Herceptyn®

INSTRUKCJA dotycz¹ca stosowania leku Herceptyn® (Herceptin®)

Sk³ad:

substancja czynna: trastuzumab;

1 pojedyncza ampu³ka z liofilizatem zawiera 150 mg trastuzumabu; 1 wielodawkowa ampu³ka z liofilizatem zawiera 440 mg trastuzumabu;

1 ml przygotowanego (odnowionego) roztworu zawiera 21 mg trastuzumabu;

substancje pomocnicze: L-histydyny chlorowodorku monohydrat, L-histydyna, α,α-trehalozowy dihydrat, polisorbat 20;

rozpuszczalnik: woda do wstrzykiwañ z bakteriostatykiem – 20 ml, zawieraj¹ca 1,1% alkoholu benzylowego i wodê do wstrzykiwañ.

Postaæ leku. Liofilizat do koncentratu roztworu do infuzji po 150 mg lub po 440 mg.

G³ówne w³aœciwoœci fizykochemiczne: lek stanowi liofilizat od bia³ego do jasno-¿ó³tego koloru. Odtworzony roztwór – przeœcierny lub lekko opalescencyjny, bezbarwny lub jasno-¿ó³ty ciecz. Rozpuszczalnik stanowi przeœciern¹, bezbarwn¹ lub prawie bezbarwn¹ ciecz.

Grupa farmakoterapeutyki: œrodki antyneoplastyczne. Przeciwcia³a monoklonalne i koniugaty przeciwcia³ z lekiem. Inhibitory HER2 (receptorów 2 ludzkiego czynnika wzrostu nab³onka).

Kod ATX L01F D01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Trastuzumab to rekombinowany humanizowany przeciwciało monoklonalne klasy IgG1 kappa, otrzymane z komórek jajników chomika chińskiego, zawierające mysie regiony hiperzmienne części wariabilnej. Przeciwciało to wiąże się specyficznie z egzodomenem ludzkiego receptora 2 czynnika wzrostu nabłonka (HER2).

Protoonkogen HER2 (lub c-erbB2) koduje transbłonowy, receptoropodobny białek jednolancuchowy o masie cząsteczkowej 185 kDa, strukturalnie podobny do receptora czynnika wzrostu nabłonka. Nadmierna ekspresja HER2 występuje w 15–20% przypadków pierwotnego raka piersi. Całkowita częstość występowania HER2-dodatniego raka żołądka przerzutowego, obserwowana podczas badań przesiewowych w badaniu BO18255, wynosiła 15% według wyników pozytywnych badań IHC3+ lub IHC2+/FISH+, albo 22,1% przy zastosowaniu szerszej definicji, zgodnie z którą wystarczy pozytywny wynik IHC3+ lub FISH+ dla określenia statusu HER2-dodatniego. Amplifikacja genu HER2 prowadzi do zwiększenia ekspresji białka HER2 na powierzchni tych komórek nowotworowych, co z kolei powoduje silną aktywację receptora HER2.

Badania przeprowadzone u pacjentek z rakiem piersi wykazały, że u chorych z nadmierną ekspresją HER2 w guzie przeżycie bez objawów choroby jest krótsze niż u chorych bez nadmiernej ekspresji HER2 w guzie.

Badania na zwierzętach oraz in vitro wykazały, że trastuzumab hamuje proliferację ludzkich komórek nowotworowych z nadmierną ekspresją HER2. Trastuzumab jest mediatorem przeciwciałozależnej cytotoksyczności komórkowej. In vitro przeciwciałozależna cytotoksyczność komórkowa trastuzumabu skierowana jest głównie przeciwko komórkom nowotworowym z nadmierną ekspresją HER2.

Farmakokinetyka.

Farmakokinetykę trastuzumabu oceniano w ramach analizy farmakokinetycznej populacyjnej modelu, wykorzystującej połączone dane 1582 pacjentów otrzymujących Herceptyn® dożylnie (18 badań faz I, II i III).

Wchłanianie

Nie dotyczy.

Rozkład

W tabelach 1 i 2 przedstawiono przewidywane wartości ekspozycji farmakokinetycznej w populacji (z podaniem percentyli od 5. do 95.) oraz wartości parametrów farmakokinetycznych przy klinicznie istotnych stężeniach leku (Cmax i Cmin) u pacjentów z rakiem piersi oraz z rakiem żołądka przerzutowym, leczonych według zatwierdzonych schematów: raz w tygodniu oraz raz na 3 tygodnie.

Tabela 1

Przewidywane wartości ekspozycji farmakokinetycznej w populacji w cyklu 1 (z medianą oraz percentylami 5–95) dla schematów leczenia dożylnego u pacjentów z rakiem piersi oraz z rakiem żołądka przerzutowym

Tabela 2

Przewidywane w populacji wartości farmakokinetycznego narażenia w stanie stacjonarnym (z medianą i percentylami 5–95) dla wstrzykiwania dożylnego stosowanego u pacjentów z rakiem piersi oraz z metastatycznym rakiem żołądka

Metabolizm

Nie dotyczy.

Wydalanie

Okres wydalenia trastuzumabu oceniano po podaniu dożylnym i podskórnej, stosując odpowiednie populacyjne modele FK. Wyniki tych badań wykazują, że u co najmniej 95 % pacjentów po 7 miesiącach od podania ostatniej dawki stężenie trastuzumabu w surowicy krwi wynosiło < 1 μg/ml (około 3 % prognozowanego w populacji Cmin,ss, czyli około 97 % wypłukania).

Antygeny uwalniane do krwiobiegu

Rak piersi: mierzalne stężenia cyrkulujących pozakomórkowych domen receptorów HER2 (uwalnianych antygenów) obserwowano w surowicy krwi u 64 % pacjentów z rakiem piersi i nadekspresją HER2 (do 1880 ng/ml; wartość mediana – 11 ng/ml). Bardziej prawdopodobne jest, że minimalne stężenie trastuzumabu jest niższe u pacjentów z wyższym stężeniem wyjściowym uwalnianych antygenów. Przy tygodniowym podawaniu leku u większości pacjentów z podwyższonymi stężeniami uwalnianych antygenów docelowe stężenie surowicy trastuzumabu osiągano do 6. tygodnia. Nie zaobserwowano istotnej korelacji między wyjściowym stężeniem uwalnianego antygenu a odpowiedzią kliniczną na leczenie.

Brak danych dotyczących stężeń uwalnianych antygenów u pacjentów z rakiem żołądka lub rakiem złącza przełykowo-żołądkowego.

Liniowość/nieliniowość

Profil „stężenie–czas” trastuzumabu charakteryzuje się modelem dwuskładnikowym z równoległym wydalaniem liniowym i nieliniowym z kompartmentu centralnego. Ze względu na nieliniowy charakter wydalenia całkowity klirens zwiększa się wraz ze zmniejszaniem się stężenia. Klirens liniowy wynosił 0,127 l/dobę w przypadku raka piersi (rak piersi metastatyczny/rak piersi w wczesnym stadium) i 0,176 l/dobę w przypadku raka żołądka metastatycznego. Maksymalna szybkość wydalenia (Vmax) przy wydalaniu nieliniowym wynosiła 8,81 mg/dobę, a stała Michaelisa–Mentena (Km) wynosiła 8,92 mg/l. Objętość kompartmentu centralnego wynosiła 2,62 l u pacjentów z rakiem piersi i 3,63 l u pacjentów z rakiem żołądka metastatycznym.

