Герцептин

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ГЕРЦЕПТИН® (HERCEPTIN®)

Состав:

действующее вещество: trastuzumab;

1 однодозовый флакон с лиофилизатом содержит трастузумаба 150 мг; 1 многодозовый флакон с лиофилизатом содержит трастузумаба 440 мг;

1 мл приготовленного (восстановленного) раствора содержит трастузумаба 21 мг;

вспомогательные вещества: L-гистидина гидрохлорида моногидрат, L-гистидин, α,α-трегалозы дигидрат, полисорбат 20;

растворитель: бактериостатическая вода для инъекций – 20 мл, содержащая 1,1 % бензилового спирта и воду для инъекций.

Лекарственная форма. Лиофилизат для концентрата для раствора для инфузий по 150 мг или по 440 мг.

Основные физико-химические свойства: препарат представляет собой лиофилизат от белого до бледно-желтого цвета. Восстановленный раствор – прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость бесцветного или бледно-желтого цвета. Растворитель представляет собой прозрачную бесцветную или почти бесцветную жидкость.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Моноклональные антитела и конъюгаты антител с лекарственным средством. Ингибиторы HER2 (рецепторов 2-го эпидермального фактора роста человека).

Код АТХ L01F D01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Трастузумаб — рекомбинантное гуманизированное моноклональное каппа-антитело класса IgG1, полученное из клеток яичников китайского хомяка, содержащее мышиные гипервариабельные участки вариабельной части. Антитело специфически связывается с внеклеточным доменом рецептора 2 эпидермального фактора роста человека (HER2).

Протоонкоген HER2 (или c-erbB2) кодирует трансмембранный рецептороподобный одиночный полипептид с молекулярной массой 185 кДа, структурно схожий с рецептором эпидермального фактора роста. Гиперэкспрессия HER2 наблюдается в 15–20 % всех случаев первичного рака молочной железы. Общая частота HER2-позитивного метастатического рака желудка, наблюдавшаяся во время скрининга в исследовании BO18255, составляет 15 % по результатам положительных анализов IHC3+ или IHC2+/FISH+ или 22,1 % при использовании более широкого определения, согласно которому положительных результатов IHC3+ или FISH+ достаточно для определения положительного статуса HER2. Амплификация гена HER2 приводит к увеличению экспрессии белка HER2 на поверхности этих опухолевых клеток, что, в свою очередь, вызывает мощную активацию рецептора HER2.

Исследования, проведённые у пациенток с раком молочной железы, показали, что у пациентов с опухолевой гиперэкспрессией HER2 продолжительность выживания без признаков заболевания меньше, чем у пациентов без опухолевой гиперэкспрессии HER2.

Исследования на животных и in vitro показали, что трастузумаб ингибирует пролиферацию опухолевых клеток человека с гиперэкспрессией HER2. Трастузумаб является медиатором антителозависимой клеточной цитотоксичности. In vitro антителозависимая клеточная цитотоксичность трастузумаба преимущественно направлена на опухолевые клетки с гиперэкспрессией HER2.

Фармакокинетика.

Фармакокинетику трастузумаба оценивали в ходе популяционного фармакокинетического анализа модели с использованием объединённых данных 1582 пациентов, получавших Герцептин® внутривенно (18 исследований I, II и III фаз).

Абсорбция

Не применимо.

Распределение

В таблицах 1 и 2 приведены прогнозируемые в популяции ФК показатели экспозиции (с указанием от 5-го до 95-го перцентилей) и значения ФК параметров при клинически значимых концентрациях препарата (Cmax и Cmin) у пациентов с раком молочной железы и метастатическим раком желудка, получавших лечение по утверждённым схемам 1 раз в неделю и 1 раз в 3 недели.

Таблица 1

Прогнозируемые в популяции значения ФК экспозиции в цикле 1 (с медианой и 5–95 перцентилями) для внутривенных схем лечения пациентов с раком молочной железы и метастатическим раком желудка

Таблица 2

Прогнозируемые в популяции значения ФК экспозиции в равновесном состоянии (с медианой и 5–95 перцентилями) для внутривенных схем лечения пациентов с раком молочной железы и метастатическим раком желудка

Метаболизм

Не применимо.

Выведение

Период выведения трастузумаба оценивали после внутривенного и подкожного введения с использованием соответствующих популяционных ФК-моделей. Результаты этих исследований демонстрируют, что по крайней мере у 95 % пациентов через 7 месяцев после получения последней дозы концентрация трастузумаба в сыворотке крови составляла < 1 мкг/мл (приблизительно 3 % от прогнозируемой в популяции Cmin,ss или около 97 % вымывания).

Свободные антигены в кровотоке

Рак молочной железы: измеряемые концентрации циркулирующего внеклеточного домена рецепторов HER2 (свободный антиген) обнаруживаются в сыворотке крови у 64 % пациентов с раком молочной железы и гиперэкспрессией HER2 (до 1880 нг/мл; медиана — 11 нг/мл). Более вероятно, что минимальная концентрация трастузумаба ниже у пациентов с более высоким исходным уровнем свободных антигенов. При еженедельном введении препарата у большинства пациентов с повышенными уровнями свободных антигенов целевая сывороточная концентрация трастузумаба достигалась к 6-й неделе. Не наблюдалась значимая связь между исходным уровнем свободного антигена и клиническим ответом на лечение.

Данные об уровнях свободного антигена у пациентов с раком желудка или гастроэзофагеального соединения отсутствуют.

Линейность/нелинейность

Профиль «концентрация-время» трастузумаба характеризовался двухкомпонентной моделью с параллельным линейным и нелинейным выведением из центрального компартмента. Из-за нелинейного характера выведения общий клиренс увеличивается с уменьшением концентрации. Линейный клиренс составлял 0,127 л/сут при раке молочной железы (метастатический рак молочной железы/ранние стадии рака молочной железы) и 0,176 л/сут при метастатическом раке желудка. Максимальная скорость выведения (Vmax) при нелинейном выведении составляла 8,81 мг/сут, а константа Михаэлиса–Ментен (Km) равнялась 8,92 мг/л. Объём центрального компартмента — 2,62 л у пациентов с раком молочной железы и 3,63 л у пациентов с метастатическим раком желудка.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции печени

Детальные исследования фармакокинетики не проводились с участием пациентов с нарушением функции печени.

