Herceptin®: informazioni dettagliate

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO HERCEPTIN® (HERCEPTIN®)

Composizione:

Principio attivo: trastuzumab;

1 flaconcino monodose con liofilizzato contiene 150 mg di trastuzumab; 1 flaconcino multidose con liofilizzato contiene 440 mg di trastuzumab;

1 ml di soluzione ricostituita contiene 21 mg di trastuzumab;

Eccipienti: cloridrato monoidrato di L-istidina, L-istidina, diidrato di α,α-trehalosio, polisorbato 20;

Solvente: acqua per preparazioni iniettabili contenente alcol benzilico come agente batteriostatico – 20 ml, contenente 1,1% di alcol benzilico e acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Liofilizzato per concentrato per soluzione per infusione da 150 mg o da 440 mg.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: il medicinale è un liofilizzato di colore bianco o giallo pallido. La soluzione ricostituita è un liquido limpido o leggermente opalescente, incolore o giallo pallido. Il solvente è un liquido limpido, incolore o quasi incolore.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Anticorpi monoclonali e coniugati di anticorpi con farmaco. Inibitori di HER2 (recettori umani del fattore di crescita epidermico di tipo 2).

Codice ATC L01F D01.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Trastuzumab è un anticorpo monoclonale umanizzato ricombinante di classe IgG1 kappa, prodotto in cellule ovariche di criceto cinese, contenente regioni ipervariabili di origine murina nella porzione variabile. L'anticorpo si lega in modo specifico al dominio extracellulare del recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano (HER2).

Il proto-oncogene HER2 (o c-erbB2) codifica per una proteina transmembrana recettoriale monomera con un peso molecolare di 185 kDa, strutturalmente simile al recettore del fattore di crescita epidermico. L'iperespressione di HER2 si osserva nel 15-20% di tutti i casi di carcinoma mammario primitivo. La frequenza complessiva di cancro gastrico metastatico HER2-positivo, osservata durante lo screening per lo studio BO18255, è del 15% in base ai risultati positivi ottenuti con IHC3+ o IHC2+/FISH+, oppure del 22,1% utilizzando una definizione più ampia, secondo cui è sufficiente un risultato positivo IHC3+ o FISH+ per definire lo stato HER2 positivo. L'amplificazione del gene HER2 porta ad un aumento dell'espressione della proteina HER2 sulla superficie di queste cellule tumorali, determinando così una potente attivazione del recettore HER2.

Studi condotti su pazienti con carcinoma mammario hanno dimostrato che nei pazienti con iperespressione tumorale di HER2 la sopravvivenza libera da malattia è inferiore rispetto ai pazienti senza iperespressione tumorale di HER2.

Studi su animali e modelli in vitro hanno mostrato che trastuzumab inibisce la proliferazione delle cellule tumorali umane con iperespressione di HER2. Trastuzumab media la citotossicità cellulare dipendente dagli anticorpi (ADCC). In vitro, la citotossicità cellulare mediata dagli anticorpi di trastuzumab è prevalentemente diretta contro le cellule tumorali con iperespressione di HER2.

Farmacocinetica

La farmacocinetica di trastuzumab è stata valutata mediante un'analisi farmacocinetica di popolazione basata su un modello utilizzando dati combinati di 1582 pazienti trattati con Herceptin® per via endovenosa (in 18 studi di Fase I, II e III).

Assorbimento

Non applicabile.

Distribuzione

Nelle tabelle 1 e 2 sono riportati i valori previsti a livello di popolazione dell'esposizione farmacocinetica (con indicazione del 5°-95° percentile) e i valori dei parametri farmacocinetici alle concentrazioni clinicamente rilevanti del farmaco (Cmax e Cmin) nei pazienti con carcinoma mammario e cancro gastrico metastatico trattati secondo regimi approvati, una volta alla settimana o una volta ogni tre settimane.

Tabella 1

Valori previsti a livello di popolazione dell'esposizione farmacocinetica nel ciclo 1 (con mediana e 5°-95° percentile) per i regimi di trattamento endovenoso nei pazienti con carcinoma mammario e cancro gastrico metastatico

Dosaggio	Tipo di tumore primario	N	Cmin (μg/ml)	Cmax (μg/ml)	AUC (μg·giorno/ml)
8 mg/kg + 6 mg/kg una volta ogni 3 settimane	tumore al seno metastatico/tumore al seno in stadi precoci	1195	29,4 (5,8–59,5)	178 (117–291)	1373 (736–2245)
8 mg/kg + 6 mg/kg una volta ogni 3 settimane	tumore gastrico metastatico	274	23,1 (6,1–50,3)	132 (84,2–225)	1109 (588–1938)
4 mg/kg + 2 mg/kg una volta alla settimana	tumore al seno metastatico/tumore al seno in stadi precoci	1195	37,7 (12,3–70,9)	88,3 (58–144)	1066 (586–1754)

