraz wodę do wstrzykiwań.

Postać farmaceutyczna. Liofilizat do sporządzenia koncentratu roztworu do infuzji.

Główne właściwości fizykochemiczne: proszek liofilizowany od białego do jasnożółtego koloru. Odtworzony roztwór – przejrzysta lub lekko opalizująca ciecz, bezbarwna lub jasnożółta. Rozpuszczalnik to przejrzysta bezbarwna lub prawie bezbarwna ciecz.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące. Leki przeciwnowotworowe. Przeciwciała monoklonalne i koniugaty przeciwciał z lekiem. Inhibitory HER2 (ludzkiego receptora czynnika wzrostu nabłonka typu 2). Trastuzumab.

Kod ATX L01FD01.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Trastuzumab to rekombinowany humanizowany przeciwciało monoklonalne klasy IgG1, otrzymane z komórek jajnika chińskiego chomika, zawierające mysie regiony hiperzmienne części zmiennej. Przeciwciało to wiąże się specyficznie z zewnętrzną błonową domeną ludzkiego receptora 2 czynnika wzrostu nabłonka (HER2).

Protoonkogen HER2 (lub z-erbB2) koduje transbłonowy receptoropodobny białkowy jednolancuchowy o masie cząsteczkowej 185 kDa, strukturalnie podobny do receptora czynnika wzrostu nabłonka. Nadmierna ekspresja HER2 występuje w 15–20% przypadków pierwotnego raka piersi. Całkowita częstość występowania HER2-poz. raka żołądka z przerzutami, obserwowana podczas badań przesiewowych w badaniu BO18255, wynosiła 15% w przypadku pozytywnych wyników badań IHC3+ lub IHC2+/FISH+ albo 22,1% przy zastosowaniu szerszej definicji, zgodnie z którą wystarczy pozytywny wynik IHC3+ lub FISH+, aby określić pozytywny status HER2. Amplifikacja genu HER2 prowadzi do zwiększenia ekspresji białka HER2 na powierzchni tych komórek nowotworowych, co z kolei powoduje silną aktywację receptora HER2.

Badania przeprowadzone u pacjentek z rakiem piersi wykazały, że u chorych z nadmierną ekspresją HER2 w guzie przeżycie bez objawów choroby jest krótsze niż u pacjentów bez nadmiernej ekspresji HER2 w guzie.

Badania na zwierzętach oraz doświadczenia in vitro wykazały, że trastuzumab hamuje proliferację ludzkich komórek nowotworowych z nadmierną ekspresją HER2. Trastuzumab działa jako mediator przeciwciałozależnej cytotoksyczności komórkowej. In vitro przeciwciałozależna cytotoksyczność trastuzumabu skierowana jest głównie przeciwko komórkom nowotworowym z nadmierną ekspresją HER2.

Określanie nadmiernej ekspresji HER2 lub amplifikacji genu HER2 w raku piersi

Trastuzumab należy stosować wyłącznie u pacjentów z potwierdzoną nadmierną ekspresją HER2 lub amplifikacją genu HER2. Nadmierną ekspresję HER2 należy diagnozować poprzez ocenę utrwalonych bloków guza metodą immunohistochemii (IHC) (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Amplifikację genu HER2 określa się metodą fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH) lub kolorowej hybrydyzacji in situ (CISH) w utrwalonych blokach tkanki guza. Wskazaniem do przepisania leku trastuzumab jest silna nadmierna ekspresja HER2 z wynikiem IHC 3+ lub pozytywnym wynikiem FISH lub CISH.

W celu uzyskania dokładnych wyników badań należy je przeprowadzać w wyspecjalizowanych laboratoriach, które są w stanie zagwarantować ważność procedury badawczej.

Do oceny nadmiernej ekspresji HER2 metodą IHC zaleca się następujący system:

Ogólnie test FISH uważa się za pozytywny, jeśli stosunek liczby kopii genu HER2 w komórce nowotworowej do liczby kopii chromosomu 17 jest większy lub równy 2 albo jeśli występuje więcej niż 4 kopie genu HER2 w komórce nowotworowej, gdy nie stosuje się kontroli chromosomu 17. Ogólnie wynik testu CISH uważa się za pozytywny, jeśli obecne są więcej niż 5 kopii genu HER2 w jądrze w ponad 50 % komórek nowotworowych.

Aby uzyskać pełną informację na temat przeprowadzania analizy i oceny jej wyniku, należy skonsultować się z instrukcją stosowania zatwierdzonych metod FISH i CISH.

Określenie nadekspresji HER2 lub amplifikacji genu HER2 w przypadku nowotworu żołądka lub nowotworu przejścia żołądkowo-jelitowego.

Do określenia nadekspresji HER2 lub amplifikacji genu HER2 należy stosować wyłącznie wiarygodne i zwalidowane metody. Jako pierwszą metodę testowania zaleca się IHG. W razie potrzeby dodatkowego określenia statusu amplifikacji genu HER2 należy zastosować wzmocnioną srebrem hybrydyzację in situ (SISH) lub technologię FISH. Aby osiągnąć dokładne wyniki testowania, należy przeprowadzać je w laboratoriach wyspecjalizowanych, które są w stanie zapewnić walidację procedury testowania. Aby uzyskać pełną informację na temat przeprowadzania analizy i oceny jej wyniku, należy skonsultować się z instrukcją stosowania zatwierdzonych metod FISH i CISH.

Badanie ToGA obejmowało pacjentów z potwierdzonym stanem HER2-pozatywnym, określonym jako IHG 3+ lub FISH-pozatywny. Według wyników badań klinicznych pozytywny efekt stosowania leku obserwowano wyłącznie u pacjentów z najwyższym poziomem nadekspresji białka HER2, ocenionym jako IHG 3+ lub jako IHG 2+ i pozytywny wynik FISH.

W badaniu porównawczym metod (badanie D008548) zaobserwowano wysoki poziom zgodności (95 %) między metodami SISH i FISH przy określaniu amplifikacji genu HER2 u pacjentów z nowotworem żołądka.

Trastuzumab należy stosować wyłącznie u pacjentów z wyraźną nadekspresją HER2, tj. IHG 3+ lub IHG 2+ i pozytywnym wynikiem FISH lub SISH.

Amplifikację genu HER2 należy określać metodą hybrydyzacji in situ, np. FISH lub SISH, w zamrożonych blokach nowotworowych.

Zalecany system punktowy oceny nadekspresji HER2 metodą IHG:

Ogólnie wyniki testów FISH lub SISH są uznawane za pozytywne, jeśli stosunek liczby kopii genu HER2 w komórce nowotworowej do liczby kopii chromosomu 17 jest większy lub równy 2.

Ekspresja HER2 występuje głównie w podtypie histologicznym jelitowym. W odróżnieniu od raka piersi, metoda barwienia immunohistochemicznego w przypadku raka żołądka jest zasadniczo nieskuteczna.

HER2 może występować jako wolna cząsteczka w osoczu (odłuszczenie). Poziom ekspresji HER2 w osoczu krwi nie koreluje jednak z przebiegiem klinicznym choroby. Brak dostępnych danych dotyczących procesu odłuszczania w przypadku raka żołądka.

Farmakokinetyka.

Farmakokinetykę trastuzumabu oceniano w trakcie populacyjnej analizy farmakokinetycznej połączonych danych dotyczących 1582 pacjentów z pozytywną ekspresją HER2 z przerzutowym rakiem piersi, rakiem piersi w wczesnym stadium, przerzutowym rakiem żołądka lub innymi typami nowotworów oraz zdrowych ochotników, którzy otrzymywali trastuzumab dożylnie (w 18 badaniach faz I, II i III). Profil „stężenie – czas” trastuzumabu charakteryzuje się modelem dwuskładnikowym z równoległym wyprowadzeniem liniowym i nieliniowym z kompartmentu centralnego. Ze względu na nieliniowy charakter eliminacji ogólny klirens zwiększa się wraz ze zmniejszaniem się stężenia.

Klirens liniowy wynosił 0,136 l/dobę u pacjentek z rakiem piersi. Maksymalna szybkość eliminacji (Vmax) przy eliminacji nieliniowej wynosiła 8,81 mg/dobę, a stała Michaelisa-Menten (Km) wynosiła 8,92 mg/l. Objętość kompartmentu centralnego wynosiła 2,62 l u pacjentek z rakiem piersi oraz 3,63 l u pacjentów z przerzutowym rakiem żołądka.

W tabelach 1 i 2 przedstawiono prognozowane w populacji wartości ekspozycji farmakokinetycznej (z podaniem percentyli od 5. do 95.) oraz wartości parametrów farmakokinetycznych przy klinicznie istotnych stężeniach leku (Cmax i Cmin) u pacjentów z rakiem piersi i przerzutowym rakiem żołądka, którzy otrzymywali leczenie według zatwierdzonych schematów raz w tygodniu oraz raz na 3 tygodnie.