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby

Szczegółowych badań farmakokinetyki nie prowadzono u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek

Szczegółowych badań farmakokinetyki nie prowadzono u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek.

Analiza populacyjna farmakokinetyki wykazała, że zaburzenie funkcji nerek nie wpływa na rozkład trastuzumabu.

Wykazano, że stężenie kreatyniny w surowicy krwi nie wpływa na farmakokinetyczny rozkład trastuzumabu.

Pacjenci w podeszłym wieku

Szczegółowych badań farmakokinetyki nie prowadzono u pacjentów w podeszłym wieku. Wiek pacjenta nie wpływa na farmakokinetykę trastuzumabu.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Rak piersi

Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Herceptyn® należy potwierdzić nadmierną ekspresję HER2 w tkance nowotworu u pacjentów – albo za pomocą immunohistochemicznego badania (określenie barwienia na 3+), albo za pomocą metod biologii molekularnej (wykrycie amplifikacji genu HER2 metodą fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ [FISH] lub kolorowej hybrydyzacji in situ [CISH]).

Metastatyczny rak piersi z nadmierną ekspresją HER2 w guzie:

• w monoterapii, jeśli pacjenci otrzymali już jedną lub więcej schematów chemioterapii z powodu choroby w stadium metastatycznym;
• w połączeniu z paklitakselem lub doksotakselem, jeśli pacjenci nie otrzymali jeszcze chemioterapii z powodu choroby w stadium metastatycznym;
• w połączeniu z inhibitorem aromatazy u pacjentek w okresie postmenopauzalnym z metastatycznym rakiem piersi z receptorami hormonowymi pozytywnymi, które nie otrzymały jeszcze chemioterapii z powodu choroby w stadium metastatycznym.

Brak danych dotyczących pacjentek z rakiem piersi, które wcześniej otrzymywały leczenie adiuwantne lekiem Herceptyn® w wczesnym stadium choroby.

Rak piersi z nadmierną ekspresją HER2 w guzie (wczesne stadium):

• po wykonaniu zabiegu chirurgicznego; zakończeniu chemioterapii (neoadiuwantnej lub adiuwantnej) oraz, jeśli to możliwe, radioterapii;
• w połączeniu z paklitakselem lub doksotakselem po adiuwantnej chemioterapii doksorubicyną i cyklofosfamidem;
• w połączeniu z adiuwantową chemioterapią zawierającą doksotaksel i karboplatynę;
• w połączeniu z chemioterapią neoadiuwantną, a następnie zastosowaniem leku Herceptyn® jako terapii adiuwantnej w leczeniu lokalnie zaawansowanego (w tym zapalnego) raka piersi lub guzów o średnicy > 2 cm.

Metastatyczny rak żołądka lub rak złącza przełykowo-żołądkowego

Lek Herceptyn® w połączeniu z kapacytabinem lub wewnętrznym 5-fluorouracylem i cyplatyną jest wskazany w leczeniu pacjentów z HER2-pozycywną adenokarcynomą żołądka lub złącza przełykowo-żołądkowego w stadium metastatycznym, którzy wcześniej nie otrzymali chemioterapii z powodu choroby w stadium metastatycznym. Lek Herceptyn® należy stosować wyłącznie u pacjentów z metastatycznym rakiem żołądka z nadmierną ekspresją HER2 w guzie, tj. z poziomem ekspresji 2+ ustalonym metodą immunohistochemicznego badania (IHC) oraz dodatnim wynikiem badania metodą FISH lub metodą srebnej hybrydyzacji in situ (SISH), albo z poziomem ekspresji 3+ na podstawie zwalidowanego badania IHC.

Przeciwwskazania.

Stwierdzona nadwrażliwość na trastuzumab, białka komórek jajnika chomika chińskiego lub dowolny inny składnik leku lub rozpuszczalnika.

Nie należy jednoczesnie stosować Herceptyn® i antracyklin w leczeniu metastatycznego raka piersi ani jako terapii adiuwantnej. W schemacie leczenia neoadiuwantnego jednoczesne stosowanie leku Herceptyn® i antracyklin należy prowadzić z ostrożnością i wyłącznie u pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymali chemioterapii.

Duszność w spoczynku spowodowana przerzutami do płuc lub chorobami współistniejącymi.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Specjalnych badań interakcji leku Herceptyn® z innymi lekami u ludzi nie przeprowadzono. Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji z lekami stosowanymi jednocześnie w warunkach klinicznych z lekiem Herceptyn®.

Interakcje farmakokinetyczne

Dane in vivo

W badaniach, w których Herceptyn® stosowano w dawkach terapeutycznych w połączeniu z doksotakselem, karboplatyną lub anastrazolem, nie zaobserwowano zmian farmakokinetyki tych leków ani trastuzumabu.

Stężenia paklitakselu i doksorubicyny (oraz ich głównych metabolitów: 6-α-hydroksylo-paklitakselu [POH] i doksorubicynolu [DOL]) w obecności trastuzumabu pozostawały niezmienione. Jednak trastuzumab może zwiększać całkowite narażenie na jeden z metabolitów doksorubicyny – 7-deoksy-13-dihydro-doksorubicynę (D7D). Dostępność biologiczna D7D oraz kliniczne znaczenie zwiększonego stężenia tego metabolitu są nieznane. Nie zaobserwowano zmian stężenia trastuzumabu w obecności paklitakselu i doksorubicyny.

Wyniki podbadania oceniającego interakcje z innymi lekami, w którym oceniano farmakokinetykę kapacytabinu i cyplatyny przy stosowaniu z trastuzumabem lub bez niego, wskazują, że narażenie na biologicznie aktywne metabolity (np. 5-FU) kapacytabinu nie zmieniało się przy jednoczesnym stosowaniu cyplatyny lub cyplatyny w połączeniu z trastuzumabem. Jednak przy stosowaniu w połączeniu z trastuzumabem zaobserwowano wyższe stężenia kapacytabinu oraz dłuższy okres półtrwania. Dane wskazują również, że farmakokinetyka cyplatyny nie zmieniała się przy jednoczesnym stosowaniu kapacytabinu lub kapacytabinu z trastuzumabem.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania

Herceptyn® w fiolce wielokrotnego użytku (alkohol benzylowy)

Roztwórnik do leku Herceptyn® (woda do wstrzykiwań bakteriostatyczna, dostarczana z lekiem w fiolce o dawce 440 mg) zawiera 220 mg alkoholu benzylowego/20 ml jako środek konserwujący. Alkohol benzylowy może powodować reakcje alergiczne. Stosowanie alkoholu benzylowego wiąże się z ryzykiem wystąpienia ciężkich działań niepożądanych, w tym zaburzeń oddechowych (tzw. zespół „gaspingu”) u niemowląt i małych dzieci. Leku nie należy stosować noworodkom i małym dzieciom.

W przypadku przepisywania leku Herceptyn® pacjentom uczulonym na alkohol benzylowy, lek należy rozcieńczać wyłącznie wodą do wstrzykiwań, przy czym z każdej fiolki można pobierać tylko pojedynczą dawkę. Nieużywane pozostałości leku należy zniszczyć.