Tabella 2

Valori previsti nella popolazione della esposizione farmacocinetica a stato stazionario (con mediana e percentili 5-95) per gli schemi di somministrazione endovenosa nei pazienti con cancro alla mammella e cancro gastrico metastatico

Dosi	Tipo di tumore primario	N	Cmin,ss (μg/ml)	Cmax,ss (μg/ml)	AUC (μg·giorno/ml)	Tempo per raggiungere lo stato stazionario (settimane)	Intervallo complessivo di clearance allo stato stazionario (l/giorno)
8 mg/kg + 6 mg/kg una volta ogni 3 settimane	tumore al seno metastatico/tumore al seno in stadio precoce	1195	47,4 (5 – 115)	179 (107 –309)	1794 (673 – 3618)	12	0,173 – 0,283
8 mg/kg + 6 mg/kg una volta ogni 3 settimane	tumore gastrico metastatico	274	32,9 (6,1 –88,9)	131 (72,5 –251)	1338 (557 – 2875)	9	0,189 – 0,337
4 mg/kg + 2 mg/kg una volta alla settimana	tumore al seno metastatico/tumore al seno in stadio precoce	1195	66,1 (14,9 –142)	88,3 (58 – 144)	1765 (647 – 3578)	12	0,201 – 0,244

Metabolismo

Non applicabile.

Eliminazione

L’emivita di eliminazione del trastuzumab è stata stimata dopo somministrazione endovenosa e sottocutanea, utilizzando modelli farmacocinetici popolazionali appropriati. I risultati di questi studi dimostrano che in almeno il 95% dei pazienti, 7 mesi dopo l’ultima dose, la concentrazione sierica del trastuzumab era < 1 µg/ml (circa il 3% della Cmin,ss prevista nella popolazione, ovvero un’eliminazione di circa il 97%).

Antigeni rilasciati in circolo

Cancro al seno: concentrazioni misurabili del dominio extracellulare solubile del recettore HER2 (antigene rilasciato) sono state osservate nel siero del 64% dei pazienti con cancro al seno e iperespressione di HER2 (fino a 1880 ng/ml; valore mediano: 11 ng/ml). È più probabile che la concentrazione minima di trastuzumab sia inferiore nei pazienti con livelli basali più elevati di antigene rilasciato. Con la somministrazione settimanale del farmaco, nella maggior parte dei pazienti con livelli elevati di antigene rilasciato, si raggiunge la concentrazione sierica target di trastuzumab entro la settimana 6. Non è stata osservata una correlazione clinicamente significativa tra il livello basale di antigene rilasciato e la risposta clinica al trattamento.

Non sono disponibili dati sui livelli di antigene rilasciato nei pazienti con cancro gastrico o giunzione gastroesofagea.

Linearità/non linearità

Il profilo concentrazione-tempo del trastuzumab è stato descritto da un modello a due compartimenti con un’eliminazione centrale parallela lineare e non lineare. A causa della componente non lineare dell’eliminazione, la clearance totale aumenta al diminuire della concentrazione. La clearance lineare è risultata pari a 0,127 l/giorno nei pazienti con cancro al seno (cancro al seno metastatico/cancro al seno in stadio precoce) e a 0,176 l/giorno nei pazienti con cancro gastrico metastatico. La velocità massima di eliminazione (Vmax) nell’eliminazione non lineare è stata di 8,81 mg/giorno, mentre la costante di Michaelis-Menten (Km) è risultata pari a 8,92 mg/l. Il volume del compartimento centrale è di 2,62 l nei pazienti con cancro al seno e di 3,63 l nei pazienti con cancro gastrico metastatico.

Popolazioni particolari di pazienti

Pazienti con compromissione epatica

Studi dettagliati di farmacocinetica non sono stati condotti in pazienti con compromissione epatica.

Pazienti con compromissione renale

Studi dettagliati di farmacocinetica non sono stati condotti in pazienti con compromissione renale.

L’analisi farmacocinetica popolazionale ha dimostrato che la compromissione renale non influenza la distribuzione del trastuzumab.

È stato dimostrato che il livello sierico di creatinina non influisce sulla distribuzione farmacocinetica del trastuzumab.

Pazienti anziani

Studi dettagliati di farmacocinetica non sono stati condotti in pazienti anziani. L’età del paziente non influenza la farmacocinetica del trastuzumab.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Carcinoma della mammella

Prima di iniziare il trattamento con Herceptin**®**, è necessario dimostrare la presenza di un'iperespressione di HER2 nel tessuto tumorale del paziente, mediante analisi immunohistochimica (con valutazione del colore a 3+) oppure mediante tecniche di biologia molecolare (rilevamento dell'amplificazione del gene HER2 mediante ibridazione fluorescente in situ [FISH] o ibridazione cromogenica in situ [CISH]).