Tabela 1

Prognozowane w populacji wartości ekspozycji farmakokinetycznej w cyklu 1 (z medianą i percentylami od 5. do 95.) dla dożylnej metody leczenia pacjentów z rakiem piersi i przerzutowym rakiem żołądka

Tabela 2

Prognozowane w populacji wartości farmakokinetycznego narażenia w stanie stacjonarnym (z medianą i percentylami 5–95) dla dożylnych schematów leczenia trastuzumabem u pacjentów z rakiem piersi, wczesnym rakiem piersi oraz przerzutowym rakiem żołądka

* Cmin,ss = Cmin w stanie stacjonarnym
** Cmax,ss = Cmax w stanie stacjonarnym
*** czas osiągnięcia 90 % stanu stacjonarnego

Prognozowane w populacji parametry PK w stanie stacjonarnym dla schematów leczenia trastuzumabem dożylnym u pacjentów z przerzutowym rakiem piersi, wczesnym rakiem piersi oraz przerzutowym rakiem żołądka

Eliminacja trastuzumabu

Okres eliminacji trastuzumabu z organizmu szacowano po wstrzyknięciu dożylnej według schematu raz w tygodniu lub raz na 3 tygodnie, przy użyciu odpowiednich populacyjnych modeli farmakokinetycznych. Wyniki tych badań wykazują, że u co najmniej 95 % pacjentów po 7 miesiącach od ostatniej dawki stężenie leku w surowicy było < 1 μg/ml (około 3 % przewidywanej w populacji C min,ss lub około 97 % wypłukania).

Cyrkulujący pozakomórkowy domena receptora HER2

Analiza kowariacyjna danych uzyskanych wyłącznie w podgrupie pacjentów wykazała, że u osób z wyższym stężeniem cyrkulującego pozakomórkowego fragmentu receptora HER2 obserwowano szybszy nieliniowy klirens (niższy niż Km) (p < 0,001). Stwierdzono korelację między antygenem pochodzącym z hodowli komórkowej a poziomem aspартianaminotransferazy (AST); część wpływu antygenu z hodowli komórkowej na klirens może być związana z poziomem AST.

Wyjściowe stężenia cyrkulującego pozakomórkowego fragmentu receptora HER2 obserwowane u pacjentów z przerzutowym rakiem żołądka (MGC) były porównywalne z wartościami u chorych na przerzutowy rak piersi oraz raka piersi w wczesnym stadium, a istotny wpływ na klirens trastuzumabu nie został zaobserwowany.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Rak piersi

Przed rozpoczęciem stosowania leku Herzuma® należy wykazać nadmierną ekspresję HER2 w tkance guza — albo za pomocą immunohistochemicznego badania (barwienie powinno być oceniane jako 3+), albo za pomocą metod biologii molekularnej (wykrycie amplifikacji genu HER2 metodą fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ [FISH] lub chromogenowej hybrydyzacji in situ [CISH]).

Metastatyczny rak piersi

Herzuma® jest wskazana w leczeniu metastatycznego raka piersi z nadmierną ekspresją HER2 w guzie:

• jako monoterapia u pacjentek, którym wcześniej zastosowano jedną lub więcej linii chemioterapii w stadium choroby uogólnionej;
• w połączeniu z paklitakselą lub doksotakselą u pacjentek, które nie otrzymywały chemioterapii w stadium choroby uogólnionej;
• w połączeniu z inhibitorem aromatazy u pacjentek w okresie menopauzy z receptorowo-pozytywnym rakiem piersi, które nie otrzymywały chemioterapii z powodu choroby uogólnionej.

Brak dostępnych danych dotyczących pacjentek, które wcześniej otrzymywały leczenie wspomagające raka piersi w wczesnym stadium lekiem Herzuma®.

Rak piersi z nadmierną ekspresją HER2 w guzie (wczesne stadium):

Herzuma® jest wskazana w leczeniu pacjentek z rakiem piersi HER2-pozatywnym w wczesnym stadium:

• po wykonaniu zabiegu chirurgicznego, chemioterapii (neoadiuwantowej lub adiuwantowej) oraz (jeśli wskazane) radioterapii;
• po zakończeniu adiuwantowej chemioterapii doksorubicyną i cyklofosfamidem w połączeniu z paklitakselą lub doksotakselą;
• w połączeniu z adiuwantową chemioterapią doksotakselą i karboplatyną;
• w połączeniu z neoadiuwantową chemioterapią, a następnie stosowana jako terapia adiuwantowa w leczeniu lokalnie zaawansowanego (w tym zapalnego) raka piersi lub guzów o średnicy > 2 cm.

Metastatyczny rak żołądka lub rak połączenia żołądkowo-jelitowego

Lek Herzuma® w połączeniu z kapacytabiną lub dożylnej 5-fluorouracylu i cyplatyną jest wskazany w leczeniu pacjentów z HER2-pozatywną adenokarcynoma żołądka lub połączenia żołądkowo-jelitowego, którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii z powodu choroby uogólnionej. Lek Herzuma® należy stosować wyłącznie pacjentom z metastatycznym rakiem żołądka z nadmierną ekspresją HER2 w guzie, tj. z poziomem ekspresji 2+, wykrytym metodą immunohistochemicznego (IHC) badania, oraz dodatnim wynikiem badania metodą FISH lub metodą hybrydyzacji in situ z srebrem (SISH), lub z poziomem ekspresji 3+ według wyników badania IHC. Należy stosować dokładne i zweryfikowane metody analityczne.

Przeciwwskazania.

Lek Herzuma® jest przeciwwskazany u pacjentów z nadwrażliwością na trastuzumab, białka komórek chińskiego chomika, jak również na inne składniki leku lub składniki substancji pomocniczej.

W przypadku metastatycznego raka piersi, jak również w leczeniu wspomagającym, nie należy stosować leku Herzuma® i antybiotyków antracyklinowych jednocześnie. W schemacie leczenia neoadiuwantowego jednoczesne stosowanie leku Herzuma® i antybiotyków antracyklinowych należy prowadzić ostrożnie i wyłącznie u pacjentek, które wcześniej nie otrzymywały chemioterapii.

Lek Herzuma® jest przeciwwskazany u pacjentów z dusznością w spoczynku, spowodowaną przerzutami do płuc lub chorobami współistniejącymi.

Szczególne środki ostrożności.

W celu poprawy śledzenia leków biologicznych nazwa handlowa leku Herzuma® powinna być wyraźnie zapisana w karcie pacjenta. Zastąpienie innym lekiem wymaga zgody lekarza przepisującego. Informacje zawarte w niniejszej ulotce dotyczą wyłącznie leku Herzuma®.

Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji.

Interakcje farmakokinetyczne/farmakodynamiczne

Nie przeprowadzono specjalnych badań interakcji leku Herzuma® z innymi lekami u ludzi. Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji z lekami stosowanymi jednocześnie w warunkach klinicznych.

W badaniach, w których lek Herzuma® był stosowany w dawkach terapeutycznych w połączeniu z doksotakselą, karboplatyną lub anastrozolem, nie zaobserwowano zmian w farmakokinetyce tych leków ani trastuzumabu.

Wpływ trastuzumabu na farmakokinetykę innych leków przeciwnowotworowych

Dane farmakokinetyczne uzyskane w badaniach klinicznych (BO15935 i M77004) z udziałem kobiet z HER2-pozatywnym metastatycznym rakiem piersi (dalej MRP), wykazały, że wpływ paklitakselu i doksorubicyny (oraz ich głównych metabolitów: 6-a-hydroksyl-paklitakselu, POH, doksorubicynolu i DOL) nie zmienia się w obecności trastuzumabu (przy dawce nasycającej 8 mg/kg lub 4 mg/kg dożylnej z kolejnym stosowaniem dożylnej 6 mg/kg co 3 tygodnie lub 2 mg/kg raz w tygodniu odpowiednio). Jednakże trastuzumab może zwiększyć ogólną ekspozycję na jeden z metabolitów doksorubicyny (7-deoksy-13-dihydro-doksorubicynon, D7D). Bioaktywność D7D oraz kliniczne znaczenie zwiększonego poziomu tego metabolitu są nieznane. Nie obserwowano zmian stężenia trastuzumabu w obecności paklitakselu i doksorubicyny.