Woda do wstrzykiwań stosowana do rozcieńczania zawartości fiolki jednorazowej o dawce 150 mg nie zawiera alkoholu benzylowego.

Reakcje związane z wlewem

Ciężkie reakcje związane z wlewem, takie jak duszność, hipotensja tętnicza, nudności, gorączka, skurcz oskrzeli, tachykardia, obniżone nasycenie tlenem, pokrzywka i wysypka, rzadko występowały u pacjentów podczas stosowania leku Herceptyn**®**. Objawy te mogą być przejawem reakcji infuzyjnych i mogą mieć opóźniony początek. W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia reakcji infuzyjnych można stosować leki przygotowawcze (premedykację).

Należy obserwować pacjentów pod kątem wystąpienia reakcji infuzyjnych. Przerwanie wlewu może pomóc w kontrolowaniu takich objawów. Wlew można wznowić, gdy objawy ustąpią. W celu leczenia tych objawów można stosować leki przeciwbólowe/przeciwpiretyczne, takie jak petydyna lub paracetamol, lub lek przeciwhistaminowy, taki jak difenhydramina. Ciężkie reakcje skutecznie leczono za pomocą terapii objawowej, w tym podania tlenu, agonistów beta i kortykosteroidów. Rzadko takie reakcje wiązały się z potencjalnie śmiertelnymi skutkami klinicznymi. Ryzyko wystąpienia śmiertelnych reakcji infuzyjnych jest zwiększone u pacjentów z dusznością w spoczynku spowodowaną przerzutami do płuc lub chorobami współistniejącymi, dlatego lek Herceptyn**®** jest przeciwwskazany u tych pacjentów (patrz punkt „Przeciwwskazania”). Reakcje infuzyjne czasem trudno odróżnić od reakcji nadwrażliwości.

Toxyczność kardiologiczna

Podczas stosowania leku Herceptyn® występuje zwiększony ryzyko wystąpienia niewydolności serca klasy II–IV według klasyfikacji New York Heart Association (NYHA) lub bezobjawowej dysfunkcji serca. Zjawiska te obserwowano podczas stosowania leku Herceptyn® jako monoterapii lub w połączeniu z taxanami po leczeniu antracykliną (doksorubicyną lub epirubicyną). Niewydolność serca może mieć charakter umiarkowany lub ciężki i może prowadzić do śmierci (patrz punkt „Działania niepożądane”). Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z zwiększonym ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych (np. pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, potwierdzoną chorobą niedokrwienną serca, niewydolnością serca, dysfunkcją rozkurczową, pacjentów starszych).

Nie można jednoczesnie stosować Herceptyn® i antracyklin w leczeniu przerzutowego raka piersi ani jako terapii uzupełniającej. W schemacie leczenia neoadiuwantowego jednoczesne stosowanie leku Herceptyn® i antracyklin należy prowadzić ostrożnie i tylko u pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii (patrz punkt „Przeciwwskazania”). Maksymalna dawka kumulacyjna w leczeniu niskimi dawkami antracyklin nie powinna przekraczać 180 mg/m² (doksorubicyna) lub 360 mg/m² (epirubicyna). Jeśli pacjenci otrzymywali jednoczesnie niskie dawki antracyklin i lek Herceptyn® jako terapię neoadiuwantową, dodatkowej chemioterapii cytotoksycznej po zabiegu chirurgicznym nie należy stosować. Doświadczenie kliniczne w prowadzeniu terapii neoadiuwantowej u pacjentów powyżej 65 roku życia jest ograniczone.

Większość objawowych działań niepożądanych ze strony serca występowała w pierwszych 18 miesiącach, niezależnie od schematu leczenia. Wzrost częstości kumulacyjnej po 3 latach nie został zaobserwowany. W większości przypadków funkcja lewej komory serca poprawiała się po zakończeniu leczenia lekiem Herceptyn® i/lub rozpoczęciu stosowania leków kardiologicznych.

Symulacje populacyjnego modelu farmakokinetycznego wskazują, że trastuzumab może pozostawać w krążeniu przez 7 miesięcy po zakończeniu leczenia lekiem Herceptyn® po podaniu dożylnym lub podskórnej (patrz punkt „Farmakokinetyka”). U pacjentów, którzy otrzymują antracykliny po zakończeniu leczenia lekiem Herceptyn**®**, może istnieć zwiększone ryzyko wystąpienia toksyczności kardiologicznej.

Jeśli to możliwe, należy unikać terapii opartej na antracyklinach przez 7 miesięcy po zakończeniu stosowania leku Herceptyn®.

Wszyscy pacjenci przed rozpoczęciem leczenia lekiem Herceptyn**®, szczególnie ci, którzy wcześniej otrzymywali antracykliny, powinni przejść dokładne badanie kardiologiczne, w tym wywiad, badanie fizykalne, EKG, echokardiografię i/lub radioizotopową wентrykulografię (MUGA). Monitorowanie w celu wczesnego wykrycia pacjentów, u których rozwinęła się dysfunkcja serca, należy prowadzić za pomocą badań kardiologicznych na poziomie wyjściowym, co 3 miesiące podczas leczenia i co 6 miesięcy po zakończeniu leczenia przez 24 miesiące od daty ostatniego podania leku Herceptyn®. U pacjentów, którzy otrzymują chemioterapię z antracyklinami, zaleca się dalsze monitorowanie i powtarzanie badań co roku do 5 lat po ostatnim podaniu leku Herceptyn®** lub dłużej, jeśli obserwuje się trwałe zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (FWLK).

Jeśli FWLK zmniejszy się o 10 lub więcej punktów procentowych w stosunku do wartości początkowej lub spadnie poniżej 50%, leczenie lekiem Herceptyn**®** należy przerwać i powtórnie zbadać FWLK po około 3 tygodniach. Jeśli FWLK w tym czasie nie poprawi się lub dalej się pogorszy lub jeśli rozwinie się klinicznie istotna niewydolność serca, stosowanie leku Herceptyn**®** należy przerwać, chyba że korzyści z jego stosowania dla danego pacjenta przewyższają ryzyko. W przypadku wystąpienia u pacjenta bezobjawowego zaburzenia funkcji serca, monitorowanie należy prowadzić częściej (np. co 6–8 tygodni). Przy trwałym zmniejszeniu funkcji lewej komory, nawet w przypadku braku objawów, należy rozważyć celowość przerwania leczenia lekiem Herceptyn®, chyba że korzyści z jego stosowania dla danego pacjenta przewyższają ryzyko. Takich pacjentów należy skierować na konsultację kardiologiczną i kontynuować monitorowanie.

Bezpieczeństwo wznowienia lub przedłużenia leczenia lekiem Herceptyn**®** u pacjentów, u których wystąpiła toksyczność kardiologiczna, nie było badane prospektywnie. W przypadku wystąpienia objawowej niewydolności serca podczas terapii lekiem Herceptyn**®**, należy ją leczyć standardowymi środkami stosowanymi w leczeniu niewydolności serca. Stan większości pacjentów, u których rozwinęła się niewydolność serca lub bezobjawowa dysfunkcja serca w badaniach podstawowych, poprawił się po zastosowaniu inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (ECA), blokerów receptorów angiotensyny i blokerów beta.