Carcinoma della mammella metastatico con iperespressione tumorale di HER2:

come terapia monointerapia, nei pazienti che hanno già ricevuto una o più terapie chemioterapiche per la malattia metastatica;
in combinazione con paclitaxel o docetaxel, nei pazienti che non hanno ancora ricevuto chemioterapia per la malattia metastatica;
in combinazione con un inibitore dell'aromatasi, nei pazienti in postmenopausa con carcinoma della mammella metastatico con recettori ormonali positivi, che non hanno ancora ricevuto chemioterapia per la malattia metastatica.

Non sono disponibili dati per i pazienti con carcinoma della mammella che hanno ricevuto terapia adiuvante con Herceptin**®** in stadio precoce della malattia.

Carcinoma della mammella con iperespressione tumorale di HER2 (stadi precoci):

dopo intervento chirurgico, completamento della chemioterapia (neoadiuvante o adiuvante) e, se applicabile, terapia radiante;
in combinazione con paclitaxel o docetaxel dopo chemioterapia adiuvante con doxorubicina e ciclofosfamide;
in combinazione con chemioterapia adiuvante contenente docetaxel e carboplatino;
in combinazione con chemioterapia neoadiuvante, seguita da trattamento con Herceptin**®** come terapia adiuvante, per il trattamento del carcinoma della mammella localmente avanzato (incluso il carcinoma infiammatorio) o tumori con diametro > 2 cm.

Carcinoma gastrico metastatico o carcinoma del giunzione gastroesofagea

Herceptin**®** in combinazione con capecitabina o 5-fluorouracile endovenoso e cisplatino è indicato per il trattamento di pazienti con adenocarcinoma gastrico o del giunzione gastroesofagea metastatico HER2-positivo che non hanno precedentemente ricevuto chemioterapia per la malattia metastatica. Herceptin**®** deve essere somministrato solo ai pazienti con carcinoma gastrico metastatico con iperespressione tumorale di HER2, ovvero con livello di espressione 2+ determinato mediante analisi immunohistochimica (IHC) e risultato positivo all'analisi FISH o all'ibridazione in situ con argento (SISH), oppure con livello di espressione 3+ in un'analisi IHC validata.

Controindicazioni.

Ipersensibilità accertata al trastuzumab, alle proteine delle cellule ovariche del criceto cinese o a uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale o del diluente.

Non è consentito l'uso concomitante di Herceptin® e antracicline per il trattamento del carcinoma della mammella metastatico o come terapia adiuvante. Nello schema di trattamento neoadiuvante, l'uso concomitante di Herceptin® e antracicline deve essere effettuato con cautela e solo nei pazienti che non hanno precedentemente ricevuto chemioterapia.

Dispnea a riposo causata da metastasi polmonari o da malattie concomitanti.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Non sono stati condotti studi specifici sull'interazione di Herceptin® con altri farmaci nell'uomo. Non sono state osservate interazioni clinicamente significative con farmaci utilizzati in condizioni cliniche contemporaneamente ad Herceptin®.

Interazioni farmacocinetiche

Dati in vivo

Negli studi in cui Herceptin® è stato somministrato alle dosi terapeutiche in combinazione con docetaxel, carboplatino o anastrozolo, non sono state osservate variazioni nella farmacocinetica di questi farmaci o del trastuzumab.

Le concentrazioni di paclitaxel e doxorubicina (così come dei loro principali metaboliti, 6-α-idrossi-paclitaxel [POH] e doxorubicinolo [DOL]) in presenza di trastuzumab sono rimaste invariate. Tuttavia, il trastuzumab può aumentare l'esposizione totale di un metabolita della doxorubicina, il 7-desossi-13-diidro-doxorubicina (D7D). La biodisponibilità di D7D e l'impatto clinico dell'aumento di questo metabolita sono sconosciuti. Non sono state osservate variazioni della concentrazione di trastuzumab in presenza di paclitaxel e doxorubicina.

I risultati di uno studio sottostudio sull'interazione con altri farmaci, che ha valutato la farmacocinetica di capecitabina e cisplatino con e senza trastuzumab, indicano che l'esposizione ai metaboliti biologicamente attivi (ad esempio 5-FU) della capecitabina non è modificata dall'uso concomitante di cisplatino o di cisplatino in combinazione con trastuzumab. Tuttavia, quando somministrata in combinazione con trastuzumab, è stata osservata una maggiore concentrazione di capecitabina e un'emivita più prolungata. I dati indicano inoltre che la farmacocinetica del cisplatino non è modificata dall'uso concomitante di capecitabina o di capecitabina con trastuzumab.

Caratteristiche d'uso.

Herceptin® in flacone multidose (alcol benzilico)

Il solvente per il medicinale Herceptin® (acqua per preparazioni iniettabili, fornita con il medicinale in flacone da 440 mg) contiene 220 mg di alcol benzilico/20 ml come conservante. L’alcol benzilico può causare reazioni allergiche. L’uso di alcol benzilico è associato al rischio di gravi reazioni avverse, inclusi disturbi respiratori (cosiddetto «sindrome da gasping») nei bambini più giovani. Il medicinale non deve essere somministrato ai neonati e ai bambini più giovani.