Пациенты с нарушением функции почек

Детальные исследования фармакокинетики не проводились с участием пациентов с нарушением функции почек.

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что нарушение функции почек не влияет на распределение трастузумаба.

Доказано, что уровень креатинина в сыворотке крови не влияет на фармакокинетическое распределение трастузумаба.

Пациенты пожилого возраста

Детальные исследования фармакокинетики не проводились с участием пациентов пожилого возраста. Возраст пациента не влияет на фармакокинетику трастузумаба.

Клинические характеристики.

Показания.

Рак молочной железы

Перед началом применения препарата Герцептин**®** необходимо подтвердить наличие у пациентов гиперэкспрессии HER2 в ткани опухоли — либо с помощью иммуногистохимического анализа (окрашивание должно оцениваться как 3+), либо с помощью методов молекулярной биологии (обнаружение амплификации гена HER2 с помощью флуоресцентной гибридизации in situ [FISH] или хромогенной гибридизации in situ [CISH]).

Метастатический рак молочной железы с гиперэкспрессией HER2 в опухоли:

• в виде монотерапии, если пациенты уже получали одну или несколько схем химиотерапии по поводу метастатической стадии заболевания;
• в комбинации с паклитакселом или доцетакселом, если пациенты еще не получали химиотерапию по поводу метастатической стадии заболевания;
• в комбинации с ингибитором ароматазы пациентам в постменопаузе с метастатическим раком молочной железы с гормонопозитивным рецепторным статусом, которые еще не получали химиотерапию по поводу метастатической стадии заболевания.

Отсутствуют данные по пациентам с раком молочной железы, которые ранее получали адъювантную терапию препаратом Герцептин**®** на ранней стадии заболевания.

Рак молочной железы с гиперэкспрессией HER2 в опухоли (ранние стадии):

• после проведения хирургического вмешательства; завершения химиотерапии (неоадъювантной или адъювантной) и, если возможно, лучевой терапии;
• в комбинации с паклитакселом или доцетакселом после адъювантной химиотерапии доксорубицином и циклофосфамидом;
• в комбинации с адъювантной химиотерапией, включающей доцетаксел и карбоплатин;
• в комбинации с неоадъювантной химиотерапией с последующим применением препарата Герцептин**®** в качестве адъювантной терапии для лечения местнораспространенного (включая воспалительный) рака молочной железы или опухолей диаметром > 2 см.

Метастатический рак желудка или рак гастроэзофагеального соединения

Препарат Герцептин**®** в комбинации с капецитабином или внутривенным 5-фторурацилом и цисплатином показан для лечения пациентов с HER2-позитивной метастатической аденокарциномой желудка или гастроэзофагеального соединения, которые ранее не получали химиотерапию по поводу метастатического заболевания. Препарат Герцептин**®** следует применять только пациентам с метастатическим раком желудка с гиперэкспрессией HER2 в опухоли, т.е. с уровнем экспрессии 2+, определенным методом иммуногистохимического анализа (ИГХ), и положительным результатом анализа методом FISH или методом гибридизации с серебром in situ (SISH), либо с уровнем экспрессии 3+ по результатам валидированного ИГХ-анализа.

Противопоказания.

Известная гиперчувствительность к трастузумабу, белкам клеток яичников китайского хомяка или любым другим компонентам препарата или растворителя.

Нельзя одновременно применять Герцептин® и антрациклины для лечения метастатического рака молочной железы или в качестве адъювантной терапии. В схеме неоадъювантного лечения одновременное применение препарата Герцептин® и антрациклинов следует проводить с осторожностью и только пациентам, которые ранее не получали химиотерапию.

Одышка в покое, обусловленная метастазами в лёгкие или сопутствующими заболеваниями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Специальные исследования взаимодействия препарата Герцептин® с другими лекарственными средствами у человека не проводились. Клинически значимых взаимодействий с лекарственными средствами, которые применялись в клинических условиях одновременно с препаратом Герцептин®, не наблюдалось.

Фармакокинетические взаимодействия

Данные in vivo

В исследованиях, в которых Герцептин® применяли в терапевтических дозах в комбинации с доцетакселом, карбоплатином или анастрозолом, изменений в фармакокинетике этих препаратов или трастузумаба не отмечалось.

Концентрации паклитаксела и доксорубицина (а также их основных метаболитов 6-α-гидрокси-паклитаксела [POH] и доксорубицина [DOL]) в присутствии трастузумаба оставались неизменными. Однако трастузумаб может повышать общую экспозицию одного из метаболитов доксорубицина — 7-дезокси-13-дигидро-доксорубицина (D7D). Биодоступность D7D и клиническое значение повышения уровня этого метаболита неизвестны. Изменений концентрации трастузумаба в присутствии паклитаксела и доксорубицина не наблюдалось.

Результаты подисследования взаимодействия с другими лекарственными средствами, в котором оценивали фармакокинетику капецитабина и цисплатина при применении с трастузумабом или без него, свидетельствуют о том, что экспозиция биологически активных метаболитов (например, 5-ФУ) капецитабина не изменялась при совместном применении цисплатина или цисплатина в комбинации с трастузумабом. Однако при применении в комбинации с трастузумабом отмечались более высокие концентрации капецитабина и более длительный период его полувыведения. Данные также свидетельствуют, что фармакокинетика цисплатина не изменялась при совместном применении капецитабина или капецитабина с трастузумабом.

Особливости применения.

Герцептин® в многодозовом флаконе (бензиловый спирт)

Растворитель для препарата Герцептин® (бактериостатическая вода для инъекций, поставляемая с препаратом в флаконе дозировкой 440 мг) содержит 220 мг бензилового спирта/20 мл в качестве консерванта. Бензиловый спирт может вызывать аллергические реакции. При применении бензилового спирта существует риск серьезных побочных реакций, включая нарушения дыхания (так называемый «гаспинг-синдром») у детей младшего возраста. Препарат не следует применять новорождённым и детям младшего возраста.

При назначении препарата Герцептин® пациентам с повышенной чувствительностью к бензиловому спирту препарат следует разводить исключительно водой для инъекций, при этом из каждого флакона можно отбирать только однократную дозу. Неиспользованные остатки препарата следует уничтожить.