Dane uzyskane w nierównoważnym badaniu JP 16003 oceniającym wpływ trastuzumabu (przy dawce nasycającej 4 mg/kg dożylnej z kolejnym stosowaniem 2 mg/kg dożylnej raz w tygodniu) i doksotakselu (60 mg/m² dożylnej) u kobiet z Japonii z HER2-pozatywnym MRP wskazują, że jednoczesne stosowanie trastuzumabu nie wpływa na farmakokinetykę pojedynczej dawki doksotakselu. Badanie JP19959 było podbadaniem przeprowadzonym w ramach badania BO18255 (ToGA), w którym uczestniczyli mężczyźni i kobiety z Japonii z zaawansowanym rakiem żołądka w celu zbadania farmakokinetyki kapacytabiny i cyplatyny przy stosowaniu razem z trastuzumabem lub bez niego. Wyniki podbadania oceniającego interakcje z innymi lekami, w którym oceniano farmakokinetykę kapacytabiny i cyplatyny przy stosowaniu z trastuzumabem lub bez, wskazują, że ekspozycja na biologicznie aktywne metabolity (np. 5-FU) kapacytabiny nie zmieniała się przy jednoczesnym stosowaniu cyplatyny lub cyplatyny w połączeniu z trastuzumabem. Jednakże przy stosowaniu w połączeniu z trastuzumabem zaobserwowano wyższe stężenia kapacytabiny i dłuższy okres półtrwania. Farmakokinetyka cyplatyny nie zmieniała się przy jednoczesnym stosowaniu kapacytabiny lub kapacytabiny z trastuzumabem.

Wpływ innych leków przeciwnowotworowych na farmakokinetykę trastuzumabu

Porównanie modelowania stężeń trastuzumabu w surowicy po monoterapii trastuzumabem (dawka nasycająca 4 mg/kg z kolejnym stosowaniem 2 mg/kg dożylnej raz w tygodniu) oraz stężeń w surowicy obserwowanych u kobiet z Japonii z HER2-pozatywnym MRP (badanie JP16003) nie wykazało żadnych dowodów wpływu jednoczesnego stosowania doksotakselu na farmakokinetykę trastuzumabu.

Porównanie wyników PK z dwóch badań fazy II (BO15935 i M77044) oraz jednego badania fazy III (H0648g), w których pacjenci otrzymywali jednoczesne leczenie trastuzumabem i paklitakselą, oraz z dwóch badań fazy II, w których trastuzumab był stosowany jako monoterapia (WO16229 i MO16982), u kobiet z HER2-pozatywnym MRP, wskazuje, że indywidualne i średnie wartości stężeń trastuzumabu w surowicy wahały się w obrębie tego samego badania i w różnych badaniach, jednak nie stwierdzono wyraźnego wpływu jednoczesnego stosowania paklitakselu na farmakokinetykę trastuzumabu.

Nie wykazano dowodów wpływu jednoczesnego stosowania doksotakselu na farmakokinetykę trastuzumabu w porównawczej analizie modelowania stężenia trastuzumabu w osoczu po jego podaniu (jako monoterapii, z dawką nasycającą dożylnej raz w tygodniu) oraz stężenia trastuzumabu w osoczu u kobiet z Japonii z HER2-pozatywnym MRP (badanie JP16003). W badaniach klinicznych fazy 2 przeprowadzonych u kobiet z HER2-pozatywnym MRP oraz w badaniu klinicznym fazy 3, w którym stosowano jednocześnie trastuzumab i paklitaksel, porównywano wyniki farmakokinetyki. Średnie minimalne stężenia trastuzumabu różniły się w obrębie tego samego badania klinicznego oraz przy porównaniu różnych badań klinicznych, jednak wpływ jednoczesnego stosowania paklitakselu na farmakokinetykę trastuzumabu nie został jednoznacznie określony. Jednoczesne stosowanie anastrozolu z trastuzumabem nie wpływało na farmakokinetykę trastuzumabu.

Szczególne środki ostrożności

Herzuma® do wielokrotnego użytku (alkohol benzylowy)

Alkohol benzylowy (środek konserwujący zawarty w wodzie do wstrzykiwań bakteriostatycznej) może powodować reakcje alergiczne. Zastosowanie alkoholu benzylowego wiąże się z ryzykiem poważnych działań niepożądanych, w tym zaburzeń oddychania (tzw. „zespół gaspingowy”) u niemowląt i małych dzieci. Lek nie należy stosować noworodkom i dzieciom w wieku poniżej 1 roku. U pacjentów z nadwrażliwością na alkohol benzylowy liofilizat do sporządzenia roztworu do infuzji należy rozpuszczać wyłącznie w wodzie do wstrzykiwań, a z fiolki należy pobierać wyłącznie dawkę jednorazową; każda niewykorzystana ilość leku powinna zostać zniszczona.

Reakcje infuzyjne

Poważne działania niepożądane związane z infuzją, w tym duszność, hipotensja tętnicza, nudności, gorączka, skurcz oskrzeli, tachykardia, obniżone nasycenie tlenem, pokrzywka i wysypka, rzadko występowały u pacjentów podczas stosowania leku Herzuma®. Objawy te mogą być przejawem reakcji infuzyjnych i mogą mieć opóźniony początek. Większość z tych zjawisk pojawiała się podczas lub w ciągu 2,5 godziny od rozpoczęcia pierwszej infuzji. W przypadku wystąpienia reakcji związanych z infuzją (RZI) należy przerwać lub zmniejszyć szybkość wlewu, a stan pacjenta należy kontrolować aż do ustąpienia wszystkich objawów.

W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia reakcji infuzyjnych można stosować leki profilaktyczne. Należy dokładnie obserwować pacjentów i uprzedzić ich o konieczności natychmiastowego zgłaszania takich objawów. W przypadku wystąpienia takich reakcji należy przerwać infuzję leku Herzuma® i obserwować stan pacjenta aż do ustąpienia objawów. Do leczenia tych objawów można stosować leki przeciwbólowe/antyprzeziębieniowe, takie jak meperydyna lub paracetamol, lub leki przeciwkożdzie, takie jak difenhydramina. U większości pacjentów objawy ustępowały i mogli oni kontynuować kolejne infuzje trastuzumabu.

Poważne reakcje skutecznie leczono za pomocą terapii wspomagającej, np. tlenem, lekami beta-blokującymi i kortykosteroidami (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Rzadko takie reakcje wiązały się z potencjalnie śmiertelnymi skutkami klinicznymi. Ryzyko wystąpienia śmiertelnych reakcji infuzyjnych jest zwiększone u pacjentów z dusznością w spoczynku spowodowaną przerzutami do płuc lub chorobami współistniejącymi, dlatego stosowanie leku Herzuma® jest przeciwwskazane u tych pacjentów (patrz sekcja „Przeciwskazania”).

Zgłaszano również przypadki początkowego poprawienia stanu, po którym następowało pogorszenie kliniczne, oraz opóźnione reakcje z szybkim pogorszeniem klinicznym. Śmiertelne przypadki wystąpiły w ciągu kilku godzin do jednego tygodnia po infuzji. Bardzo rzadko u pacjentów obserwowano wystąpienie objawów związanych z infuzją oraz objawów ze strony płuc ponad 6 godzin po rozpoczęciu infuzji trastuzumabu. Pacjentów należy uprzedzić o możliwości późnego wystąpienia takich objawów i konieczności skontaktowania się z lekarzem w przypadku ich pojawienia się.

Toxyczność kardiologiczna

Ogólne czynniki, które należy wziąć pod uwagę.

U pacjentów otrzymujących leczenie trastuzumabem istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia niewydolności serca klasy II–IV według klasyfikacji NYHA (New York Heart Association) lub bezobjawowych zaburzeń funkcji serca. Dotyczy to zarówno monoterapii trastuzumabem, jak i terapii skojarzonej z taxanami po leczeniu antracyklinami (doksorubicyną lub epirubicyną). Stopień nasilenia niewydolności serca może wahać się od łagodnego do ciężkiego i może prowadzić do śmiertelnego skutku (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z zwiększonym ryzykiem kardiologicznym (np. pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, chorobą niedokrwienną serca, niewydolnością serca, zaburzeniami funkcji rozkurczowej, pacjentów starszych).

Nie należy stosować trastuzumabu i antracyklin jednocześnie w przypadku przerzutowego raka piersi ani w schemacie leczenia adjuwantnego. W schemacie leczenia neoadjuwantnego jednoczesne stosowanie trastuzumabu i antracyklin należy prowadzić ostrożnie i tylko u pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii (patrz sekcja „Przeciwskazania”). Maksymalna dawka kumulacyjna w przypadku terapii niskimi dawkami antracyklin nie powinna przekraczać 180 mg/m² (doksorubicyna) lub 360 mg/m² (epirubicyna). Jeśli pacjenci otrzymywali jednoczesne leczenie niskimi dawkami antracyklin i trastuzumabem w schemacie neoadjuwantnym, w okresie pooperacyjnym nie należy stosować dodatkowej terapii cytotoksycznej. Doświadczenie kliniczne stosowania schematu leczenia neoadjuwantowego/adjuwantowego u pacjentów w wieku 65 lat i starszych jest ograniczone.