Quando si prescrive Herceptin® a pazienti con ipersensibilità all’alcol benzilico, il medicinale deve essere ricostituito esclusivamente con acqua per preparazioni iniettabili; da ogni flacone può essere prelevata una sola dose singola. I residui non utilizzati del medicinale devono essere eliminati.

L’acqua sterile per preparazioni iniettabili utilizzata per ricostituire il contenuto del flacone monodose da 150 mg non contiene alcol benzilico.

Reazioni da infusione

Sono state osservate gravi reazioni avverse da infusione, con sintomi tipici come dispnea, ipotensione arteriosa, nausea, febbre, broncospasmo, tachicardia, ridotta saturazione di ossigeno, orticaria ed eruzioni cutanee, raramente in pazienti durante il trattamento con Herceptin**®**. Tali fenomeni possono essere manifestazioni di reazioni da infusione e avere un esordio ritardato. Per ridurre il rischio di reazioni da infusione può essere utilizzata una premedicazione.

I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di reazioni da infusione. L’interruzione dell’infusione può aiutare a controllare tali sintomi. L’infusione può essere ripresa quando i sintomi si attenuano. Per il trattamento di tali sintomi possono essere utilizzati analgesici/antipiretici, come petidina o paracetamolo, o un antistaminico come la difenidramina. Le reazioni gravi sono state trattate con successo mediante terapia sintomatica, inclusi l’ossigeno, gli agonisti beta e i corticosteroidi. Raramente tali reazioni sono state associate a conseguenze cliniche potenzialmente letali. Il rischio di reazioni da infusione letali è aumentato nei pazienti con dispnea a riposo causata da metastasi polmonari o da malattie concomitanti; pertanto, in tali pazienti l’uso di Herceptin**®** è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»). Le reazioni da infusione talvolta sono difficili da distinguere dalle reazioni di ipersensibilità.

Cardiotoxicità

Durante il trattamento con Herceptin® si osserva un aumento del rischio di insufficienza cardiaca congestizia di classe funzionale II-IV secondo la classificazione della New York Heart Association (NYHA) o disfunzione cardiaca asintomatica. Tali fenomeni sono stati osservati durante il trattamento con Herceptin® sia in monoterapia che in associazione con taxani dopo terapia con antracicline (doxorubicina o epirubicina). L’insufficienza cardiaca può essere di grado moderato o grave e può portare alla morte (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Si deve usare cautela nel trattare pazienti con rischio aumentato di complicanze cardiovascolari (ad esempio pazienti con ipertensione arteriosa, cardiopatia ischemica documentata, insufficienza cardiaca congestizia, disfunzione diastolica, pazienti anziani).

Non si deve somministrare contemporaneamente Herceptin® e antracicline per il trattamento del carcinoma mammario metastatico o come terapia adiuvante. Nello schema di trattamento neoadiuvante, la somministrazione contemporanea di Herceptin® e antracicline deve essere effettuata con cautela e solo in pazienti precedentemente non trattati con chemioterapia (vedi sezione «Controindicazioni»). La dose cumulativa massima nel trattamento con basse dosi di antracicline non deve superare 180 mg/m² (doxorubicina) o 360 mg/m² (epirubicina). Se i pazienti hanno ricevuto contemporaneamente basse dosi di antracicline e Herceptin® come terapia neoadiuvante, non è necessario somministrare ulteriore chemioterapia citotossica dopo l’intervento chirurgico. L’esperienza clinica con la terapia neoadiuvante in pazienti di età superiore a 65 anni è limitata.

La maggior parte delle reazioni avverse cardiache sintomatiche si è verificata entro i primi 18 mesi, indipendentemente dal regime terapeutico. Non si è osservato un aumento della frequenza cumulativa dopo 3 anni. Nella maggior parte dei casi, la funzione del ventricolo sinistro è migliorata dopo l’interruzione del trattamento con Herceptin® e/o l’inizio della terapia cardiologica.

Le simulazioni di modelli farmacocinetici di popolazione indicano che il trastuzumab può permanere in circolo fino a 7 mesi dopo l’interruzione del trattamento con Herceptin® per via endovenosa o sottocutanea (vedi sezione «Farmacocinetica»). Nei pazienti che ricevono antracicline dopo l’interruzione del trattamento con Herceptin**®**, il rischio di cardiotoxicità può essere aumentato.

Se possibile, si deve evitare la terapia a base di antracicline per 7 mesi dopo l’interruzione del trattamento con Herceptin®.