Стерильная вода для инъекций, используемая для растворения содержимого однодозового флакона 150 мг, не содержит бензиловый спирт.

Инфузионные реакции

Серьёзные инфузионные побочные реакции, а именно типичные симптомы, такие как одышка, артериальная гипотензия, тошнота, лихорадка, бронхоспазм, тахикардия, снижение насыщения кислородом, крапивница и сыпь, редко отмечались у пациентов в период применения препарата Герцептин**®**. Указанные явления могут быть проявлениями инфузионных реакций и иметь отсроченный характер. С целью снижения риска возникновения инфузионных реакций можно применять премедикацию.

За состоянием пациентов следует наблюдать на предмет возникновения инфузионных реакций. Прерывание инфузии может помочь контролировать такие симптомы. Инфузию можно возобновить, когда симптомы уменьшатся. Для лечения этих симптомов можно применять анальгетики/жаропонижающие средства, такие как петидин или парацетамол, или антигистаминный препарат, такой как дифенгидрамин. Реакции тяжёлой степени успешно лечились с помощью симптоматической терапии, включая применение кислорода, бета-агонистов и кортикостероидов. Редко такие реакции ассоциировались с потенциально летальными клиническими последствиями. Риск развития летальных инфузионных реакций повышен у пациентов с одышкой в покое, вызванной метастазами в лёгких или сопутствующими заболеваниями, поэтому таким пациентам противопоказано применение препарата Герцептин**®** (см. раздел «Противопоказания»). Инфузионные реакции иногда трудно отличить от реакций гиперчувствительности.

Кардиотоксичность

В период применения препарата Герцептин® наблюдается повышенный риск развития застойной сердечной недостаточности II–IV функционального класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) или бессимптомной сердечной дисфункции. Такие явления наблюдались при применении препарата Герцептин® как монотерапии или в комбинации с таксанами после лечения антрациклином (доксорубицином или эпирубицином). Сердечная недостаточность может быть средней или тяжёлой степени и приводить к смерти (см. раздел «Побочные реакции»). Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений (например, пациентов с артериальной гипертензией, документированной ишемической болезнью сердца, застойной сердечной недостаточностью, диастолической дисфункцией, пожилых пациентов).

Не следует одновременно применять Герцептин® и антрациклины для лечения метастатического рака молочной железы или в качестве адъювантной терапии. В схеме неоадъювантного лечения одновременное применение препарата Герцептин® и антрациклинов следует проводить с осторожностью и только пациентам, которые ранее не получали химиотерапию (см. раздел «Противопоказания»). Максимальная кумулятивная доза при лечении низкими дозами антрациклинов не должна превышать 180 мг/м² (доксорубицин) или 360 мг/м² (эпирубицин). Если пациенты получали одновременно низкие дозы антрациклинов и препарат Герцептин® в качестве неоадъювантной терапии, дополнительная цитотоксическая химиотерапия после хирургического вмешательства не требуется. Клинический опыт проведения неоадъювантной терапии пациентам в возрасте старше 65 лет ограничен.

Большинство симптоматических побочных реакций со стороны сердца возникали в первые 18 месяцев, независимо от схемы лечения. Увеличения кумулятивной частоты после 3 лет не отмечалось. В большинстве случаев состояние функции левого желудочка улучшалось после прекращения терапии препаратом Герцептин® и/или начала применения кардиологического препарата.

Симуляции популяционной фармакокинетической модели указывают на то, что трастузумаб может оставаться в кровотоке в течение 7 месяцев после прекращения лечения препаратом Герцептин® при его внутривенном или подкожном введении (см. раздел «Фармакокинетика»). У пациентов, получающих антрациклины после прекращения лечения препаратом Герцептин**®**, возможно, повышается риск развития кардиотоксичности.

Если возможно, следует избегать терапии на основе антрациклинов в течение 7 месяцев после прекращения применения препарата Герцептин®.

Все пациенты перед началом лечения препаратом Герцептин**®, особенно те, кто ранее получал антрациклины, должны пройти тщательное кардиологическое обследование, включающее сбор анамнеза, физикальный осмотр, ЭКГ, эхокардиографию и/или радиоизотопную вентрикулографию (MUGA). Мониторинг с целью раннего выявления пациентов, у которых развилась сердечная дисфункция, следует проводить с помощью кардиологического обследования на исходном уровне, каждые 3 месяца во время лечения и каждые 6 месяцев после окончания лечения в течение 24 месяцев с даты последнего введения препарата Герцептин®. У пациентов, получающих химиотерапию с применением антрациклинов, рекомендуется проводить дальнейший мониторинг и повторять его ежегодно до 5 лет после последнего введения препарата Герцептин®** или дольше, если наблюдается постоянное снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ).

Если ФВЛЖ снижается на 10 или более процентных пунктов от исходного значения или снижается до менее 50 %, терапию препаратом Герцептин**®** следует прекратить и провести повторное исследование ФВЛЖ в течение примерно 3 недель. Если ФВЛЖ за это время не улучшается или ещё ухудшается или если развивается клинически значимая сердечная недостаточность, применение препарата Герцептин**®** следует прекратить, если только польза от его применения для конкретного пациента не превышает риска. При возникновении у пациента бессимптомного нарушения функции сердца мониторинг следует проводить чаще (например, каждые 6–8 недель). При наличии стойкого снижения функции левого желудочка, даже в случае отсутствия симптомов, необходимо рассмотреть целесообразность прекращения терапии препаратом Герцептин®, если только польза от его применения для конкретного пациента не превышает риска. Таких пациентов следует направить на обследование к кардиологу и продолжать мониторинг.

Безопасность возобновления или продолжения лечения препаратом Герцептин**®** у пациентов, у которых развилась кардиотоксичность, проспективно не изучалась. В случае развития симптоматической сердечной недостаточности во время терапии препаратом Герцептин**®** её следует лечить стандартными средствами, применяемыми для терапии сердечной недостаточности. Состояние большинства пациентов, у которых развилась сердечная недостаточность или бессимптомная сердечная дисфункция в базовых исследованиях, улучшилось при применении ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторов ангиотензиновых рецепторов и бета-блокаторов.