Terapia uzupełniająca i neoadiuwantowa

Pacjentów z zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie, z chorobą wieńcową wymagającą leczenia, niewydolnością serca w wywiadzie lub obecnie (klasa II–IV według klasyfikacji NYHA), innymi kardiomiopatiami, arytmiami wymagającymi leczenia, klinicznie istotnymi chorobami zastawkowymi serca, źle kontrolowanym nadciśnieniem tętniczym (do badań można było przyjmować pacjentów z nadciśnieniem tętniczym kontrolowanym za pomocą standardowej terapii lekowej) oraz hemodynamicznie istotnym wysiękiem do osierdzia nie włączano do badań klinicznych terapii uzupełniającej raka piersi lekiem Herceptyn**®**.

U pacjentek z rakiem piersi w wczesnych stadiach obserwowano zwiększoną częstość objawowych i bezobjawowych zaburzeń ze strony serca przy stosowaniu leku Herceptyn**®** po chemioterapii zawierającej antracyklinę w porównaniu z terapią opartą na doksztakselu lub karboplatynie, niezawierającą antracykliny. Częstość takich zjawisk była wyższa przy jednoczesnym stosowaniu leku Herceptyn® z taxanami niż przy ich stosowaniu sekwencyjnym. Niezależnie od schematu terapii, większość objawowych zaburzeń ze strony serca występowała w pierwszych 18 miesiącach.

Czynnikami ryzyka rozwoju zaburzeń ze strony serca były: wiek starszy (> 50 lat), niska początkowa wartość i zmniejszenie FWLK (< 55%), zmniejszona FWLK przed lub po rozpoczęciu stosowania paklitakselu, leku Herceptyn**®** oraz poprzednie lub jednoczesne stosowanie leków przeciwnadciśnieniowych. U pacjentów, którzy otrzymywali Herceptyn**®** po zakończeniu adiuwantowej chemioterapii, ryzyko dysfunkcji serca było związane z wyższą kumulacyjną dawką antracykliny stosowanej przed rozpoczęciem leczenia lekiem Herceptyn**®** oraz wysokim wskaźnikiem masy ciała (BMI > 25 kg/m²).

Reakcje ze strony płuc

Ciężkie działania niepożądane ze strony płuc obserwowano podczas stosowania leku Herceptyn**®** w okresie postmarketingowym (patrz punkt „Działania niepożądane”); czasem miały one skutki śmiertelne i mogły występować jako przejaw reakcji infuzyjnej i mieć opóźniony początek. Obserwowano również przypadki choroby śródmiąższowej płuc, w tym infiltratów płucnych, ostrego zespołu ostrej niewydolności oddechowej, zapalenia płuc, zapalenia płuc, wylewu do opłucnej, niewydolności oddechowej, ostrej obrzęku płuc i niewydolności oddechowej.

Czynniki ryzyka choroby śródmiąższowej płuc obejmują poprzednie lub współistniejące stosowanie innych leków przeciwnowotworowych mogących powodować rozwój choroby śródmiąższowej płuc, takich jak taxany, gemcytabina, winorelbina i radioterapia. U pacjentów z dusznością w spoczynku spowodowaną przerzutami do płuc lub chorobami współistniejącymi istnieje ryzyko reakcji płucnych, dlatego pacjenci tacy nie powinni otrzymywać leczenia lekiem Herceptyn®.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Kobietom w wieku rozrodczym należy stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia lekiem Herceptyn**®** i przez 7 miesięcy po zakończeniu leczenia tym lekiem (patrz punkt „Farmakokinetyka”).

Lek wywiera niekorzystny wpływ farmakologiczny na ciążę i/lub płód, i/lub noworodka.

Herceptyn® nie powinien być stosowany w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków wyraźnej konieczności i tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści terapii dla ciężarnej przewyższają możliwe ryzyko dla płodu.

W okresie po rejestracji leku Herceptyn® odnotowano przypadki zaburzeń rozwoju nerek u płodu (np. hipoplazja nerek) i/lub zaburzeń ich funkcji, towarzyszących oligohydramniosowi i czasem skojarzonych z śmiertelną hipoplazją płuc płodu, gdy kobieta otrzymywała lek Herceptyn® w czasie ciąży.

Kobiet, które zajadły, należy poinformować o możliwym szkodliwym wpływie na płód. Jeśli ciężarna otrzymuje leczenie lekiem Herceptyn® lub jeśli pacjentka zajadnie podczas leczenia lekiem Herceptyn® lub w ciągu 7 miesięcy po podaniu ostatniej dawki leku, wskazane jest dokładne, wieloprofilowe monitorowanie medyczne.

Karmienie piersią

W badaniu przeprowadzonym u karmiących małp jawajskich po zastosowaniu leku Herceptyn® w dawkach nawet 25-krotnie przekraczających tygodniową dawkę utrzymaniową dla człowieka (2 mg/kg masy ciała) wykazano, że trastuzumab wydzielany jest z mlekiem. Obecność trastuzumabu w surowicy krwi noworodków małp nie była skojarzona z jakimikolwiek negatywnymi skutkami na ich wzrost i rozwój od urodzenia do wieku 1 miesiąca. Nie wiadomo, czy trastuzumab przechodzi do ludzkiego mleka matki. Jednakże, ponieważ ludzkie IgG są wydzielane z mlekiem matki, a możliwy szkodliwy wpływ na dziecko jest nieznany, karmienie piersią nie jest dozwolone podczas leczenia lekiem Herceptyn®.

Plodność

Nie wiadomo, czy lek Herceptyn**®** może wpływać na rozrodczość przy stosowaniu przez kobietę w ciąży.

Przeprowadzono badania wpływu na rozrodczość u małp jawajskich po zastosowaniu leku Herceptyn® w dawkach nawet 25-krotnie przekraczających tygodniową dawkę utrzymaniową dla człowieka (2 mg/kg masy ciała). Obserwowano transplacentalny przenikanie trastuzumabu w okresie wczesnym (20–50 dzień ciąży) i późnym (120–150 dzień ciąży) rozwoju płodu. Nie zaobserwowano jednak żadnych oznak szkodliwego wpływu na płód ani zaburzeń rozrodczości.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Herceptyn**®** ma nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn. Podczas leczenia lekiem Herceptyn® możliwe są zawroty głowy i senność (patrz punkt „Działania niepożądane”). Pacjentów z objawami związanymi ze stosowaniem leku (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”) należy poinformować, że nie powinni prowadzić pojazdów i obsługiwać maszyn, dopóki objawy te całkowicie nie ustąpią.

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie lekiem Herceptyn® powinno być rozpoczynane pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w leczeniu pacjentów onkologicznych.

Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Herceptyn® konieczne jest przeprowadzenie testu ekspresji HER2 w tkance nowotworowej (patrz sekcja „Wskazania”).

Lek Herceptyn® należy podawać wyłącznie dożylnie kroplowo. Nie wolno podawać leku dożylnie strumieniowo ani bolusowo!

W celu uniknięcia błędów w stosowaniu leku ważne jest sprawdzenie etykiet fiol, aby upewnić się, że przygotowywany i podawany jest Herceptyn® (trastuzumab), a nie Kadcyla® (trastuzumab emtanszyn).

W celu zapewnienia możliwości śledzenia produktów biologicznych zaleca się dokumentowanie nazwy handlowej i numeru serii przy każdym podaniu.