Tutti i pazienti devono sottoporsi a un accurato esame cardiologico prima dell’inizio del trattamento con Herceptin**®, in particolare quelli precedentemente trattati con antracicline, comprendente anamnesi, esame obiettivo, ECG, ecocardiografia e/o ventricolografia isotopica (MUGA). Il monitoraggio per la rilevazione precoce di pazienti con disfunzione cardiaca deve essere effettuato mediante esami cardiologici di base, ogni 3 mesi durante il trattamento e ogni 6 mesi dopo la fine del trattamento per 24 mesi dalla data dell’ultima somministrazione di Herceptin®. Nei pazienti che ricevono chemioterapia con antracicline, si raccomanda un monitoraggio ulteriore con ripetizione annuale fino a 5 anni dopo l’ultima somministrazione di Herceptin®** o più a lungo, se persiste una riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro (FEVS).

Se la FEVS diminuisce di 10 punti percentuali o più rispetto al valore iniziale o scende al di sotto del 50%, il trattamento con Herceptin**®** deve essere interrotto e la FEVS deve essere riesaminata dopo circa 3 settimane. Se la FEVS non migliora o peggiora ulteriormente entro tale periodo o se si sviluppa un’insufficienza cardiaca clinicamente significativa, l’uso di Herceptin**®** deve essere interrotto, a meno che il beneficio per il singolo paziente non superi il rischio. In caso di disfunzione cardiaca asintomatica, il monitoraggio deve essere effettuato più frequentemente (ad esempio ogni 6-8 settimane). In presenza di riduzione persistente della funzione del ventricolo sinistro, anche in assenza di sintomi, si deve valutare l’opportunità di interrompere il trattamento con Herceptin®, a meno che il beneficio per il singolo paziente non superi il rischio. Tali pazienti devono essere indirizzati a un cardiologo e il monitoraggio deve proseguire.

La sicurezza del ripristino o della prosecuzione del trattamento con Herceptin**®** in pazienti con cardiotoxicità non è stata studiata in modo prospettico. In caso di insufficienza cardiaca sintomatica durante il trattamento con Herceptin**®**, questa deve essere trattata con terapie standard utilizzate per l’insufficienza cardiaca. La condizione della maggior parte dei pazienti con insufficienza cardiaca o disfunzione cardiaca asintomatica nei trial di base è migliorata con l’uso di inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE), antagonisti dei recettori dell’angiotensina e beta-bloccanti.

Terapia adiuvante e neoadiuvante

Pazienti con infarto miocardico anamnestico, angina pectoris che richiede trattamento, insufficienza cardiaca congestizia anamnestica o attuale (classe funzionale II-IV secondo NYHA), altre cardiomiopatie, aritmie che richiedono trattamento, malattie valvolari clinicamente significative, ipertensione arteriosa mal controllata (era consentito arruolare pazienti con ipertensione arteriosa controllata con terapia farmacologica standard) ed eccesso pericardico emodinamicamente significativo non sono stati inclusi negli studi clinici di terapia adiuvante per carcinoma mammario con Herceptin**®**.

Nei pazienti con carcinoma mammario in stadio precoce, si è osservato un aumento della frequenza di eventi cardiaci sintomatici e asintomatici con l’uso di Herceptin**®** dopo chemioterapia contenente antracicline, rispetto a regimi di trattamento con docetaxel o carboplatino che non includevano antracicline. La frequenza di tali eventi è stata maggiore con l’uso contemporaneo di Herceptin® e taxani rispetto al loro uso sequenziale. Indipendentemente dal regime utilizzato, la maggior parte degli eventi cardiaci sintomatici si è verificata entro i primi 18 mesi.

I fattori di rischio per lo sviluppo di eventi cardiaci includevano età avanzata (>50 anni), basso livello iniziale e riduzione della FEVS (<55%), riduzione della FEVS prima o dopo l’inizio del paclitaxel, Herceptin**®** e l’uso precedente o concomitante di farmaci antipertensivi. Nei pazienti che hanno ricevuto Herceptin**®** dopo il completamento della chemioterapia adiuvante, il rischio di disfunzione cardiaca è stato associato a una maggiore dose cumulativa di antracicline somministrata prima dell’inizio del trattamento con Herceptin**®** e a un elevato indice di massa corporea (IMC >25 kg/m²).

Reazioni polmonari

Reazioni avverse gravi a carico del polmone sono state osservate durante l’uso post-marketing di Herceptin**®** (vedi sezione «Effetti indesiderati»); talvolta tali eventi hanno avuto esiti letali e possono manifestarsi come reazione da infusione con esordio ritardato. Inoltre, sono stati riportati casi di malattia polmonare interstiziale, inclusi infiltrati polmonari, sindrome da distress respiratorio acuto, polmonite, polmonite, versamento pleurico, distress respiratorio, edema polmonare acuto e insufficienza respiratoria.

I fattori di rischio per la malattia polmonare interstiziale includono l’uso precedente o concomitante di altri agenti antineoplastici in grado di indurre malattia polmonare interstiziale, come taxani, gemcitabina, vinorelbina e radioterapia. Nei pazienti con dispnea a riposo dovuta a metastasi polmonari o malattie concomitanti, esiste un rischio di reazioni polmonari; pertanto, tali pazienti non devono ricevere il trattamento con Herceptin®.