Адъювантное и неоадъювантное лечение

Пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе, стенокардией, требующей лечения, застойной сердечной недостаточностью в анамнезе или в настоящее время (II–IV функциональный класс по классификации NYHA), другими кардиомиопатиями, аритмией, требующей лечения, клинически значимыми заболеваниями клапанов сердца, плохо контролируемой артериальной гипертензией (в исследования разрешалось включать пациентов с артериальной гипертензией, контролируемой с помощью стандартной медикаментозной терапии) и гемодинамически значимым перикардиальным экссудатом не включали в клинические исследования адъювантной терапии рака молочной железы препаратом Герцептин**®**.

У пациентов с раком молочной железы на ранних стадиях наблюдалось увеличение частоты симптоматических и бессимптомных явлений со стороны сердца при применении препарата Герцептин**®** после химиотерапии, содержащей антрациклины, по сравнению с таковой при применении схем терапии доцетакселом или карбоплатином, не включающих антрациклины. Частота таких явлений была выше при одновременном применении препарата Герцептин® с таксанами, чем при их последовательном применении. Независимо от схемы, применявшейся, большинство симптоматических явлений со стороны сердца наблюдались в течение первых 18 месяцев.

Факторами риска развития явлений со стороны сердца были пожилой возраст (> 50 лет), низкий исходный уровень и снижение ФВЛЖ (< 55 %), снижение ФВЛЖ до или после начала применения паклитаксела, препарата Герцептин**®** и предшествующее или одновременное применение антигипертензивных лекарственных средств. У пациентов, получавших Герцептин**®** после завершения адъювантной химиотерапии, риск сердечной дисфункции был ассоциирован с более высокой кумулятивной дозой антрациклина, применённого до начала лечения препаратом Герцептин**®**, и высоким индексом массы тела (ИМТ > 25 кг/м²).

Реакции со стороны лёгких

Побочные реакции тяжёлой степени со стороны лёгких наблюдались на фоне применения препарата Герцептин**®** в постмаркетинговый период (см. раздел «Побочные реакции»); иногда эти явления имели летальные последствия и могли возникать как проявление инфузионной реакции и имели отсроченный характер. Кроме того, отмечались случаи интерстициального заболевания лёгких, включая лёгочные инфильтраты, острый респираторный дистресс-синдром, пневмонию, пневмонит, плевральный выпот, респираторный дистресс, острый отёк лёгких и дыхательную недостаточность.

Факторы риска интерстициального заболевания лёгких включают предшествующее или сопутствующее применение других противоопухолевых средств, способных приводить к развитию интерстициального заболевания лёгких, таких как таксаны, гемцитабин, винорельбин и лучевая терапия. У пациентов с одышкой в покое, обусловленной метастазами в лёгкие или сопутствующими заболеваниями, существует риск лёгочных реакций, поэтому таким пациентам не следует получать лечение препаратом Герцептин®.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Женщинам репродуктивного возраста следует применять эффективные методы контрацепции во время лечения препаратом Герцептин**®** и в течение 7 месяцев после окончания лечения этим препаратом (см. раздел «Фармакокинетика»).

Препарат оказывает неблагоприятное фармакологическое действие на беременность и/или плод и/или новорождённого.

Герцептин® не следует применять во время беременности, за исключением явной необходимости и если только потенциальные преимущества терапии для беременной не превышают возможного риска для плода.

В период после регистрации препарата Герцептин® были зарегистрированы случаи нарушения развития почек у плода (например, гипоплазия почек) и/или их функций, сопровождавшиеся олигогидрамнионом и иногда ассоциировавшиеся с летальной гипоплазией лёгких плода, если женщина получала препарат Герцептин® в период беременности.

Женщин, которые забеременели, следует проинформировать о возможности вредного влияния на плод. Если беременная получает лечение препаратом Герцептин® или если пациентка забеременела во время лечения препаратом Герцептин® или в течение 7 месяцев после применения последней дозы препарата, показан тщательный многопрофильный медицинский мониторинг.

Кормление грудью

В исследовании на кормящих японских макаках при применении препарата Герцептин® в дозах, которые до 25 раз превышали еженедельную поддерживающую дозу для человека (2 мг/кг массы тела), было продемонстрировано, что трастузумаб выделяется с молоком. Наличие трастузумаба в сыворотке крови новорождённых обезьян не ассоциировалось с каким-либо негативным влиянием на их рост или развитие от рождения до возраста 1 месяц. Неизвестно, попадает ли трастузумаб в грудное молоко человека. Однако, поскольку IgG человека выделяются с грудным молоком, а возможное вредное действие на ребёнка неизвестно, во время лечения препаратом Герцептин® кормление грудью запрещено.

Фертильность

Неизвестно, может ли препарат Герцептин**®** влиять на репродуктивную функцию при применении во время беременности.

Было проведено исследование влияния на репродуктивную функцию у японских макак при применении препарата Герцептин® в дозах, которые до 25 раз превышали еженедельную поддерживающую дозу для человека (2 мг/кг массы тела). Наблюдалась трансплацентарная передача трастузумаба в ранний (20–50 день гестации) и поздний (120–150 день гестации) периоды развития плода. Однако не наблюдалось признаков вреда для плода или признаков нарушения фертильности.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Герцептин**®** оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами. При лечении препаратом Герцептин® возможны головокружение и сонливость (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентов с симптомами, связанными с применением препарата (см. раздел «Особенности применения»), следует проинформировать, что им нельзя управлять автотранспортом и работать с другими механизмами, пока симптомы полностью не исчезнут.

Способ применения и дозы.

Лечение препаратом Герцептин**®** должно начинаться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения онкологических больных.

Обязательным является тестирование на экспрессию HER2 в опухоли до начала лечения препаратом Герцептин**®** (см. раздел «Показания»).

Препарат Герцептин**®** следует вводить только внутривенно капельно. Вводить препарат внутривенно струйно или болюсно нельзя!

С целью предотвращения ошибок при применении препарата важно проверять этикетки флаконов, чтобы убедиться, что готовится и вводится Герцептин® (трастузумаб), а не Кадсила® (трастузумаб эмтанзин).

Для обеспечения прослеживаемости биологических лекарственных средств рекомендуется документировать торговую марку и номер партии при каждом назначении.

Ниже приведены начальные и поддерживающие дозы, рекомендуемые при монотерапии и при применении препарата в комбинации с химиотерапией.