Większość działań niepożądanych w postaci objawów kardiologicznych pojawiła się w ciągu pierwszych 18 miesięcy, niezależnie od zastosowanego schematu leczenia. Ogólnie rzecz biorąc, ich częstość nie wzrosła po 3 latach. W większości przypadków zaburzenia funkcji lewej komory poprawiały się po przerwaniu terapii trastuzumabem i/lub rozpoczęciu leczenia choroby serca.

Ponieważ okres półtrwania trastuzumabu wynosi około 28–38 dni, może on krążyć w krwiobiegu do 27 tygodni po zakończeniu leczenia.

U pacjentów, którzy otrzymują antracykliny po zakończeniu leczenia lekiem Herzuma®, zwiększa się ryzyko wystąpienia toksyczności kardiologicznej. Jeśli to możliwe, należy unikać terapii opartej na antracyklinach przez 7 miesięcy po zakończeniu stosowania leku Herzuma®.

Wszyscy pacjenci przed rozpoczęciem leczenia lekiem Herzuma®, szczególnie ci, którzy wcześniej otrzymywali antracykliny, powinni przejść dokładne badanie kardiologiczne, w tym wywiad medyczny, badanie fizykalne, EKG, echokardiografię i/lub radioizotopową wентrykulografię. Monitorowanie w celu wczesnego wykrycia zaburzeń serca należy prowadzić poprzez badania kardiologiczne na poziomie wyjściowym, co 3 miesiące podczas leczenia oraz co 6 miesięcy po zakończeniu leczenia przez okres 24 miesięcy od daty ostatniego podania leku Herzuma®.

U pacjentów otrzymujących chemioterapię z antracyklinami zaleca się dalsze monitorowanie i jego powtarzanie co roku przez 5 lat po ostatnim podaniu leku Herzuma® lub dłużej, jeśli obserwuje się trwałe zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (FWLK).

Jeśli FWLK spadnie o 10 lub więcej punktów procentowych w stosunku do wartości wyjściowej lub spadnie poniżej 50%, leczenie lekiem Herzuma® należy przerwać i powtórzyć badanie FWLK po około 3 tygodniach. Jeśli FWLK w tym czasie nie wzrośnie lub dalej spadnie lub jeśli rozwinie się klinicznie istotna niewydolność serca, stosowanie leku Herzuma® należy przerwać, chyba że korzyści z jego stosowania dla danego pacjenta przewyższają ryzyko. U pacjentów, u których wystąpiło bezobjawowe zaburzenie funkcji serca, monitorowanie należy prowadzić częściej (np. co 6–8 tygodni). Przy trwałym obniżeniu funkcji lewej komory, nawet bez objawów klinicznych, należy rozważyć celowość przerwania terapii lekiem Herzuma®, jeśli nie przynosi ona wyraźnych korzyści klinicznych.

Bezpieczeństwo wznowienia lub przedłużenia leczenia lekiem Herzuma® u pacjentów, u których wystąpiła toksyczność kardiologiczna, nie zostało badane prospektywnie. W przypadku wystąpienia objawowej niewydolności serca podczas terapii lekiem Herzuma® należy leczyć ją standardowymi środkami stosowanymi w leczeniu niewydolności serca. Stan większości pacjentów, u których rozwinęła się niewydolność serca lub bezobjawowa dysfunkcja serca w badaniach podstawowych, poprawił się po zastosowaniu inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), blokerów receptorów angiotensyny i beta-blokerów.

Stosowanie u pacjentów starszych oraz u pacjentów z dysfunkcją serca. Dane kliniczne wskazują, że farmakokinetyka trastuzumabu nie zależy od wieku ani poziomu kreatyniny we krwi. W badaniach klinicznych pacjenci starsi nie otrzymywali zmniejszonych dawek trastuzumabu. Odpowiednie badania farmakokinetyczne z udziałem pacjentów starszych oraz pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek lub wątroby nie wykazały wpływu na farmakokinetykę trastuzumabu.

Leczenie adjuwantowe i neoadjuwantowe

Pacjentów z przebytym zawałem mięśnia sercowego, z chorobą wieńcową wymagającą leczenia, niewydolnością serca, w tym w wywiadzie (klasa funkcjonalna II–IV według klasyfikacji NYHA), innymi kardiomiopatiami, arytmiami wymagającymi leczenia, klinicznie istotnymi chorobami zastawkowymi serca, źle kontrolowanym nadciśnieniem tętniczym (do badań dopuszczano pacjentów z nadciśnieniem tętniczym dobrze kontrolowanym standardową terapią lekową) oraz hemodynamicznie istotnym wylewem osierdziowym nie włączano do badań klinicznych leczenia adjuwantowego raka piersi lekiem Herzuma®.

U pacjentów z rakiem piersi w wczesnym stadium obserwowano zwiększoną częstość objawów sercowych (objawowych i bezobjawowych) przy stosowaniu leku Herzuma® po chemioterapii zawierającej antracyklinę w porównaniu do schematów terapii z zastosowaniem doksorubicyny lub karboplatyny, które nie zawierały antracykliny. Częstość takich zjawisk była wyższa przy jednoczesnym stosowaniu leku Herzuma® z taxanami niż przy ich stosowaniu sekwencyjnym. Niezależnie od zastosowanego schematu, większość objawowych zjawisk sercowych obserwowano w ciągu pierwszych 18 miesięcy.

Czynnikami ryzyka rozwoju zjawisk sercowych były: wiek starszy (> 50 lat), niski poziom wyjściowy i spadek FWLK (< 55%), obniżona FWLK przed lub po rozpoczęciu stosowania paklitakselu, leku Herzuma® oraz wcześniejsze lub jednoczesne stosowanie leków przeciwciśnieniowych. U pacjentów, którzy otrzymywali lek Herzuma® po zakończeniu adjuwantowej chemioterapii, ryzyko dysfunkcji serca było związane z wyższą dawką kumulacyjną antracykliny stosowanej przed rozpoczęciem leczenia lekiem Herzuma® oraz wysokim wskaźnikiem masy ciała (BMI > 25 kg/m²).

Zjawiska ze strony płuc

W okresie po rejestracji rzadko zgłaszano poważne zjawiska ze strony płuc po stosowaniu trastuzumabu. Czasem prowadziły one do śmierci. Zgłaszano przypadki chorób śródmiąższowych płuc, w tym infiltratów w płucach, ostrego zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), zapalenia płuc, zapalenia śródmiąższowego, wypływu do opłucnej, niewydolności oddechowej, ostrego obrzęku płuc i niewydolności oddechowej. Czynniki ryzyka chorób śródmiąższowych płuc obejmują wcześniejsze lub współistniejące stosowanie innych leków przeciwnowotworowych, które mogą prowadzić do rozwoju chorób śródmiąższowych płuc, takich jak taxany, gemcytabina, winorelbina i radioterapia. Pacjenci z dusznością w stanie spoczynku spowodowaną powikłaniami rozszerzonego nowotworu złośliwego i chorobami współistniejącymi mają zwiększone ryzyko wystąpienia zjawisk ze strony płuc. Dlatego nie należy leczyć takich pacjentów trastuzumabem. Zjawiska te mogą występować w ramach reakcji związanej z infuzją lub z opóźnionym objawem. Pacjentów z zapaleniem płuc, szczególnie tych, którzy otrzymują współistniejące leczenie taxanami, należy o tym uprzedzić.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Lek wywiera niekorzystny wpływ farmakologiczny na ciążę i/lub płód oraz noworodka.

Badania toksyczności rozrodczej przeprowadzone na małpach jawajskich, którym podawano dawki przekraczające tygodniową dawkę utrzymującą trastuzumabu dla człowieka 2 mg/kg i.v. nie więcej niż 25-krotnie, nie wykazały objawów pogorszenia płodności ani szkodliwego wpływu na płód. Obserwowano przenikanie trastuzumabu przez łożysko na wczesnym (wiek ciążowy – 20–50 dni) i późnym (wiek ciążowy – 120–150 dni) etapie rozwoju płodu. Nie wiadomo, czy trastuzumab może wpływać na toksyczność płodową i płodność. Ponieważ badania wpływu na funkcję rozrodczą przeprowadzone na zwierzętach nie zawsze mogą przewidzieć wpływ u ludzi, należy unikać stosowania trastuzumabu w czasie ciąży, chyba że potencjalna korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

W okresie po rejestracji u ciężarnych kobiet stosujących trastuzumab odnotowano przypadki powiększenia nerek u płodu i/lub pogorszenia funkcji nerek na tle oligohydramniosu, przy czym niektóre z tych przypadków towarzyszyła hipoplazja płuc z końcem śmiertelnym. Kobietom zdolnym do prokreacji należy zalecać stosowanie skutecznych metod antykoncepcji podczas leczenia trastuzumabem i przez co najmniej 7 miesięcy po zakończeniu leczenia. Kobiety, które zajadą podczas stosowania trastuzumabu lub w ciągu 7 miesięcy po podaniu ostatniej dawki trastuzumabu, należy uprzedzić o możliwym szkodliwym wpływie na płód. Jeśli ciężarna kobieta otrzymuje leczenie trastuzumabem, pożądane jest, aby grupa specjalistów różnych profilów dokładnie monitorowała jej stan zdrowia.