Uso in gravidanza o durante l’allattamento.

Gravidanza

Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con Herceptin**®** e per 7 mesi dopo la fine del trattamento con questo medicinale (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Il medicinale ha un effetto farmacologico sfavorevole sulla gravidanza e/o sul feto e/o sul neonato.

Herceptin® non deve essere somministrato durante la gravidanza, salvo in caso di stretta necessità e solo se i potenziali benefici della terapia per la donna incinta superano il possibile rischio per il feto.

Durante l’uso post-marketing di Herceptin®, sono stati riportati casi di alterazioni dello sviluppo renale fetale (ad esempio ipoplasia renale) e/o della loro funzione, associate a oligoidramnios e talvolta correlate a ipoplasia polmonare letale del feto, in donne trattate con Herceptin® durante la gravidanza.

Le donne che rimangono incinte devono essere informate sulla possibile influenza dannosa sul feto. Se una donna incinta riceve il trattamento con Herceptin® o se una paziente rimane incinta durante il trattamento con Herceptin® o entro 7 mesi dalla somministrazione dell’ultima dose, è indicato un rigoroso monitoraggio medico multidisciplinare.

Allattamento

In uno studio su scimmie giaponesi in allattamento, con somministrazione di Herceptin® a dosi fino a 25 volte superiori alla dose settimanale di mantenimento per l’uomo (2 mg/kg di peso corporeo), è stato dimostrato che il trastuzumab viene escreto nel latte. La presenza di trastuzumab nel siero dei neonati non è stata associata a effetti negativi sulla crescita o sullo sviluppo dalla nascita fino all’età di 1 mese. Non è noto se il trastuzumab passi nel latte materno umano. Tuttavia, poiché le IgG umane vengono secrete nel latte materno e l’eventuale effetto dannoso sul bambino è sconosciuto, l’allattamento al seno non deve essere effettuato durante il trattamento con Herceptin®.

Fertilità

Non è noto se Herceptin**®** possa influenzare la riproduzione quando somministrato a donne in gravidanza.

È stato condotto uno studio sull’effetto sulla riproduzione in scimmie giaponesi con somministrazione di Herceptin® a dosi fino a 25 volte superiori alla dose settimanale di mantenimento per l’uomo (2 mg/kg di peso corporeo). È stata osservata una trasmissione transplacentaria di trastuzumab durante il periodo precoce (20-50 giorni di gestazione) e tardivo (120-150 giorni di gestazione) dello sviluppo fetale. Tuttavia, non sono state osservate evidenze di danno fetale o alterazioni della fertilità.

Capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari.

Herceptin**®** ha un’influenza trascurabile sulla capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari. Durante il trattamento con Herceptin® possono verificarsi capogiri e sonnolenza (vedi sezione «Effetti indesiderati»). I pazienti con sintomi associati all’uso del medicinale (vedi sezione «Caratteristiche d’uso») devono essere informati che non devono guidare veicoli a motore né usare macchinari finché i sintomi non siano completamente scomparsi.

Modalità di somministrazione e dosaggio

Il trattamento con Herceptin® deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nella cura dei pazienti oncologici.

È obbligatorio effettuare un test per l'espressione tumorale di HER2 prima di iniziare il trattamento con Herceptin® (vedere la sezione «Indicazioni»).

Il medicinale Herceptin® deve essere somministrato solo per via endovenosa in infusione gocciolata. Non somministrare il medicinale per via endovenosa in bolo o per iniezione rapida!

Per evitare errori nell’uso del medicinale, è importante controllare le etichette delle fiale per assicurarsi che venga preparato e somministrato Herceptin® (trastuzumab) e non Kadcyla® (trastuzumab emtansina).

Al fine di garantire la tracciabilità dei medicinali biologici, si raccomanda di registrare il nome commerciale e il numero di lotto ad ogni somministrazione.

Di seguito sono riportate le dosi iniziali e di mantenimento raccomandate per il trattamento monoterapico e per il trattamento in combinazione con chemioterapia.

Carcinoma mammario metastatico – schema settimanale

Monoterapia

Dose di carico: 4 mg/kg di peso corporeo come infusione endovenosa di 90 minuti.

Dosi di mantenimento: 2 mg/kg di peso corporeo settimanalmente. Se la dose di carico è stata ben tollerata, il medicinale può essere somministrato come infusione di 30 minuti.

Terapia combinata con paclitaxel o docetaxel

Nel trattamento combinato, il medicinale Herceptin® viene somministrato alle stesse dosi previste per la monoterapia. Il paclitaxel o il docetaxel vengono somministrati il giorno successivo alla prima infusione di Herceptin®. Successivamente, il paclitaxel o il docetaxel possono essere somministrati ogni 3 settimane immediatamente dopo la somministrazione della dose di mantenimento di Herceptin®, se la precedente somministrazione è stata ben tollerata. Le dosi di paclitaxel o docetaxel sono indicate nelle istruzioni per l’uso di questi medicinali.