Метастатический рак молочной железы — еженедельная схема

Монотерапия

Нагрузочная доза: 4 мг/кг массы тела в виде 90-минутной внутривенной капельной инфузии.

Поддерживающие дозы: 2 мг/кг массы тела еженедельно. Если нагрузочная доза переносилась хорошо, препарат можно вводить в виде 30-минутной инфузии.

Комбинированная терапия с паклитакселом или доцетакселом

При комбинированной терапии препарат Герцептин**®** вводят в тех же дозах, что и при монотерапии. Паклитаксел или доцетаксел вводят на следующий день после первой инфузии препарата Герцептин**®. В дальнейшем паклитаксел или доцетаксел можно вводить с 3-недельными интервалами сразу после введения поддерживающей дозы препарата Герцептин®**, если его предыдущее введение переносилось хорошо. Дозы паклитаксела или доцетаксела указаны в инструкциях по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Комбинированная терапия с ингибиторами ароматазы

При комбинированной терапии препарат Герцептин**®** вводят в тех же дозах, что и при монотерапии. В базовом исследовании препарат Герцептин**®** и анастрозол применяли в день 1. Ограничений по относительным срокам введения при совместном применении препаратов не было. Дозы анастрозола указаны в его инструкции по медицинскому применению. Если пациентка получает тамоксифен, его приём следует прекратить не менее чем за день до начала комбинированной терапии.

Метастатический рак молочной железы — применение один раз в 3 недели

Монотерапия и комбинированная терапия

В качестве альтернативы еженедельному применению при монотерапии, а также при комбинации препарата Герцептин**®** с паклитакселом, доцетакселом или ингибитором ароматазы рекомендуется введение препарата 1 раз в 3 недели.

Нагрузочная доза: 8 мг/кг массы тела, через 3 недели ввести препарат в дозе 6 мг/кг массы тела; далее поддерживающая доза: 6 мг/кг массы тела каждые 3 недели. Препарат вводят в виде инфузии в течение приблизительно 90 минут. Если нагрузочная доза переносилась хорошо, препарат можно вводить в виде 30-минутной внутривенной инфузии.

Ранние стадии рака молочной железы

При нижеприведённых схемах препарат Герцептин**®** применяют до возникновения рецидива заболевания или в течение 52 недель.

Еженедельное введение

При еженедельном применении начальная доза составляет 4 мг/кг массы тела; далее вводят по 2 мг/кг массы тела еженедельно.

Применение 1 раз в 3 недели

Нагрузочная доза: 8 мг/кг массы тела.

Поддерживающая доза: 6 мг/кг массы тела; первую поддерживающую дозу вводят через 3 недели после начальной дозы.

Если препарат Герцептин**®** после комбинации с химиотерапией продолжают применять как монотерапию, препарат вводят по 6 мг/кг массы тела с 3-недельными интервалами.

Метастатический рак желудка или рак гастроэзофагеального соединения — применение один раз в 3 недели

Нагрузочная доза: 8 мг/кг массы тела; через 3 недели препарат вводят в дозе 6 мг/кг массы тела.

Поддерживающая доза: 6 мг/кг массы тела, повторяя введение препарата с 3-недельными интервалами. Препарат вводят в виде инфузии в течение приблизительно 90 минут. Если нагрузочная доза переносилась хорошо, поддерживающую дозу можно вводить в виде 30-минутной инфузии.

Продолжительность лечения

Пациентам с метастатическим раком молочной железы, пациентам с метастатическим раком желудка или раком гастроэзофагеального соединения следует получать лечение препаратом Герцептин® до прогрессирования заболевания или возникновения неконтролируемой токсичности. У пациенток с ранними стадиями рака молочной железы продолжительность лечения должна составлять 1 год или до рецидива заболевания, или до возникновения неконтролируемой токсичности, в зависимости от того, что наступит раньше. Лечение ранних стадий рака молочной железы не рекомендуется проводить более 1 года.

Пропущенные дозы

Если пропуск в запланированном введении трастузумаба составил 7 дней или менее, необходимо как можно скорее (не дожидаясь следующего запланированного цикла) ввести препарат в стандартной поддерживающей дозе (еженедельная схема дозирования: 2 мг/кг массы тела 1 раз в неделю; 3-недельная схема дозирования: 6 мг/кг массы тела 1 раз в 3 недели). Последующие поддерживающие дозы препарата Герцептин**®** следует вводить в соответствии с установленным графиком — каждую неделю или каждые 3 недели.

Если перерыв во введении препарата составил более 7 дней, необходимо повторно ввести нагрузочную дозу трастузумаба в виде 90-минутной внутривенной капельной инфузии (еженедельная схема дозирования: 4 мг/кг массы тела 1 раз в неделю; 3-недельная схема дозирования: 8 мг/кг массы тела 1 раз в 3 недели) как можно скорее. Последующие поддерживающие дозы препарата Герцептин**®** (2 мг/кг массы тела при еженедельном применении, 6 мг/кг массы тела при введении 1 раз в 3 недели) следует вводить на 7 или 21 день позже соответственно установленному графику — каждую неделю или каждые 3 недели.

Коррекция дозы при побочных эффектах

При возникновении инфузионной реакции (ИР) следует уменьшить скорость инфузии препарата Герцептин® для внутривенного введения или прекратить инфузию и наблюдать за состоянием пациента до исчезновения всех наблюдавшихся симптомов (см. раздел «Особенности применения»).

В клинических исследованиях дозу препарата Герцептин**®** не снижали. В период возникновения обратимой миелосупрессии, вызванной химиотерапией, пациенты могут продолжать лечение препаратом Герцептин**®** при условии тщательного контроля за осложнениями, возникшими вследствие нейтропении. При этом необходимо соблюдать особые указания по снижению дозы или отсрочке химиотерапии.