Badania przeprowadzone na małpach jawajskich w okresie laktacji, którym podawano dawki przekraczające tygodniową dawkę utrzymującą trastuzumabu dla człowieka 2 mg/kg i.v. nie więcej niż 25-krotnie, wykazały, że trastuzumab wydzielany jest z mlekiem. Obecność trastuzumabu w surowicy krwi młodych małp nie była związana z żadnymi niepożądanymi skutkami na ich wzrost lub rozwój od momentu urodzenia do wieku 1 miesiąca. Nie wiadomo, czy trastuzumab przenika do ludzkiego mleka matki. IgG1 człowieka wydzielane jest z ludzkim mlekiem, jednak potencjalne ryzyko szkodliwego wpływu na niemowlę jest nieznane, dlatego kobiety powinny unikać karmienia piersią podczas terapii trastuzumabem i przez 7 miesięcy po podaniu ostatniej dawki.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Herzuma® ma nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów. Podczas leczenia lekiem Herzuma® możliwe są zawroty głowy i senność (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Pacjentów z objawami związanymi ze stosowaniem leku (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”) należy poinformować, że nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać mechanizmów, dopóki objawy całkowicie nie ustąpią.

Sposób stosowania i dawki.

Należy pamiętać, że leczenie lekiem Herzuma® powinno być rozpoczynane pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza z doświadczeniem w leczeniu pacjentów onkologicznych.

Przed rozpoczęciem terapii należy koniecznie określić status HER2 (patrz sekcja „Wskazania”).

Aby uniknąć błędów w stosowaniu przepisanych leków, należy zawsze sprawdzać etykiety na strzykawkach, aby upewnić się, że przygotowywany i podawany jest właściwy lek Herzuma® (traszczumab), a nie traszczumab emtanzyn. Lek Herzuma® należy stosować w formie dożylnej infuzji kroplowej. Nie wolno podawać leku Herzuma® dożylnie strułkowo ani bolusowo!

Poniżej podano zalecane dawki początkowe i utrzymujące zarówno dla monoterapii, jak i terapii skojarzonej z chemioterapią.

Rak piersi uogólniony: schemat tygodniowy.

Monoterapia

Dawka obciążająca

Zalecana dawka obciążająca leku Herzuma® wynosi 4 mg/kg masy ciała, podawana w ciągu 90 minut w formie dożylnej infuzji. Podczas każdego podania traszczumabu należy dokładnie obserwować pacjenta pod kątem wystąpienia dreszczów, gorączki oraz innych reakcji infuzyjnych (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W przypadku wystąpienia reakcji infuzyjnych infuzję należy przerwać. Po ustąpieniu objawów infuzję można wznowić.

Dawki utrzymujące

Zalecana tygodniowa dawka utrzymująca leku Herzuma® wynosi 2 mg/kg masy ciała, przy dozwolonej długości infuzji 30 minut w przypadku dobrej tolerancji dawki początkowej. Podczas każdego podania traszczumabu należy dokładnie obserwować pacjenta pod kątem wystąpienia dreszczów, gorączki oraz innych reakcji infuzyjnych (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W przypadku wystąpienia reakcji infuzyjnych infuzję należy przerwać. Po ustąpieniu objawów infuzję można wznowić.

Terapia skojarzona z paklitakselą lub doksetakselą

Dawki leku Herzuma® w terapii skojarzonej nie różnią się od dawek stosowanych w monoterapii. Podawanie paklitakseli lub doksetakseli należy przeprowadzać w dniu następnym po podaniu pierwszej dawki leku Herzuma®. Następnie paklitakselę lub doksetakselę można podawać w odstępach 3-tygodniowych bezpośrednio po podaniu dawek utrzymujących leku Herzuma®, o ile poprzednie podania były dobrze tolerowane.

Zalecenia dotyczące dawkowania paklitakseli lub doksetakseli należy znaleźć w odpowiednich instrukcjach do stosowania.

Stosowanie w kombinacji z inhibitorem aromatazy

Dawki leku Herzuma® w terapii skojarzonej nie różnią się od dawek stosowanych w monoterapii. W badaniu podstawowym podawanie leków Herzuma® i anastrozolu odbywało się w dniu 1. Nie ustalono ograniczeń dotyczących odstępów czasowych między podaniami tych leków. Informacje dotyczące dawek anastrozolu należy znaleźć w odpowiedniej instrukcji do stosowania. W przypadku, gdy pacjent przyjmował tamoksyfen, należy przerwać jego stosowanie co najmniej jeden dzień przed rozpoczęciem terapii skojarzonej.

Rak piersi uogólniony: stosowanie co 3 tygodnie

Jako alternatywa dla tygodniowego stosowania zalecany jest również schemat 3-tygodniowy zarówno w monoterapii, jak i w kombinacji z paklitakselą, doksetakselą lub inhibitorem aromatazy.

Dawka obciążająca leku Herzuma® wynosi 8 mg/kg masy ciała, z kolejnym podaniem dawki 6 mg/kg masy ciała po 3 tygodniach. Kolejne dawki utrzymujące leku Herzuma® w dawce 6 mg/kg masy ciała podaje się w odstępach 3-tygodniowych. Lek podaje się dożylnie, infuzją trwającą około 90 minut. W przypadku dobrej tolerancji dawki początkowej czas trwania infuzji dawki utrzymującej może wynosić 30 minut.

Wczesne stadia raka piersi

Poniższe schematy leczenia lekiem Herzuma® stosuje się do wystąpienia nawrotu lub łącznie przez 52 tygodnie (1 rok).

Podawanie tygodniowe

W schemacie tygodniowym dawka obciążająca wynosi 4 mg/kg masy ciała, z kolejnym tygodniowym podawaniem dawek 2 mg/kg masy ciała.

Stosowanie co 3 tygodnie

W schemacie 3-tygodniowym zalecana dawka obciążająca leku Herzuma® wynosi 8 mg/kg masy ciała. Zalecana dawka utrzymująca leku Herzuma® w odstępach 3-tygodniowych wynosi 6 mg/kg masy ciała, rozpoczynając 3 tygodnie po podaniu dawki początkowej.

W przypadku kontynuacji monoterapii lekiem Herzuma® po zakończeniu kombinacji z chemioterapią, stosuje się dawkę 6 mg/kg w odstępach 3-tygodniowych.

Informacje na temat badań dotyczących kombinacji leku Herzuma® z chemioterapią znajdują się w sekcji „Właściwości farmakologiczne”.

Rak żołądka uogólniony lub rak przejścia żołądkowo-przełykowego: schemat 3-tygodniowy.

Dawka obciążająca wynosi 8 mg/kg masy ciała, z kolejnym podaniem dawki 6 mg/kg masy ciała po 3 tygodniach. Dawki utrzymujące leku Herzuma® w dawce 6 mg/kg masy ciała powtarza się w odstępach 3-tygodniowych. Lek podaje się dożylnie, infuzją trwającą około 90 minut. W przypadku dobrej tolerancji dawki początkowej czas trwania infuzji dawki utrzymującej może wynosić 30 minut.

Rak piersi wczesny lub uogólniony, rak żołądka uogólniony lub rak przejścia żołądkowo-przełykowego

Czas trwania leczenia

Pacjentów z rakiem piersi uogólnionym lub zaawansowanym rakiem żołądka oraz rakiem przejścia żołądkowo-przełykowego należy leczyć lekiem Herzuma® do momentu postępu choroby. Pacjenci z wczesnym rakiem piersi powinni otrzymywać leczenie przez 1 rok lub do nawrotu choroby, w zależności od tego, co wystąpi wcześniej. Nie zaleca się kontynuowania leczenia wczesnego raka piersi dłużej niż przez 1 rok (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Pominięte dawki

Jeśli pominięcie zaplanowanego podania leku Herzuma® trwa 1 tydzień lub mniej, należy jak najszybciej podać standardową dawkę utrzymującą (schemat tygodniowy: 2 mg/kg masy ciała; schemat 3-tygodniowy: 6 mg/kg masy ciała), nie czekając na następny zaplanowany cykl. Podawanie dawek utrzymujących leku Herzuma® (schemat tygodniowy: 2 mg/kg masy ciała; schemat 3-tygodniowy: 6 mg/kg masy ciała) należy kontynuować zgodnie z pierwotnym schematem.

W przypadku, gdy pacjent pomija podanie leku Herzuma® na okres dłuższy niż 1 tydzień, dawkę obciążającą należy ponownie podać w ciągu około 90 minut (schemat tygodniowy: 4 mg/kg masy ciała; schemat 3-tygodniowy: 8 mg/kg masy ciała). Podawanie kolejnych dawek utrzymujących leku Herzuma® (schemat tygodniowy: 2 mg/kg masy ciała; schemat 3-tygodniowy: 6 mg/kg masy ciała) należy kontynuować zgodnie z pierwotnym schematem.