Terapia combinata con inibitori dell’aromatasi

Nel trattamento combinato, il medicinale Herceptin® viene somministrato alle stesse dosi previste per la monoterapia. Nello studio di base, Herceptin® e anastrozolo sono stati somministrati il giorno 1. Non ci sono restrizioni relative al momento relativo della somministrazione quando i medicinali vengono usati in combinazione. Le dosi di anastrozolo sono indicate nel foglio illustrativo di questo medicinale. Se la paziente sta assumendo tamoxifene, l’assunzione deve essere interrotta almeno un giorno prima dell’inizio della terapia combinata.

Carcinoma mammario metastatico – somministrazione ogni 3 settimane

Monoterapia e terapia combinata

Come alternativa alla somministrazione settimanale, per la monoterapia e per la combinazione di Herceptin® con paclitaxel, docetaxel o un inibitore dell’aromatasi, si raccomanda la somministrazione del medicinale ogni 3 settimane.

Dose di carico: 8 mg/kg di peso corporeo; dopo 3 settimane somministrare il medicinale alla dose di 6 mg/kg di peso corporeo; successivamente dose di mantenimento: 6 mg/kg di peso corporeo ogni 3 settimane. Il medicinale viene somministrato come infusione della durata di circa 90 minuti. Se la dose di carico è stata ben tollerata, il medicinale può essere somministrato come infusione endovenosa di 30 minuti.

Stadi precoci del carcinoma mammario

Nei regimi descritti di seguito, il medicinale Herceptin® viene utilizzato fino alla comparsa di recidiva o per un massimo di 52 settimane.

Somministrazione settimanale

Nella somministrazione settimanale, la dose iniziale è di 4 mg/kg di peso corporeo; successivamente si somministra 2 mg/kg di peso corporeo settimanalmente.

Somministrazione ogni 3 settimane

Dose di carico: 8 mg/kg di peso corporeo.

Dose di mantenimento: 6 mg/kg di peso corporeo; la prima dose di mantenimento viene somministrata 3 settimane dopo la dose iniziale.

Se il trattamento con Herceptin® prosegue come monoterapia dopo la combinazione con chemioterapia, il medicinale viene somministrato alla dose di 6 mg/kg di peso corporeo ogni 3 settimane.

Carcinoma gastrico metastatico o carcinoma della giunzione gastroesofagea – somministrazione ogni 3 settimane

Dose di carico: 8 mg/kg di peso corporeo; dopo 3 settimane il medicinale viene somministrato alla dose di 6 mg/kg di peso corporeo.

Dose di mantenimento: 6 mg/kg di peso corporeo, ripetendo la somministrazione del medicinale ogni 3 settimane. Il medicinale viene somministrato come infusione della durata di circa 90 minuti. Se la dose di carico è stata ben tollerata, la dose di mantenimento può essere somministrata come infusione di 30 minuti.

Durata del trattamento

I pazienti con carcinoma mammario metastatico, carcinoma gastrico metastatico o carcinoma della giunzione gastroesofagea devono ricevere il trattamento con Herceptin® fino alla progressione della malattia o all’insorgenza di tossicità non controllabile. Nelle pazienti con stadi precoci del carcinoma mammario, la durata del trattamento deve essere di 1 anno o fino alla recidiva della malattia o all’insorgenza di tossicità non controllabile, a seconda di quale evento si verifichi per primo. Il trattamento degli stadi precoci del carcinoma mammario non deve essere protratto per più di 1 anno.

Dosi mancate

Se la somministrazione programmata di trastuzumab è stata ritardata di 7 giorni o meno, il medicinale deve essere somministrato il prima possibile (senza attendere il successivo ciclo programmato) alla dose di mantenimento standard (schema settimanale: 2 mg/kg di peso corporeo una volta alla settimana; schema ogni 3 settimane: 6 mg/kg di peso corporeo una volta ogni 3 settimane). Le successive dosi di mantenimento di Herceptin® devono essere somministrate secondo il programma stabilito, ogni settimana o ogni 3 settimane.

Se l’interruzione della somministrazione del medicinale supera i 7 giorni, è necessario ripetere la dose di carico di trastuzumab come infusione endovenosa gocciolata di 90 minuti (schema settimanale: 4 mg/kg di peso corporeo una volta alla settimana; schema ogni 3 settimane: 8 mg/kg di peso corporeo una volta ogni 3 settimane) il prima possibile. Le successive dosi di mantenimento di Herceptin® (2 mg/kg di peso corporeo per la somministrazione settimanale, 6 mg/kg di peso corporeo per la somministrazione ogni 3 settimane) devono essere somministrate 7 o 21 giorni dopo, rispettivamente, secondo il programma stabilito ogni settimana o ogni 3 settimane.