Если фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) снижается на 10 или более процентных пунктов от исходного значения или снижается до менее 50 %, терапию препаратом Герцептин® следует временно прекратить и провести повторное исследование ФВЛЖ в течение приблизительно 3 недель. Если ФВЛЖ за это время не улучшается или ещё больше ухудшается, или если развивается симптоматическая застойная сердечная недостаточность (ЗСН), следует тщательно обдумать вопрос о прекращении лечения препаратом Герцептин®, если только польза от его применения для конкретного пациента не превышает риска. Таких пациентов следует направить на обследование к кардиологу и продолжать мониторинг.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Данные свидетельствуют об отсутствии изменений биодоступности препарата Герцептин**®** в зависимости от возраста пациента (см. раздел «Фармакокинетика. Особые группы пациентов»). Пациенты в возрасте ≥ 65 лет в клинических исследованиях не получали уменьшенные дозы препарата Герцептин®.

Дети и подростки

Безопасность и эффективность применения препарата Герцептин**®** у детей и подростков (в возрасте < 18 лет) не изучались.

Правила приготовления и хранения раствора

Флаконы по 150 мг для одноразового применения

Содержимое одного флакона с 150 мг препарата Герцептин**®** восстанавливают (разводят) в 7,2 мл стерильной воды для инъекций (не поставляется вместе с препаратом). Нельзя применять другие растворители. В результате получают разовую дозу объёмом 7,4 мл с концентрацией трастузумаба 21 мг/мл и рН приблизительно 6,0.

Чтобы предотвратить образование любого осадка и последующее снижение количества растворённого препарата Герцептин**®, необходимо избегать встряхивания и чрезмерного пенообразования при восстановлении препарата Герцептин®** и приготовлении разбавленного раствора для инфузии. Также следует избегать быстрого впрыскивания из шприца.

Инструкция по приготовлению концентрата 150 мг во флаконе

Стерильным шприцем медленно ввести 7,2 мл стерильной воды для инъекций во флакон с лиофилизированным порошком препарата Герцептин® для приготовления концентрата для раствора для инфузий. Аккуратно покачивать флакон из стороны в сторону. Не встряхивать!

При восстановлении препарата часто образуется небольшое количество пены. Для предотвращения этого необходимо дать раствору постоять около 5 минут. Приготовленный концентрат должен быть прозрачным и бесцветным или иметь бледно-жёлтый цвет. Раствор практически не должен содержать видимых частиц.

Флаконы по 440 мг для многократного применения

Следует соблюдать надлежащую асептическую технику приготовления. Содержимое одного флакона с 440 мг препарата Герцептин**®** восстанавливают в 20 мл бактериостатической воды для инъекций (поставляется вместе с препаратом и содержит 1,1 % бензилового спирта). В результате получают концентрат раствора, пригодный для многократного введения, содержащий 21 мг/мл трастузумаба и имеющий рН приблизительно 6,0. Следует избегать применения других растворителей.

Для приготовления разовой дозы у пациентов с гиперчувствительностью к бензиловому спирту можно также использовать воду для инъекций (не поставляется вместе с препаратом). Такие препараты необходимо использовать немедленно, а любые неиспользованные остатки утилизировать. Следует избегать применения других растворителей.

Чтобы предотвратить образование любого осадка и последующее снижение количества растворённого препарата Герцептин**®, необходимо избегать встряхивания и чрезмерного пенообразования при восстановлении препарата Герцептин®** и приготовлении разбавленного раствора для инфузии. Также следует избегать быстрого впрыскивания из шприца.

Инструкция по приготовлению концентрата 440 мг во флаконе

Стерильным шприцем медленно ввести 20 мл бактериостатической воды для инъекций во флакон с лиофилизированным порошком препарата Герцептин**®** для приготовления концентрата для раствора для инфузий. Аккуратно покачивать флакон из стороны в сторону. Не встряхивать!

При восстановлении препарата часто образуется небольшое количество пены. Для предотвращения этого необходимо дать раствору постоять около 5 минут. Раствор практически не должен содержать видимых частиц. Приготовленный концентрат должен быть прозрачным и бесцветным или иметь бледно-жёлтый цвет.

Инструкция по дальнейшему разведению препарата в однодозовых и многодозовых флаконах

Объём восстановленного раствора, необходимый для лечения конкретному пациенту, рассчитывают следующим образом:

• для введения начальной дозы трастузумаба, равной 4 мг/кг массы тела, или поддерживающей дозы, равной 2 мг/кг массы тела

масса тела (кг) × необходимая доза (4 мг/кг нагрузочная или 2 мг/кг поддерживающая доза)

Объём (мл) = ----------------------------------------------------------------------------------------------------------

21 (мг/мл) (это концентрация восстановленного раствора)

• для введения начальной дозы трастузумаба, равной 8 мг/кг массы тела, или последующих доз трастузумаба, равных 6 мг/кг массы тела раз в 3 недели:

масса тела (кг) × необходимая доза (8 мг/кг нагрузочная или 6 мг/кг поддерживающая доза)

Объём (мл) = ----------------------------------------------------------------------------------------------------------

21 (мг/мл) (это концентрация восстановленного раствора)

Необходимый объём восстановленного раствора отбирают из флакона с помощью стерильной иглы и шприца (из однодозового флакона объёмом 150 мг или из многодозового флакона объёмом 440 мг) и добавляют в инфузионный пакет, содержащий 250 мл 0,9 % раствора хлорида натрия. Не следует использовать раствор глюкозы (5 %) (см. раздел «Несовместимость»). Инфузионный пакет следует слегка переворачивать, чтобы перемешать раствор без образования пены. Необходимо соблюдать осторожность, чтобы обеспечить стерильность растворов при приготовлении концентрата и готового к применению раствора для инфузии. Препараты для парентерального введения перед применением необходимо визуально осмотреть, чтобы убедиться в отсутствии частиц и изменения окраски.

Раствор для инфузии следует использовать сразу после приготовления. Если разведение проводилось в асептических условиях, раствор можно хранить в холодильнике при температуре 2–8 °C в течение 24 часов.

Срок годности восстановленного раствора и раствора для инфузии

Любые неиспользованные остатки восстановленных растворов и растворов для инфузии, приготовленных в неконтролируемых и невалидированных асептических условиях, следует утилизировать.