Redukcja dawki

W trakcie badań klinicznych nie prowadzono do redukcji dawki. Leczenie lekiem Herzuma® może być kontynuowane w fazie odwracalnej, wywołanej chemioterapią mielosupresji, jednak pacjenci powinni być w tym czasie dokładnie monitorowani w celu uniknięcia komplikacji związanymi z neutropenią. Informacje dotyczące redukcji dawek lub wydłużenia odstępów podczas chemioterapii należy znaleźć w odpowiednich instrukcjach.

Osobliwe grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Zgodnie z dostępnymi danymi, biodostępność leku Herzuma® nie zależy od wieku (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). W trakcie badań klinicznych u pacjentów w podeszłym wieku nie prowadzono do redukcji dawki leku.

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku u dzieci i młodzieży nie były badane.

Przygotowanie leku Herzuma® 440 mg do wielokrotnego stosowania.

Przygotowanie do podania

Należy zastosować odpowiednią technikę jałowego postępowania. Flakon leku Herzuma® rekonstytuuje się za pomocą 20 ml wody do wstrzykiwań zawierającej 1,1 % alkoholu benzylowego. Otrzymuje się roztwór do wielokrotnego stosowania zawierający 21 mg/ml traszczumabu o pH około 6,0. Należy unikać stosowania innych rozpuszczalników.

Do przygotowania jednej dawki u pacjentów uczulonych na alkohol benzylowy można również użyć wody do wstrzykiwań (nie zawartej w opakowaniu). Takie roztwory należy natychmiast wykorzystać, a pozostałą część zutylizować.

Aby zapobiec powstawaniu osadu i dalszemu zmniejszaniu ilości rozpuszczonego leku Herzuma®, należy unikać wstrząsania i nadmiernego pienienia podczas rekonstytucji leku Herzuma® i przygotowywania rozcieńczonego roztworu do infuzji. Należy również unikać szybkiego wstrzykiwania z szprycy.

Rekonstytucja

1. Za pomocą jałowej strzykawki powoli wprowadzić 20 ml wody do wstrzykiwań zawierającej 1,1 % alkoholu benzylowego do fiolki z liofilizowanym proszkiem do sporządzenia koncentratu do roztworu do infuzji leku Herzuma®.
2. Powoli pokręcić fiolką w ruchach obrotowych. NIE wstrząsać.

Niewielkie powstawanie piany podczas tego procesu jest normalne. Po rekonstytucji należy pozostawić roztwór na około 5 minut. Po rozpuszczeniu nie powinno być widocznych cząstek w fiolce. Kolor przygotowanego roztworu – od przezroczystego do jasnożółtego.

Dodatkowe rozcieńczenie w jednorazowych i wielokrotnych fiolkach leku Herzuma®

Objętość roztworu do rekonstytucji, potrzebna do leczenia konkretnego pacjenta, oblicza się w następujący sposób:

• do podania dawki początkowej traszczumabu równej 4 mg/kg masy ciała lub dawki utrzymującej równej 2 mg/kg masy ciała

masa ciała (kg) × wymagana dawka (4 mg/kg dawka obciążająca lub 2 mg/kg dawka utrzymująca)

Objętość (ml) = ------------------------------------------------------------------------------------------------- 21 (mg/ml) (to stężenie rekonstytuowanego roztworu)

• do podania dawki początkowej traszczumabu równej 8 mg/kg masy ciała lub kolejnych dawek traszczumabu równej 6 mg/kg masy ciała co 3 tygodnie:

masa ciała (kg) × wymagana dawka (8 mg/kg dawka obciążająca lub 6 mg/kg dawka utrzymująca)

Objętość (ml) = -------------------------------------------------------------------------------------------------

21 (mg/ml) (to stężenie rekonstytuowanego roztworu)

Wymaganą objętość rekonstytuowanego roztworu pobiera się z fiolki wielokrotnego użytku o pojemności 440 mg i dodaje do worka do infuzji zawierającego 250 ml 0,9 % roztworu chlorku sodu. Nie należy stosować roztworu glukozy (5 %) (patrz sekcja „Niezgodność”). Worek do infuzji należy delikatnie przewrócić, aby wymieszać roztwór bez powstawania piany. Leki do podania dożylnej należy przed zastosowaniem wizualnie ocenić pod kątem obecności cząstek i zmiany barwy.

Okres ważności roztworu po rekonstytucji i roztworu do infuzji

Każdą ilość niewykorzystanego roztworu po rekonstytucji i roztworu do infuzji, przygotowanego poza kontrolowanymi i walidowanymi warunkami jałowymi, należy zutylizować.

Herzuma® 440 mg do wielokrotnego stosowania

Zawartość fiolki leku Herzuma®, rekonstytuowana wodą do wstrzykiwań zawierającą 1,1 % alkoholu benzylowego, zawiera środek konserwujący i jest stabilna przez 28 dni podczas przechowywania w temperaturze od 2 do 8 °C. Rekonstytuowany roztwór zawiera środek konserwujący i dlatego nadaje się do wielokrotnego stosowania. Każdą pozostałą ilość rekonstytuowanego roztworu po upływie 28 dni należy zutylizować. Nie zamrażać rekonstytuowanego roztworu.

W przypadku, gdy pacjent ma podwyższoną wrażliwość na alkohol benzylowy (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności: Herzuma® do wielokrotnego stosowania (alkohol benzylowy)”), lek należy rozcieńczać jałową wodą do wstrzykiwań, przy czym z fiolki można pobrać tylko jedną dawkę. Przygotowany roztwór leku należy natychmiast wykorzystać. Odpadki należy wyrzucić.

Roztwór leku Herzuma® do infuzji

Rekonstytuowany za pomocą wody do wstrzykiwań zawierającej środek konserwujący roztwór leku Herzuma® do infuzji w workach z poli(chlorku winylu), polietylenu lub polipropylenu, zawierających 0,9 % chlorek sodu, jest fizycznie i chemicznie stabilny przez 48 godzin w temperaturze 2–8 °C (nie zamrażać). Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór do infuzji leku Herzuma® powinien być natychmiast wykorzystany, chyba że został przygotowany w kontrolowanych, walidowanych warunkach jałowych.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Herzuma® u dzieci i młodzieży nie były badane.

Przedawkowanie.

W badaniach klinicznych nie odnotowano przypadków przedawkowania leku. Odmienne przypadki przekroczenia dawki 10 mg/kg masy ciała nie były badane.

Działania niepożądane.

Najpoważniejsze i/lub najczęściej obserwowane działania niepożądane podczas leczenia lekiem Herzuma® to kardiotoksyczność, reakcje infuzyjne, hematotoksyczność (szczególnie neutropenia), infekcje oraz działania niepożądane ze strony płuc.

Niewydolność serca klasy II–IV według klasyfikacji NYHA jest częstym niepożądanym zjawiskiem podczas leczenia trastuzumabem i w niektórych przypadkach może prowadzić do śmierci (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Reakcje infuzyjne dowolnego typu występują u około 40 % pacjentów leczonych trastuzumabem. Jednak większość niepożądanych skutków infuzyjnych ma łagodny lub umiarkowany stopień nasilenia (zgodnie z kryteriami ogólnych kryteriów toksyczności Narodowego Instytutu Raka, NCI-CTC) i występuje głównie na początku leczenia, szczególnie podczas pierwszych trzech infuzji, z częstotliwością zmniejszającą się przy kolejnych infuzjach. Reakcje obejmują m.in. dreszcze, gorączkę, nudności, pokrzywkę, wysypkę, duszność, skurcz oskrzeli, tachykardię i hipotensję.

Ciężkie reakcje anafilaktyczne wymagające natychmiastowego dodatkowego interwencji występują bardzo rzadko, zazwyczaj podczas pierwszej lub drugiej infuzji trastuzumabu (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Bardzo często obserwuje się leukopenię, neutropenię gorączkową, anemię i trombocytopenię. Do częstych działań niepożądanych należy neutropenia. Częstość występowania hipoprotrombinemii jest nieznana. Ciężkie działania niepożądane ze strony płuc podczas leczenia trastuzumabem występują rzadko, jednak w niektórych przypadkach były one związane z zgonem. Obejmują one m.in. infiltraty płucne, ostry zespół ostresu oddechowego, zapalenie płuc, zapalenie płuc, wylew do opłucnej, ostres oddechowy, ostre obrzęki płuc i niewydolność oddechową (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Lista działań niepożądanych

Do opisu częstości działań niepożądanych stosuje się kategorie terminologii słownika medycznego dotyczącej działalności regulacyjnej (dalej MedDRA): bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (częstość nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych).