Poniżej przedstawiono dawki początkowe i dawki utrzymania zalecane w monoterapii oraz w terapii skojarzonej z chemioterapią.

Rak piersi przerzutowy – schemat tygodniowy

Monoterapia

Dawka załadunkowa: 4 mg/kg masy ciała w formie 90-minutowej dożylnej infuzji kroplowej.

Dawki utrzymania: 2 mg/kg masy ciała tygodniowo. Jeśli dawka załadunkowa została dobrze tolerowana, lek można podawać w formie 30-minutowej infuzji.

Terapia skojarzona z paklitakselą lub doksytakselą

W przypadku terapii skojarzonej lek Herceptyn® podaje się w tych samych dawkach, co w monoterapii. Paklitazelę lub doksytakselę podaje się następnego dnia po pierwszej infuzji leku Herceptyn®. W dalszym ciągu paklitazelę lub doksytakselę można podawać w odstępach 3-tygodniowych bezpośrednio po podaniu dawki utrzymania leku Herceptyn®, jeśli poprzednie podanie zostało dobrze tolerowane. Dawkowanie paklitazeli lub doksytakseli podano w instrukcjach do tych leków.

Terapia skojarzona z inhibitorami aromatazy

W przypadku terapii skojarzonej lek Herceptyn® podaje się w tych samych dawkach, co w monoterapii. W podstawowym badaniu lek Herceptyn® oraz anastrozol podawano w dniu 1. Nie stwierdzono ograniczeń dotyczących czasu podania względem siebie przy współpodawaniu leków. Dawkowanie anastrozolu podano w jego instrukcji do stosowania. Jeśli pacjentka przyjmuje tamoksyfen, należy go odstawić co najmniej jeden dzień przed rozpoczęciem terapii skojarzonej.

Rak piersi przerzutowy – stosowanie raz na 3 tygodnie

Monoterapia i terapia skojarzona

Jako alternatywę dla stosowania tygodniowego, w monoterapii oraz w przypadku skojarzenia leku Herceptyn® z paklitazelą, doksytakselą lub inhibitorem aromatazy zaleca się podawanie leku raz na 3 tygodnie.

Dawka załadunkowa: 8 mg/kg masy ciała, po 3 tygodniach podaje się lek w dawce 6 mg/kg masy ciała; dalej dawka utrzymania: 6 mg/kg masy ciała co 3 tygodnie. Lek podaje się w formie infuzji trwającej około 90 minut. Jeśli dawka załadunkowa została dobrze tolerowana, lek można podawać w formie 30-minutowej dożylnej infuzji.

Wczesne stadia raka piersi

W poniższych schematach lek Herceptyn® stosuje się do wystąpienia nawrotu choroby lub przez 52 tygodnie.

Podawanie tygodniowe

W przypadku tygodniowego stosowania dawka początkowa wynosi 4 mg/kg masy ciała; następnie podaje się 2 mg/kg masy ciała tygodniowo.

Stosowanie raz na 3 tygodnie

Dawka załadunkowa: 8 mg/kg masy ciała.

Dawka utrzymania: 6 mg/kg masy ciała; pierwszą dawkę utrzymania podaje się po 3 tygodniach od dawki początkowej.

Jeśli lek Herceptyn® kontynuuje się jako monoterapię po skojarzeniu z chemioterapią, lek podaje się w dawce 6 mg/kg masy ciała w odstępach 3-tygodniowych.

Rak żołądka przerzutowy lub rak złącza żołądkowo-przełykowego – stosowanie raz na 3 tygodnie

Dawka załadunkowa: 8 mg/kg masy ciała; po 3 tygodniach lek podaje się w dawce 6 mg/kg masy ciała.

Dawka utrzymania: 6 mg/kg masy ciała, powtarzając podawanie leku w odstępach 3-tygodniowych. Lek podaje się w formie infuzji trwającej około 90 minut. Jeśli dawka załadunkowa została dobrze tolerowana, dawkę utrzymania można podawać w formie 30-minutowej infuzji.

Czas trwania leczenia

Pacjenci z przerzutowym rakiem piersi, pacjenci z przerzutowym rakiem żołądka lub rakiem złącza żołądkowo-przełykowego powinni otrzymywać leczenie lekiem Herceptyn® do progresji choroby lub wystąpienia niekontrolowanej toksyczności. U pacjentek z wczesnymi stadium raka piersi czas trwania leczenia powinien wynosić 1 rok lub do nawrotu choroby lub wystąpienia niekontrolowanej toksyczności, w zależności od tego, co wystąpi wcześniej. Nie zaleca się leczenia wczesnych stadium raka piersi dłużej niż przez 1 rok.

Pominięte dawki

Jeśli pominięcie zaplanowanego podania trastuzumabu wynosi 7 dni lub mniej, należy jak najszybciej (nie czekając na następny zaplanowany cykl) podać lek w standardowej dawce utrzymania (schemat tygodniowy: 2 mg/kg masy ciała raz w tygodniu; schemat co 3 tygodnie: 6 mg/kg masy ciała raz na 3 tygodnie). Kolejne dawki utrzymania leku Herceptyn® należy podawać zgodnie z ustalonym harmonogramem co tydzień lub co 3 tygodnie.

Jeśli przerwa w podawaniu leku wynosiła więcej niż 7 dni, należy jak najszybciej ponownie podać dawkę załadunkową trastuzumabu w formie 90-minutowej dożylnej infuzji kroplowej (schemat tygodniowy: 4 mg/kg masy ciała raz w tygodniu; schemat co 3 tygodnie: 8 mg/kg masy ciała raz na 3 tygodnie). Kolejne dawki utrzymania leku Herceptyn® (2 mg/kg masy ciała w przypadku tygodniowego stosowania, 6 mg/kg masy ciała przy podawaniu raz na 3 tygodnie) należy podawać 7 lub 21 dni później zgodnie z ustalonym harmonogramem co tydzień lub co 3 tygodnie.

Korekta dawki z powodu działań niepożądanych

W przypadku wystąpienia reakcji infuzyjnej (IR) należy zmniejszyć szybkość infuzji leku Herceptyn® do podania dożylnego lub przerwać infuzję i obserwować stan pacjenta do ustąpienia wszystkich objawów (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

W badaniach klinicznych dawki leku Herceptyn® nie zmniejszano. Pacjenci mogą kontynuować leczenie lekiem Herceptyn® w okresie wystąpienia odwracalnej mielosupresji spowodowanej chemioterapią, pod warunkiem dokładnej kontroli powikłań wynikających z neutropenii. Należy przestrzegać szczególnych wskazówek dotyczących zmniejszenia dawki lub opóźnienia chemioterapii.

Jeśli frakcja wyrzutu lewej komory (FWLK) zmniejszy się o 10 lub więcej punktów procentowych w stosunku do wartości początkowej lub spadnie poniżej 50%, leczenie lekiem Herceptyn® należy tymczasowo przerwać i powtórnie zbadać FWLK po około 3 tygodniach. Jeśli FWLK w tym czasie nie poprawi się lub dalej się pogorszy lub jeśli rozwinie się objawowa niewydolność serca (NDS), należy dokładnie rozważyć możliwość całkowitego przerwania leczenia lekiem Herceptyn®, chyba że korzyści z jego stosowania u danego pacjenta przewyższają ryzyko. Takich pacjentów należy skierować na badanie kardiologiczne i kontynuować monitorowanie.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci starsi

Dane wskazują na brak zmiany biodostępności leku Herceptyn® w zależności od wieku pacjenta (patrz sekcja „Farmakokinetyka. Szczególne grupy pacjentów”). Pacjenci w wieku ≥ 65 lat nie otrzymywali zmniejszonych dawek leku Herceptyn® w badaniach klinicznych.