Герцептин® в однодозовых флаконах по 150 мг

После восстановления стерильной водой для инъекций раствор сохраняет физическую и химическую стабильность в течение 48 часов при температуре 2–8 °C (не замораживать). С микробиологической точки зрения восстановленный раствор препарата Герцептин® следует использовать немедленно, за исключением случаев, когда разведение проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Герцептин® в многодозовых флаконах по 440 мг

Содержимое флакона препарата Герцептин®, восстановленного бактериостатической водой для инъекций (поставляется вместе с препаратом), стабильно в течение 28 дней при температуре от 2 до 8 °С. Восстановленный раствор содержит консервант, поэтому приготовленный концентрат раствора может использоваться многократно. Любые остатки восстановленного раствора через 28 дней следует утилизировать.

При применении пациентам с гиперчувствительностью к бензиловому спирту (см. раздел «Особенности применения») Герцептин® следует разводить водой для инъекций и отбирать из флакона только разовую дозу препарата. Разведённый раствор следует использовать немедленно. Неиспользованные остатки раствора следует утилизировать.

Восстановленный раствор не замораживать.

Герцептин®, раствор для инфузий

Восстановленные инфузионные растворы препарата Герцептин® для инфузий в поливинилхлоридных, полиэтиленовых или полипропиленовых инфузионных пакетах с 0,9 % раствором хлорида натрия физически и химически стабильны в течение 24 часов при температуре не выше 30 °C. Поскольку препарат не содержит консервантов, с микробиологической точки зрения инфузионный раствор должен использоваться немедленно. Если раствор для инфузии приготовлен в асептических условиях, его можно хранить в течение 24 часов при температуре 2–8 °C.

Любые неиспользованные лекарственные средства или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата Герцептин**®** у детей и подростков (в возрасте < 18 лет) не изучались.

Передозировка.

В клинических исследованиях случаев передозировки препарата не было. Однократные дозы более 10 мг/кг массы тела не изучались.

Побочные реакции.

Наиболее серьезные и/или часто отмечаемые побочные реакции в период лечения препаратом Герцептин® — это кардиотоксичность, инфузионные реакции, гематотоксичность (особенно нейтропения), инфекции и побочные реакции со стороны легких.

Сердечная недостаточность II–IV класса по NYHA — это побочная реакция, которая часто возникает на фоне применения препарата Герцептин® и в некоторых случаях может приводить к летальному исходу (см. раздел «Особенности применения»).

По оценкам, у 49–54 % (метастатический рак молочной железы) и 18–54 % (рак молочной железы на ранних стадиях) пациентов возникают инфузионные реакции любого типа при применении препарата Герцептин®. Однако большинство этих инфузионных побочных реакций являются легкой или средней степени тяжести (по шкале общих критериев токсичности Национального института рака [NCI-CTC]) и возникают преимущественно в начале лечения, особенно во время первых трех инфузий; при дальнейшем применении их частота снижается. К таким реакциям относятся озноб, лихорадка, тошнота, крапивница, сыпь, одышка, бронхоспазм, тахикардия и артериальная гипотензия (см. раздел «Особенности применения»).

Серьезные анафилактические реакции, требующие немедленного дополнительного вмешательства, возникают очень редко и обычно во время первой или второй инфузии препарата Герцептин® (см. раздел «Особенности применения»).

Лейкопения, фебрильная нейтропения, анемия и тромбоцитопения наблюдаются очень часто. К частым побочным реакциям относится нейтропения. Частота возникновения гипопротромбинемии неизвестна.

Серьезные побочные реакции со стороны легких в период лечения препаратом Герцептин® возникают редко, но иногда имеют летальный исход. К этим явлениям относятся легочные инфильтраты, острый респираторный дистресс-синдром, пневмония, пневмонит, плевральный выпот, респираторный дистресс, острый отек легких и дыхательная недостаточность (см. раздел «Особенности применения»).

Для описания частоты побочных реакций используются категории в соответствии с терминологией MedDRA: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (частоту невозможно оценить по имеющимся данным).

Ниже указаны нежелательные эффекты и побочные явления, о которых сообщалось при внутривенном применении препарата Герцептин® как монотерапии или в комбинации с химиотерапией в базовых клинических исследованиях и в период после регистрации.

Приведенная информация о частоте отражает максимальный процент нежелательных эффектов, наблюдавшихся в базовых клинических исследованиях.

Инфекции и инвазии: очень часто — инфекция (24 %), назофарингит (17 %); часто — цистит, грипп, фарингит, кожные инфекции, синусит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, сепсис, нейтропенический сепсис; частота неизвестна — менингит, бронхит.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): частота неизвестна — прогрессирующая злокачественная неоплазия, прогрессирующая неоплазия.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения (47 %), анемия (28 %), фебрильная нейтропения (23 %), тромбоцитопения (16 %), лейкопения (15 %); частота неизвестна — гипопротромбинемия, лейкемия, иммунная тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: часто — повышенная чувствительность; редко — анафилактические реакции, анафилактический шок.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто — анорексия (46 %), потеря массы тела (23 %), снижение аппетита (20 %), увеличение массы тела (15 %); частота неизвестна — гиперкалиемия, синдром лизиса опухоли.

Психические расстройства: очень часто — бессонница (11 %); часто — депрессия, тревожность; частота неизвестна — вялость, параопухолевая мозжечковая дегенерация.

Со стороны нервной системы: очень часто — парестезия (50 %), головная боль (25 %), головокружение (21 %), дисгевзия (19 %), гипестезия (11 %), $тремор; часто — нарушения вкусовых ощущений, повышенный тонус мышц, периферическая нейропатия, головокружение, сонливость; частота неизвестна — вялость, кома, цереброваскулярные нарушения.

Со стороны органов зрения: очень часто — конъюнктивит (38 %), усиленное слезотечение (21 %); часто — сухость глаз; частота неизвестна — отек диска зрительного нерва, кровоизлияния в сетчатку, мадароз.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: нечасто — глухота.

Кардиальные нарушения*: очень часто — снижение фракции выброса (11 %), $мерцание предсердий, $нерегулярное сердцебиение; часто — $наджелудочковая тахиаритмия, застойная сердечная недостаточность, кардиомиопатия, $учащенное сердцебиение; нечасто — перикардиальный выпот; частота неизвестна — кардиогенный шок, ритм галопа, тахикардия.