Infekcje i inwazje: bardzo często – zapalenie nosogardzieli (> 10%), infekcja; często – zapalenie pęcherza, odrzędzieczka, infekcja wirusem Herpes, grypa, zapalenie zatok, infekcje skóry, katar, infekcje dróg oddechowych górnych, infekcje dróg moczowych, zapalenie gardła;

Częstość nieznana – cellulit, odra, neutropeniczny sepsa, sepsa, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zapalenie oskrzeli.

Nowotwory, łagodne i złowrogie (w tym torbie i polipy)

Częstość nieznana: postępujący nowotwór złośliwy, postępujący nowotwór.

Ze strony układu krwi i chłonnego: bardzo często – anemia (> 10 %), trombocytopenia (> 10 %), neutropenia gorączkowa (> 10 %), leukopenia; często – neutropenia; częstość nieznana – hipoprotrombinemia, białaczka, immunologiczna trombocytopenia.

Ze strony układu odpornościowego: często – nadwrażliwość; częstość nieznana – reakcje anafilaktyczne, szok anafilaktyczny.

Ze strony metabolizmu i odżywiania: bardzo często – przyrost masy ciała (> 10 %), utrata masy ciała (> 10 %), zmniejszony apetyt (> 10 %); często – anoreksja; częstość nieznana – hiperkaliemia, zespół lizysu wątroby.

Zaburzenia psychiczne: bardzo często – bezsenność (> 10 %); często – niepokój, depresja, zaburzenia myślenia; częstość nieznana – letarg, paraneoplastyczna degeneracja móżdżku.

Ze strony układu nerwowego: bardzo często – drżenie (> 10 %), zawroty głowy (11 %), ból głowy (21 %), parestezja (> 10 %), hipostezja (> 10 %), dysgezja (> 10 %); często – zaburzenia smaku, hipertonia, neuropatia obwodowa, zawroty głowy, senność; częstość nieznana – paraliż, ataksja, obrzęk mózgu, letarg, śpiączka, zaburzenia naczyniowe mózgu.

Ze strony narządu wzroku: bardzo często – nadmierne łzawienie (> 10 %), zapalenie spojówek (> 10 %); często – suchość oczu; częstość nieznana – obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, krwawienia do siatkówki, madarosis.

Ze strony narządu słuchu i aparatu przedsionkowego: rzadko – głuchota;

częstość nieznana – paraliż, ataksja, obrzęk mózgu, letarg, śpiączka, choroby naczyniowe mózgu.

Choroby oczu: bardzo często: nadmierne łzawienie (> 10 %), zapalenie spojówek (> 10 %), często: suchość oczu, częstość nieznana – obrzęk nerwu wzrokowego, krwawienia do siatkówki, wypadanie brwi i rzęs.

Częstość nieznana – obrzęk nerwu wzrokowego, krwawienia do siatkówki, wypadanie brwi i rzęs.

Zaburzenia serca: bardzo często – migotanie przedsionków (> 10 %), nieregularne bicie serca (> 10 %), obniżenie frakcji wyrzutowej; często – niewydolność serca, tachyarytmia nadkomorowa, kardiomiopatia, uczucie kołatania serca; częstość nieznana – szok kardiogenny, wylew do worka osierdziowego, zapalenie osierdzia, bradykardia, rytm galopu, tachykardia.

Zaburzenia naczyniowe: bardzo często – limfodema (> 10 %), zaczerwienienie twarzy (> 10 %); często – hipotensja tętnicza, hipertensja tętnicza, rozszerzenie naczyń.

Ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy opłucnej: bardzo często – świsty (> 10 %), duszność (14 %), kaszel (> 10 %), rhinorrhea (> 10 %), krwawienie z nosa (> 10 %), ból gardła (> 10 %); często – astma oskrzelowa, zaburzenia ze strony płuc, wylew do opłucnej, zapalenie płuc; rzadko – zapalenie płuc, trudności oddechowe; częstość nieznana (doniesienia po marketingu) – choroba śródmiąższowa płuc, w tym infiltraty płucne, włóknienie płuc, niewydolność oddechowa, zatrzymanie oddechu, ostre obrzęki płuc, ostry zespół ostresu oddechowego, skurcz oskrzeli, hipoksja, obrzęk krtani, ortopnea, zapalenie płuc, duszność przy obciążeniu, kichanie, ostry zespół ostresu oddechowego, zespół ostresu oddechowego, zmniejszone nasycenie tlenem, oddech Cheyne’a-Stokesa.

Zaburzenia przewodu pokarmowego: bardzo często – ból brzucha (16 %), biegunka (43 %), obrzęk wargi (> 10 %), nudności (67 %), wymioty (50 %), dyspepsja (> 10 %), stan zapalny błony śluzowej jamy ustnej (> 10 %), zaparcia (> 10 %); często – suchość w ustach, hemoroidy; rzadko – zapalenie trzustki; częstość nieznana – zapalenie żołądka.

Ze strony wątroby i dróg żółciowych: często – zapalenie wątroby, wrażliwość wątroby przy palpacji, zaburzenia hepatocelularne; rzadko – żółtaczka; częstość nieznana – niewydolność wątroby.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej: bardzo często – zaczerwienie (23 %), wysypka (24 %), obrzęk twarzy (>10 %), wypadanie włosów (>10 %), zespoły dłoniowo-podeszwowe (> 10 %), toksyczne działanie na paznokcie (> 10 %), zaburzenia paznokci; często – trądzik, suchość skóry, podskórne krwawienia, nadpotliwość, wysypka makulopapularna, swędzenie, kruche płytki paznokciowe (onychoclasis), zapalenie skóry; rzadko – pokrzywka; częstość nieznana – obrzęk naczynioruchowy, onychorexis, zespół Stevensa-Johnsona.

Ze strony układu ruchu i tkanki łącznej: bardzo często – ból stawów (27 %), sztywność mięśni (> 10 %), ból mięśni (27 %); często – zapalenie stawów, ból pleców, ból kości, skurcze mięśni, ból szyi, ból kończyn, ból mięśniowo-szkieletowy.

Ze strony nerek i układu moczowego: często – zaburzenia nerek; częstość nieznana – membranozny gruźlica nerek, gruźlica nerek, niewydolność nerek, dysuria.

Ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: często – zapalenie gruczołu mlekowego/mastopatia, ból gruczołu mlekowego.

Ciąża, okres poporodowy i stan noworodkowy: nieznane – hipoplazja nerek, hipoplazja płuc.

Zaburzenia ogólne i w miejscu podania: bardzo często – osłabienie (45 %), ból klatki piersiowej (11 %), dreszcze (15 %), zmęczenie (35 %), objawy grypy (12 %), reakcje infuzyjne (40 %), ból (12%), gorączka (12 %), obrzęki obwodowe (> 10 %), stan zapalny błon śluzowych (> 10 %); często – niedobitność, obrzęk.

Imunogenność

Podczas zastosowania neoadiuwantowego/adijuwantowego u 8,1 % pacjentów wykryto przeciwciała przeciwko trastuzumabowi (niezależnie od poziomów wyjściowych przeciwciał przeciwko trastuzumabowi). Kliniczne znaczenie tworzenia się tych przeciwciał jest nieznane. Jednak nie stwierdzono negatywnego wpływu przeciwciał przeciwko trastuzumabowi na farmakokinetykę, skuteczność (określoną jako patologiczna pełna odpowiedź) i bezpieczeństwo (określone jako częstość reakcji infuzyjnych) trastuzumabu.

Opis poszczególnych działań niepożądanych trastuzumabu

Zaburzenia funkcji serca

Niewydolność serca (NLS) (klasa funkcjonalna II–IV według klasyfikacji NYHA) jest częstym działaniem niepożądany związanym z zastosowaniem trastuzumabu, które prowadziło do zgonu. Takie objawy i objawy zaburzeń funkcji serca jak duszność, ortopnea, nasilony kaszel, obrzęk płuc, galop S3 lub niska frakcja wyrzutowa komory lewej obserwowano u pacjentów leczonych trastuzumabem.

W 3 badaniach klinicznych referencyjnych z zastosowaniem trastuzumabu jako terapii adiuwantowej w połączeniu z chemioterapią częstość występowania zaburzeń funkcji serca (objawowej NLS) stopnia 3/4 według skali NCI-CTC (skala ogólnych kryteriów toksyczności Narodowego Instytutu Badania Raka) była podobna u pacjentów, którzy otrzymywali tylko chemioterapię (tzn. nie przyjmowali trastuzumabu) i u pacjentów, którzy przyjmowali trastuzumab po zastosowaniu taksanu (0,3–0,4 %). Częstość była najwyższa u pacjentów, którzy stosowali trastuzumab jednocześnie z taksanem (2,0 %). Doświadczenie z jednoczesnego stosowania trastuzumabu i niskiej dawki antracykliny w terapii neoadiuwantowej jest ograniczone.