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Herceptyn® u dzieci i młodzieży (w wieku < 18 lat) nie były badane.

Zasady przygotowania i przechowywania roztworu

Fiołki 150 mg do jednorazowego użytku

Zawartość jednego fiolka z 150 mg leku Herceptyn® rekonstytuuje się (rozcieńcza) 7,2 ml wody do wstrzykiwań (nie dostarczanej razem z lekiem). Nie należy stosować innych rozcieńczycieli. Otrzymuje się dawkę jednorazową o objętości 7,4 ml o stężeniu trastuzumabu 21 mg/ml i pH ok. 6,0.

Aby zapobiec powstawaniu osadu i dalszemu zmniejszeniu ilości rozpuszczonego leku Herceptyn®, należy unikać wstrząsania i nadmiernego pienienia podczas rekonstytucji leku Herceptyn® i przygotowywania rozcieńczonego roztworu do infuzji. Należy również unikać szybkiego wstrzykiwania z szypułki.

Instrukcja przygotowania stężonego roztworu 150 mg w fiolce

Za pomocą sterylnej strzykawki powoli wstrzykuje się 7,2 ml wody do wstrzykiwań do fiolki z liofilizowanym proszkiem leku Herceptyn® do przygotowania stężonego roztworu do roztworu do infuzji. Delikatnie kołysze się fiolkę z boku na bok. Nie wstrząsać!

Podczas rekonstytucji leku często powstaje niewielka ilość piany. Aby temu zapobiec, należy pozostawić roztwór na około 5 minut. Przygotowany stężony roztwór powinien być przezroczysty i bezbarwny lub lekko żółtawy. Roztwór praktycznie nie powinien zawierać widocznych cząstek.

Fiołki 440 mg do wielokrotnego użytku

Należy przestrzegać odpowiedniej techniki aseptycznej podczas przygotowywania. Zawartość jednego fiolka z 440 mg leku Herceptyn® rekonstytuuje się 20 ml wody bakteriostatycznej do wstrzykiwań (dostarczanej razem z lekiem i zawierającej 1,1% alkoholu benzylowego). Otrzymuje się stężony roztwór nadający się do wielokrotnego podania, zawierający 21 mg/ml trastuzumabu i o pH ok. 6,0. Należy unikać stosowania innych rozcieńczaczy.

Do przygotowania dawki jednorazowej dla pacjentów uczulonych na alkohol benzylowy można również użyć wody do wstrzykiwań (nie dostarczanej razem z lekiem). Takie preparaty należy natychmiast wykorzystać, a wszelkie niezużyte pozostałości należy zutylizować. Należy unikać stosowania innych rozcieńczaczy.

Aby zapobiec powstawaniu osadu i dalszemu zmniejszeniu ilości rozpuszczonego leku Herceptyn®, należy unikać wstrząsania i nadmiernego pienienia podczas rekonstytucji leku Herceptyn® i przygotowywania rozcieńczonego roztworu do infuzji. Należy również unikać szybkiego wstrzykiwania z szypułki.

Instrukcja przygotowania stężonego roztworu 440 mg w fiolce

Za pomocą sterylnej strzykawki powoli wstrzykuje się 20 ml wody bakteriostatycznej do wstrzykiwań do fiolki z liofilizowanym proszkiem leku Herceptyn® do przygotowania stężonego roztworu do roztworu do infuzji. Delikatnie kołysze się fiolkę z boku na bok. Nie wstrząsać!

Podczas rekonstytucji leku często powstaje niewielka ilość piany. Aby temu zapobiec, należy pozostawić roztwór na około 5 minut. Przygotowany stężony roztwór powinien być przezroczysty i bezbarwny lub lekko żółtawy. Roztwór praktycznie nie powinien zawierać widocznych cząstek.

Instrukcja dalszego rozcieńczania leku w fiolkach jednorazowych i wielokrotnych

Objętość odtworzonego roztworu niezbędnego do leczenia danego pacjenta oblicza się następująco:

• do podania dawki początkowej trastuzumabu równej 4 mg/kg masy ciała lub dawki utrzymania równej 2 mg/kg masy ciała

masa ciała (kg) × wymagana dawka (4 mg/kg dawka załadunkowa lub 2 mg/kg dawka utrzymania)

Objętość (ml) = ----------------------------------------------------------------------------------------------------------

21 (mg/ml) (to stężenie odtworzonego roztworu)

• do podania dawki początkowej trastuzumabu równej 8 mg/kg masy ciała lub kolejnych dawek trastuzumabu równej 6 mg/kg masy ciała raz na 3 tygodnie:

masa ciała (kg) × wymagana dawka (8 mg/kg dawka załadunkowa lub 6 mg/kg dawka utrzymania)

Objętość (ml) = ----------------------------------------------------------------------------------------------------------

21 (mg/ml) (to stężenie odtworzonego roztworu)

Wymaganą objętość odtworzonego roztworu pobiera się z fiolki za pomocą sterylnej igły i strzykawki (z jednorazowego fiolka o pojemności 150 mg lub z fiolka wielokrotnego użytku o pojemności 440 mg) i dodaje do worka do infuzji zawierającego 250 ml 0,9% roztworu chlorku sodu. Nie należy stosować 5% roztworu glukozy (patrz sekcja „Niezgodność”). Miech worka do infuzji należy delikatnie przewrócić, aby wymieszać roztwór bez tworzenia piany. Należy zachować ostrożność, aby zapewnić sterylność roztworów podczas przygotowywania stężonego roztworu i gotowego do podania roztworu do infuzji. Leki do podania dożylnego należy przed zastosowaniem wizualnie sprawdzić pod kątem braku cząstek i zmiany zabarwienia.

Roztwór do infuzji należy użyć natychmiast po przygotowaniu. Jeśli rozcieńczenie odbywało się w warunkach aseptycznych, roztwór można przechowywać w lodówce w temperaturze 2–8 °C przez 24 godziny.

Okres ważności odtworzonego roztworu i roztworu do infuzji

Wszelkie nieużywane pozostałości odtworzonych roztworów i roztworów do infuzji, przygotowanych w niekontrolowanych i niezwalidowanych warunkach aseptycznych, należy zutylizować.

Herceptyn® w fiolkach jednorazowych 150 mg

Po odtworzeniu wodą do wstrzykiwań roztwór zachowuje stabilność fizyczną i chemiczną przez 48 godzin w temperaturze 2–8 °C (nie zamarzać). Z mikrobiologicznego punktu widzenia odtworzony roztwór leku Herceptyn® należy użyć natychmiast, z wyjątkiem przypadków, gdy rozcieńczenie odbywało się w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

Herceptyn® w fiolkach wielokrotnego użytku 440 mg

Zawartość fiolki leku Herceptyn®, odtworzonego wodą bakteriostatyczną do wstrzykiwań (dostarczanej razem z lekiem), jest stabilna przez 28 dni w temperaturze od 2 do 8 °C. Odtworzony roztwór zawiera środek konserwujący, dlatego przygotowany stężony roztwór może być wielokrotnie używany. Wszelkie pozostałości odtworzonego roztworu po 28 dniach należy zutylizować.