Сосудистые расстройства: очень часто — приливы (17 %), лимфедема (11 %); часто — $артериальная гипотензия, $артериальная гипертензия, вазодилатация.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — носовое кровотечение (18 %), ринорея (18 %), кашель (16 %), боль в ротоглотке (15 %), одышка (14 %), $свистящее дыхание; часто — бронхиальная астма, расстройства со стороны легких, плевральный выпот, пневмония; нечасто — пневмонит, $тяжелое дыхание; частота неизвестна — интерстициальное заболевание легких, включая легочные инфильтраты, фиброз легких, дыхательную недостаточность, остановку дыхания, острый отек легких, острый респираторный дистресс, бронхоспазм, отек гортани, ортопноэ, одышку при нагрузке, икоту, острый респираторный дистресс-синдром, респираторный дистресс-синдром, снижение насыщения кислородом, гипоксия, дыхание Чейна–Стокса.

Желудочно-кишечные расстройства: очень часто — тошнота (78 %), диарея (50 %), рвота (50 %), стоматит (40 %), запор (27 %), боль в животе (20 %), диспепсия (14 %), $отек губы; часто — сухость во рту, геморрой; нечасто — панкреатит; частота неизвестна — гастрит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — гепатоцеллюлярные нарушения, гепатит, болезненность печени при пальпации; редко — желтуха.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — алопеция (94 %), пальмар-плантарная дизэстезия (26 %), сыпь (24 %), эритема (23 %), нарушения со стороны ногтей (17 %), токсическое воздействие на ногти (11 %), $отек лица; часто — акне, дерматит, сухость кожи, подкожные кровоизлияния, гипергидроз, макулопапулезная сыпь, зуд, ломкость ногтевых пластин (онихоклазия); нечасто — крапивница; частота неизвестна — ангионевротический отек, онихорексис, синдром Стивенса–Джонсона.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: очень часто — миалгия (35 %), артралгия (28 %), $жесткость мышц; часто — артрит, боль в спине, боль в костях, спазмы мышц, боль в шее, боль в конечностях, костно-мышечная боль.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто — нарушения со стороны почек; частота неизвестна — мембранозный гломерулонефрит, гломерулонефропатия, почечная недостаточность, дизурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: часто — воспаление молочной железы/мастит, боль в молочной железе.

Общие расстройства и расстройства в месте введения: очень часто — инфузионные реакции (74 %), утомляемость (53 %), астения (51 %), гриппоподобные симптомы (23 %), воспаление слизистых оболочек (23 %), периферический отек (17 %), озноб (15 %), боль (12 %), лихорадка (12 %), боль в грудной клетке (11 %); часто — отек, недомогание.

$ Указанная частота является суммой частот нескольких терминов. Данные о проценте отдельных нежелательных явлений отсутствуют.

Нежелательные эффекты в пострегистрационный период

В редких случаях во время постмаркетингового применения препарата наблюдалась тяжелая иммунная тромбоцитопения с кровотечением, которая может возникнуть в течение нескольких часов после инфузии.

Описание отдельных нежелательных эффектов

Иммуногенность

В исследовании неоадъювантной/адъювантной терапии (BO22227) антитела к трастузумабу были выявлены у 10,1 % (30/296) пациентов со средним периодом наблюдения более 70 месяцев (антитела, индуцированные лечением, а также антитела, возникшие в более высоких титрах в результате лечения). Нейтрализующие антитела были выявлены в образцах, взятых после исходного уровня, у 2 из 30 пациентов, получавших Герцептин®. Клиническая значимость образования этих антител неизвестна. Однако негативного влияния этих антител к трастузумабу на фармакокинетику, эффективность (определенную полным патологическим ответом [pCR]) и безопасность (определенную по частоте инфузионных реакций) трастузумаба не выявлено.

*Долгосрочное кардиологическое наблюдение при ранних стадиях рака молочной железы

После медианы наблюдения 8 лет частота хронической сердечной недостаточности тяжелой степени (III и IV класса по классификации NYHA) после 1 года лечения препаратом Герцептин® в ходе исследования BO16348 составила 0,8 %, а частота симптоматической и бессимптомной дисфункции левого желудочка легкой степени — 4,6 %.

Обратимость хронической сердечной недостаточности тяжелой степени (определенной как результат по меньшей мере двух последовательных измерений ФВЛЖ на уровне ≥ 50 % после возникновения кардиальной дисфункции) наблюдалась у 71,4 % пациентов с ХСН. Обратимость симптоматической и бессимптомной дисфункции левого желудочка легкой степени была продемонстрирована у 79,5 % пациентов с такой патологией. Около 17 % явлений, связанных с сердечной недостаточностью, возникали после завершения лечения препаратом Герцептин®.

В ходе анализа совокупных данных двух исследований NSAPB B-31 и NCCTG N9831 с медианой наблюдения 8,1 года частота возникновения кардиальной дисфункции, определяемой по ФВЛЖ, в группе AC→PH (доксорубицин плюс циклофосфамид с последующим применением паклитаксела с трастузумабом) оставалась неизменной по сравнению с анализом, проведенным при медиане наблюдения 2,0 года в группе AC→PH: снижение ФВЛЖ на ≥ 10 % до уровня ниже 50 % наблюдалось у 18,5 % пациентов AC→PH. Обратимость дисфункции левого желудочка сообщалась у 64,5 % пациентов группы AC→PH, имевших симптоматическую ХСН и не имевших симптомов при последнем наблюдении, и у 90,3 % пациентов, у которых наблюдалось полное или частичное восстановление ФВЛЖ.

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/.

Срок годности.

4 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре от 2 до 8 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Препарат Герцептин® несовместим с 5 % раствором глюкозы из-за возможной агрегации белка.

При отсутствии исследований совместимости препарат Герцептин® нельзя смешивать или разводить вместе с другими лекарственными препаратами.

Раствор препарата Герцептин® совместим с поливинилхлоридными, полиэтиленовыми и полипропиленовыми инфузионными пакетами.

Упаковка.

По 150 мг лиофилизата для концентрата для раствора для инфузий в флаконе № 1 в картонной коробке.

По 440 мг лиофилизата для концентрата для раствора для инфузий в флаконе № 1 вместе с 20 мл растворителя в флаконе № 1 в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Для дозировки 150 и 440 мг:

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Вурмисвег, 4303 Кайсераугст, Швейцария

Производитель.

Для дозировки 150 мг:

Рош Диагностикс ГмбХ

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Зандхоферштрассе 116, 68305 Маннхайм, Германия