Gdy trastuzumab stosowano po zakończeniu adiuwantowej chemioterapii, niewydolność serca klasy funkcjonalnej II–IV według klasyfikacji NYHA obserwowano u 0,6 % pacjentów w grupie jednorocznej terapii po okresie dalszego obserwowania o medianie 12 miesięcy. Po okresie dalszego obserwowania o medianie 3,6 roku częstość występowania ciężkiej NLS i dysfunkcji komory lewej po jednorocznej terapii trastuzumabem pozostawała niska i wynosiła odpowiednio 0,8 % i 9,8 %. W badaniu BO16348 po okresie dalszego obserwowania o medianie 8 lat częstość występowania ciężkiej NLS (klasa funkcjonalna III i IV według klasyfikacji NYHA) w grupie jednorocznej terapii trastuzumabem wynosiła 0,8 %, a częstość występowania objawowej lub bezobjawowej dysfunkcji komory lewej wynosiła 4,6 %.

Odwracalność ciężkiej NLS (określana jako sekwencja co najmniej dwóch kolejnych pomiarów EF LK ≥ 50 % po zdarzeniu) obserwowano u 71,4 % pacjentów leczonych trastuzumabem. Odwracalność objawowej lub bezobjawowej dysfunkcji komory lewej obserwowano u 79,5 % pacjentów leczonych trastuzumabem. Około 17 % zjawisk związanych z dysfunkcją serca pojawiało się po zakończeniu leczenia trastuzumabem.

W referencyjnych badaniach przerzutowych trastuzumabu dożylnego częstość występowania zaburzeń funkcji serca wahała się od 9 % do 12 % w przypadku jednoczesnego stosowania z paklitakselem w porównaniu do 1–4 % przy stosowaniu paklitakselu jako monoterapii. Przy monoterapii częstość wynosiła 6–9 %. Najwyższa częstość występowania zaburzeń funkcji serca obserwowana była u pacjentów, którzy otrzymywali trastuzumab jednocześnie z antracykliną/cyklofosfamidem (27 %), i ten wskaźnik był istotnie wyższy niż przy stosowaniu tylko antracykliny/cyklofosfamidu (7–10 %). W kolejnym badaniu z prospektywnym monitorowaniem funkcji serca częstość występowania objawowej NLS wynosiła 2,2 % u pacjentów, którzy otrzymywali trastuzumab i doksorubicynę, w porównaniu do 0 % u pacjentów, którzy otrzymywali tylko doksorubicynę. U większości pacjentów (79 %), u których rozwinęła się dysfunkcja serca w tych trzech badaniach, obserwowano poprawę po zastosowaniu standardowego leczenia NLS.

W referencyjnym badaniu MO16432 (NOAH) trastuzumab stosowano jednocześnie z neoadiuwantową chemioterapią, która obejmowała trzy cykle leczenia doksorubicyną (dawka kumulacyjna 180 mg/m²), a częstość występowania objawowej dysfunkcji serca wynosiła 1,7 % w grupie stosowania trastuzumabu. W innym referencyjnym badaniu klinicznym RPPZ (BO22227) trastuzumab stosowano jednocześnie z neoadiuwantową chemioterapią, która obejmowała cztery cykle leczenia epirubicyną (dawka kumulacyjna 300 mg/m²). Częstość występowania niewydolności serca wynosiła 0 % w grupie stosowania trastuzumabu po okresie dalszego obserwowania o medianie 40 miesięcy.

Reakcje związane z infuzją (RZI) i podwyższona wrażliwość

Objawami reakcji związanych z infuzją (RZI) i podwyższonej wrażliwości, które obserwowano w badaniach klinicznych trastuzumabu, m.in. dreszcze, gorączka, duszność, hipotensja tętnicza, świsty, skurcz oskrzeli, tachykardia, niskie nasycenie tlenem, zespół ostresu oddechowego, wysypka, nudności, wymioty i ból głowy. RZI może być trudna do klinicznego odróżnienia od reakcji nadwrażliwości. Częstość występowania RZI wszystkich stopni była różna w różnych badaniach, w zależności od wskazań do stosowania, metodologii zbierania danych oraz od tego, czy trastuzumab stosowano jednocześnie z chemioterapią czy jako monoterapię. Reakcje anafilaktyczne obserwowano w pojedynczych przypadkach.

Hematotoksyczność

Neutropenia gorączkowa występowała bardzo często. Częstymi działaniami niepożądanych, m.in., są anemia, leukopenia, trombocytopenia i neutropenia. Częstość występowania hipoprotrombinemii jest nieznana. Ryzyko neutropenii może nieco wzrosnąć przy stosowaniu trastuzumabu razem z doksorubicyną po terapii antracyklinami.

Długoterminowe kardiologiczne obserwowanie raka piersi w wczesnym stadium

Po osiągnięciu mediany dalszego obserwowania 8 lat w badaniu BO16348 częstość ciężkiej przewlekłej niewydolności serca (klasa funkcjonalna III i IV według NYHA) po przeprowadzeniu terapii trastuzumabem trwającej 1 rok (analiza połączona dwóch grup terapeutycznych z trastuzumabem) wynosiła 0,8 %, a częstość łagodnej z objawami i bezobjawowej dysfunkcji komory lewej wynosiła 4,6 %.

Odwracalność ciężkiej przewlekłej niewydolności serca (określana jako wynik co najmniej dwóch kolejnych pomiarów EF LK ≥ 50 % po wystąpieniu dysfunkcji serca) obserwowano u 71,4 % pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca. Odwracalność objawowej i bezobjawowej dysfunkcji komory lewej łagodnego stopnia została wykazana u 79,5 % pacjentów z tą patologią. Około 17 % zjawisk związanych z niewydolnością serca pojawiało się po zakończeniu leczenia trastuzumabem. W analizie połączonych danych dwóch badań NSAPB B-31 i NCCTG N9831 z medianą obserwacji 8,1 roku częstość występowania dysfunkcji serca, określonej jako EF LK, w grupie AC→PH (doksorubicyna plus cyklofosfamid z późniejszym stosowaniem paklitakselu z trastuzumabem) nie zmieniała się w porównaniu z analizą przeprowadzoną przy medianie obserwacji 2,0 roku pacjentów grupy AC→PH: obniżenie EF LK o ≥ 10 % do poziomu poniżej 50 % obserwowano u 18,5 % AC→PH. Odwracalność dysfunkcji komory lewej obserwowano u 64,5 % pacjentów grupy AC→PH, którzy mieli objawową CHF i nie mieli objawów podczas ostatniego obserwowania, oraz u 90,3 % pacjentów, u których obserwowano pełne lub częściowe przywrócenie EF LK.

Okres ważności.

4 lata.

Nie stosować leku po upływie terminu ważności podanego na opakowaniu.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze od 2 do 8 °C w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Okres ważności odtworzonego roztworu (rozpuszczalnik – woda do wstrzykiwań bakteriostatyczna) – 28 dni przy temperaturze przechowywania od 2 do 8 °C. Nie zamrażać. Każdą pozostałą ilość odtworzonego roztworu po 28 dniach należy zutylizować.

Okres ważności odtworzonego (rozpuszczalnik – woda do wstrzykiwań bakteriostatyczna) i rozcieńczonego roztworu w workach z poliwinylochloru, polietylenu lub polipropylenu zawierających 0,9 % chlorku sodu jest fizycznie i chemicznie stabilny przez 48 godzin przy temperaturze przechowywania od 2 do 8 °C.

Niezgodność.

Nie zaobserwowano niezgodności leku Herzuma® z workami z poliwinylochloru, polietylenu lub polipropylenu.

Nie należy stosować roztworu glukozy (5%) ze względu na agregację białka.

Lek Herzuma® nie może być mieszany z innymi lekami ani rozpuszczany w nich.

Opakowanie.

Po 440 mg liofilizatu w fiolce z bezbarwnego szkła, zamkniętej butelkowym korkiem i kapturkiem typu „flip-off”. Po 20 ml rozpuszczalnika w fiolce z bezbarwnego szkła, zamkniętej butelkowym korkiem i kapturkiem typu „flip-off”. Po 1 fiolce z liofilizatem i 1 fiolce z rozpuszczalnikiem w pudełku.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

CELLTRION Inc.

Miejsce produkcji i adres miejsca prowadzenia działalności.

20, Akademi-ro 51 beon-gil, Yeonsu-gu, Incheon, 22014, Korea Południowa.

Wniosek.

Celltrion HealthCare Co., Ltd

Miejsce składania wniosku i/lub przedstawiciel wnioskodawcy.

19 Akademi-ro 51 beon-gil, Yeonsu-gu, Incheon, 22014, Korea Południowa.

Wyłączny dostawca.

ZAO Farmaceutyczny Zakład EGIS, Węgry.