W przypadku stosowania u pacjentów uczulonych na alkohol benzylowy (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”) Herceptyn® należy rozcieńczać wodą do wstrzykiwań i pobierać z fiolki tylko dawkę jednorazową. Rozcieńczony roztwór należy użyć natychmiast. Nieużywane pozostałości roztworu należy zutylizować.

Nie należy zamrażać odtworzonego roztworu.

Herceptyn®, roztwór do infuzji

Odtworzone roztwory do infuzji leku Herceptyn® w workach poliwinylchlorowych, polietylenowych lub polipropylenowych z 0,9% roztworem chlorku sodu są fizycznie i chemicznie stabilne przez 24 godziny w temperaturze nie wyższej niż 30 °C. Ponieważ lek nie zawiera środków konserwujących, z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór do infuzji powinien być użyty natychmiast. Jeśli roztwór do infuzji został przygotowany w warunkach aseptycznych, można go przechowywać przez 24 godziny w temperaturze 2–8 °C.

Wszelkie nieużywane leki lub odpady należy zutylizować zgodnie z lokalnymi przepisami.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Herceptyn® u dzieci i młodzieży (w wieku < 18 lat) nie były badane.

Przedawkowanie.

W badaniach klinicznych nie odnotowano przypadków przedawkowania leku. Dawek jednorazowych większych niż 10 mg/kg masy ciała nie badano.

Efekty uboczne.

Najpoważniejsze i/lub najczęściej występujące efekty uboczne podczas leczenia lekiem Herceptyn® to kardiotoxyczność, reakcje infuzyjne, hematotoksyczność (szczególnie neutropenia), infekcje oraz efekty uboczne ze strony płuc.

Niewydolność serca klasy II–IV wg klasyfikacji NYHA to efekt uboczny często występujący podczas stosowania leku Herceptyn® i w niektórych przypadkach może prowadzić do śmiertelnego skutku (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Szacuje się, że u 49–54 % (rak piersi z przerzutami) oraz 18–54 % (rak piersi w wczesnym stadium) pacjentów występują reakcje infuzyjne dowolnego typu podczas stosowania leku Herceptyn®. Jednak większość tych reakcji infuzyjnych ma charakter łagodny lub umiarkowany (według skali ogólnych kryteriów toksyczności National Cancer Institute [NCI-CTC]) i pojawiają się głównie na początku leczenia, szczególnie podczas pierwszych trzech infuzji; przy dalszym leczeniu ich częstość maleje. Do takich reakcji należą: dreszcze, gorączka, nudności, pokrzywka, wysypka, duszność, skurcz oskrzeli, tachykardia oraz hipotensja tętnicza (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenie i środki ostrożności”).

Ciężkie reakcje anafilaktyczne wymagające natychmiastowego dodatkowego interwencji występują bardzo rzadko i zazwyczaj podczas pierwszej lub drugiej infuzji leku Herceptyn® (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leukopenia, neutropenia gorączkowa, anemia oraz trombocytopenia występują bardzo często. Do częstych efektów ubocznych należy neutropenia. Częstość występowania hipoprotrombinemii jest nieznana.

Ciężkie efekty uboczne ze strony płuc podczas leczenia lekiem Herceptyn® występują rzadko, ale czasem mogą mieć śmiertelny skutek. Do tych zjawisk należą: infiltraty płucne, ostry zespół ostrej niewydolności oddechowej, zapalenie płuc, zapalenie płuc, wypływ do opłucnej, niewydolność oddechowa, ostry obrzęk płuc oraz niewydolność oddechowa (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Do opisu częstości efektów ubocznych stosuje się kategorie zgodne z terminologią MedDRA: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 do < 1/100), bardzo rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (nie można oszacować częstości na podstawie dostępnych danych).

Poniżej wymieniono działania niepożądane i efekty uboczne zgłaszane podczas podawania leku Herceptyn® dożylnie jako monoterapii lub w połączeniu z chemioterapią w podstawowych badaniach klinicznych oraz podczas obserwacji po rejestracji.

Informacja dotycząca częstości odzwierciedla maksymalny odsetek działań niepożądanych obserwowanych w podstawowych badaniach klinicznych.

Infekcje i inwazje: bardzo często – infekcja (24 %), zapalenie nosogardzieli (17 %); często – zapalenie pęcherza, grypa, zapalenie gardła, infekcje skóry, zapalenie zatok, infekcje dróg oddechowych górnych, infekcje dróg moczowych, sepsa, neutropenia septyczna; częstość nieznana – zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zapalenie oskrzeli.

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślonej etiologii (w tym cysty i polipy): częstość nieznana – postępująca nowotwór złośliwy, postępująca neoplazja.

Ze strony układu krwi i chłonnego: bardzo często – neutropenia (47 %), anemia (28 %), neutropenia gorączkowa (23 %), trombocytopenia (16 %), leukopenia (15 %); częstość nieznana – hipoprotrombinemia, białaczka, immunologiczna trombocytopenia.

Ze strony układu odpornościowego: często – nadwrażliwość; rzadko – reakcje anafilaktyczne, wstrząs anafilaktyczny.

Ze strony metabolizmu i odżywiania: bardzo często – anoreksja (46 %), utrata masy ciała (23 %), zmniejszony apetyt (20 %), zwiększenie masy ciała (15 %); częstość nieznana – hiperkaliemia, zespół lizy guza.

Zaburzenia psychiczne: bardzo często – bezsenność (11 %); często – depresja, lęk; częstość nieznana – osłabienie, paraneoplastyczna degeneracja móżdżku.

Ze strony układu nerwowego: bardzo często – parestezja (50 %), ból głowy (25 %), zawroty głowy (21 %), dysgezja (19 %), hipestezja (11 %), $drżenie; często – zaburzenia wrażliwości smakowej, zwiększony napięcie mięśni, neuropatia obwodowa, zawroty głowy, senność; częstość nieznana – osłabienie, śpiączka, zaburzenia mózgowo-naczyniowe.

Ze strony narządów wzroku: bardzo często – zapalenie spojówek (38 %), zwiększone łzawienie (21 %); często – suchość oczu; częstość nieznana – obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, krwawienia do siatkówki, madarosis.

Ze strony narządów słuchu i przedsionkowego: rzadko – głuchota.

Zaburzenia serca: bardzo często – obniżenie frakcji wyrzutowej (11 %), $trzepotanie przedsionków, $nieregularne bicie serca; często – $arytmię nadkomorową, niewydolność serca, kardiomiopatię, $przyspieszone bicie serca; rzadko – wypływ do worka osierdzia; częstość nieznana – wstrząs kardiogenny, rytm galopu, tachykardia.

Zaburzenia naczyniowe: bardzo często – napady gorąca (17 %), limfodema (11 %); często – $hipotensja tętnicza, $hipertensja tętnicza, rozszerzenie naczyń.

Ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: bardzo często – krwawienie z nosa (18 %), rynorrea (18 %), kaszel (16 %), ból gardła (15 %), duszność (14 %), $świst w oddechu; często – astma oskrzelowa, zaburzenia ze strony płuc, wypływ do opłucnej, zapalenie płuc; rzadko – zapalenie płuc, $ciężkie oddychanie; częstość nieznana – choroba śródmiąższowa płuc, w tym infiltraty płucne, włóknienie płuc, niewydolność oddechowa, zatrzymanie oddechu, ostry obrzęk płuc, ostra niewydolność oddechowa, skurcz oskrzeli, obrzęk krtani, ortopnea, duszność przy wysiłku, kichanie, ostry zespół ostrej niewydolności oddechowej, zespół niewydolności oddechowej, obniżenie nasycenia tlenem, hipoksja, oddech typu Cheyne’go-Stoksa.

Zaburzenia przewodu pokarmowego: bardzo często – nudności (78 %), biegunka (50 %), wymioty (50 %), zapalenie błony śluzowej jamy ustnej (40 %), zaparcia (27 %), ból brzucha (20 %), dyspepsja (14 %), $obrzęk wargi; często – suchość w ustach, hemoroidy; rzadko – zapalenie trzustki; częstość nieznana – zapalenie żołądka.

Ze strony wątroby i dróg żółciowych: często – zaburzenia hepatocelularne, zapalenie wątroby, uczucie wrażliwości wątroby przy palpacji; bardzo rzadko – żółtaczka.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej: bardzo często – alopecia (94 %), dysestezja dłoniowo-podeszwowa (26 %), wysypka (24 %), zaczerwienienie (23 %), zaburzenia paznokci (17 %), toksyczne działanie na paznokcie (11 %), $obrzęk twarzy; często – trądzik, zapalenie skóry, suchość skóry, podskórne krwawienia, hiperhidroza, wysypka makulopapularna, swędzenie, kruche płytki paznokciowe (oniychoclasis); rzadko – pokrzywka; częstość nieznana – obrzęk naczynioruchowy, onychorexis, zespół Stevensa-Johnsona.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: bardzo często – mialgia (35 %), artalgia (28 %), $sztywność mięśni; często – zapalenie stawów, ból pleców, ból kości, skurcze mięśni, ból szyi, ból kończyn, ból mięśniowo-szkieletowy.

Ze strony nerek i układu moczowego: często – zaburzenia ze strony nerek; częstość nieznana – membranozny nefryt, nefropatia naczyniowa, niewydolność nerek, zaburzenia mikcji.

Ze strony układu rozrodczego i gruczołu piersiowego: często – zapalenie gruczołu piersiowego/mastitis, ból piersi.

Zaburzenia ogólne i w miejscu podania: bardzo często – reakcje infuzyjne (74 %), zmęczenie (53 %), osłabienie (51 %), objawy grypopodobne (23 %), zapalenie błon śluzowych (23 %), obrzęk obwodowy (17 %), dreszcze (15 %), ból (12 %), gorączka (12 %), ból klatki piersiowej (11 %); często – obrzęk, niedobór samopoczucia.

$ Wskazana częstość jest sumą częstości kilku terminów. Dane dotyczące procentu poszczególnych działań niepożądanych są niedostępne.

Działania niepożądane w okresie po rejestracji

W rzadkich przypadkach podczas stosowania po rejestracji obserwowano ciężką immunologiczną trombocytopenię z krwawieniem, która może wystąpić w ciągu kilku godzin po infuzji.

Opis poszczególnych działań niepożądanych

Imunogenność

W badaniu terapii neoadiuwantnej/adjuwantnej (BO22227) przeciwciała przeciwko trastuzumabowi wykryto u 10,1 % (30/296) pacjentów przy średnim czasie obserwacji ponad 70 miesięcy (przeciwciała indukowane leczeniem oraz przeciwciała, które pojawiały się w wyższych mianach w wyniku leczenia). Przeciwciała neutralizujące wykryto w próbkach pobranych po poziomie wyjściowym u 2 z 30 pacjentów leczonych lekiem Herceptyn®. Kliniczne znaczenie powstawania tych przeciwciał jest nieznane. Jednak nie stwierdzono negatywnego wpływu tych przeciwciał przeciwko trastuzumabowi na farmakokinetykę, skuteczność (określoną pełną patologiczną odpowiedzią [pCR]) oraz bezpieczeństwo (określone częstością reakcji infuzyjnych) trastuzumabu.

*Długoterminowe kardiologiczne monitorowanie w wczesnych stadiach raka piersi

Po medianie obserwacji 8 lat częstość przewlekłej ciężkiej niewydolności serca (klasy III i IV wg klasyfikacji NYHA) po 1 roku leczenia lekiem Herceptyn® w badaniu BO16348 wynosiła 0,8 %, a częstość objawowej i bezobjawowej dysfunkcji lewej komory o lekkim nasileniu wynosiła 4,6 %.

Odwracalność ciężkiej przewlekłej niewydolności serca (określana jako wynik co najmniej dwóch kolejnych pomiarów FELK ≥ 50 % po wystąpieniu dysfunkcji serca) zaobserwowano u 71,4 % pacjentów z CHF. Odwracalność objawowej i bezobjawowej dysfunkcji lewej komory o lekkim nasileniu wykazano u 79,5 % pacjentów z taką patologią. Około 17 % zjawisk związanych z niewydolnością serca pojawiało się po zakończeniu leczenia lekiem Herceptyn®.

W analizie danych z dwóch badań NSAPB B-31 i NCCTG N9831 z medianą obserwacji 8,1 roku częstość występowania dysfunkcji serca, określonej na podstawie FELK, w grupie AC→PH (doksorubicyna plus cyklofosfamid, a następnie paklitaksel z trastuzumabem) pozostała niezmieniona w porównaniu z analizą przeprowadzoną przy medianie obserwacji 2,0 roku w grupie AC→PH: obniżenie FELK o ≥ 10 % do poziomu poniżej 50 % obserwowano u 18,5 % pacjentów AC→PH. O odwracalności dysfunkcji lewej komory zgłaszano u 64,5 % pacjentów grupy AC→PH z objawową CHF i bez objawów podczas ostatniej obserwacji oraz u 90,3 % pacjentów, u których zaobserwowano pełne lub częściowe przywrócenie FELK.

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych i braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua/.

Okres ważności.

4 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze od 2 do 8 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Lek Herceptyn® jest niezgodny z 5 % roztworem glukozy z powodu ryzyka agregacji białka.

W przypadku braku badań zgodności leku Herceptyn® nie wolno mieszać ani rozpuszczać go z innymi lekami.

Roztwór leku Herceptyn® jest zgodny z workami infuzyjnymi z poli(chlorku winylu), polietylenu i polipropylenu.

Opakowanie.

Po 150 mg liofilizatu do koncentratu do roztworu do infuzji w fiolce nr 1 w tekturowym pudełku.

Po 440 mg liofilizatu do koncentratu do roztworu do infuzji w fiolce nr 1 razem z 20 ml rozpuszczalnika w fiolce nr 1 w tekturowym pudełku.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

Dla dawek 150 i 440 mg:

F. Hoffmann-La Roche Ltd

Miejsce produkcji i adres miejsca prowadzenia działalności.

Wurmisweg, 4303 Kaiseraugst, Szwajcaria

Producent.

Dla dawki 150 mg:

Roche Diagnostics GmbH

Miejsce produkcji i adres miejsca prowadzenia działalności.

Sandhoferstrasse 116, 68305 Mannheim, Niemcy