Adattamento della dose per effetti indesiderati

In caso di reazione da infusione (IR), ridurre la velocità di infusione del medicinale Herceptin® per somministrazione endovenosa o interrompere l’infusione e osservare il paziente fino alla scomparsa di tutti i sintomi osservati (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Negli studi clinici, la dose del medicinale Herceptin® non è stata ridotta. Durante il periodo di mielosoppressione reversibile indotta da chemioterapia, i pazienti possono continuare il trattamento con Herceptin® a condizione che le complicanze derivanti da neutropenia siano attentamente monitorate. In questi casi, è necessario seguire le istruzioni specifiche per la riduzione della dose o il ritardo della chemioterapia.

Se la frazione di eiezione del ventricolo sinistro (FEVS) diminuisce di 10 punti percentuali o più rispetto al valore iniziale o scende al di sotto del 50%, il trattamento con Herceptin® deve essere temporaneamente interrotto e la FEVS deve essere rivalutata dopo circa 3 settimane. Se la FEVS non migliora o peggiora ulteriormente entro questo periodo o se si sviluppa insufficienza cardiaca congestizia (ICC) sintomatica, si deve attentamente considerare la definitiva interruzione del trattamento con Herceptin®, a meno che il beneficio atteso per il singolo paziente non superi i rischi. Tali pazienti devono essere indirizzati a un cardiologo e devono continuare a essere monitorati.

Popolazioni speciali

Pazienti anziani

I dati indicano l’assenza di variazioni nella biodisponibilità di Herceptin® in relazione all’età del paziente (vedere la sezione «Farmacocinetica. Popolazioni speciali»). Nei pazienti di età ≥ 65 anni non sono state utilizzate dosi ridotte di Herceptin® negli studi clinici.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l’efficacia di Herceptin® nei bambini e negli adolescenti (età < 18 anni) non sono state studiate.

Preparazione e conservazione della soluzione

Fiale da 150 mg per uso singolo

Il contenuto di una fiala da 150 mg di Herceptin® viene ricostituito (diluito) con 7,2 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili (non fornita con il medicinale). Non utilizzare altri solventi. Si ottiene così una dose singola di volume 7,4 ml con una concentrazione di trastuzumab di 21 mg/ml e pH di circa 6,0.

Per evitare la formazione di qualsiasi precipitato e la conseguente riduzione della quantità di medicinale Herceptin® in soluzione, è necessario evitare di agitare o produrre eccessiva schiuma durante la ricostituzione di Herceptin® e la preparazione della soluzione diluita per infusione. È inoltre necessario evitare di iniettare rapidamente dalla siringa.

Istruzioni per la ricostituzione del concentrato da 150 mg nella fiala

Con una siringa sterile, iniettare lentamente 7,2 ml di acqua sterile per iniezioni nella fiala contenente la polvere liofilizzata di Herceptin® per la preparazione del concentrato per soluzione per infusione. Agitare delicatamente la fiala da un lato all’altro. Non agitare!

Durante la ricostituzione del medicinale si forma spesso una piccola quantità di schiuma. Per evitarlo, lasciare riposare la soluzione per circa 5 minuti. Il concentrato preparato deve essere limpido, incolore o leggermente giallo. La soluzione praticamente non deve contenere particelle visibili.

Fiale da 440 mg per uso multiplo

È necessario seguire un’appropriata tecnica asettica durante la preparazione. Il contenuto di una fiala da 440 mg di Herceptin® viene ricostituito con 20 ml di acqua per iniezioni con conservante (fornita con il medicinale e contenente alcol benzilico allo 1,1%). Si ottiene così un concentrato di soluzione adatto per somministrazioni multiple, contenente 21 mg/ml di trastuzumab e con pH di circa 6,0. Si deve evitare l’uso di altri solventi.

Per la preparazione di una dose singola nei pazienti con ipersensibilità all’alcol benzilico (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»), si può utilizzare anche acqua per iniezioni (non fornita con il medicinale). Tali preparazioni devono essere utilizzate immediatamente e qualsiasi residuo non utilizzato deve essere eliminato. Si deve evitare l’uso di altri solventi.

Istruzioni per la ricostituzione del concentrato da 440 mg nella fiala

Con una siringa sterile, iniettare lentamente 20 ml di acqua per iniezioni con conservante nella fiala contenente la polvere liofilizzata di Herceptin® per la preparazione del concentrato per soluzione per infusione. Agitare delicatamente la fiala da un lato all’altro. Non agitare!

Durante la ricostituzione del medicinale si forma spesso una piccola quantità di schiuma. Per evitarlo, lasciare riposare la soluzione per circa 5 minuti. La soluzione praticamente non deve contenere particelle visibili. Il concentrato preparato deve essere limpido, incolore o leggermente giallo.

Istruzioni per la successiva diluizione del medicinale in fiale monodose e multidose

Il volume della soluzione ricostituita necessario per il trattamento di un singolo paziente viene calcolato come segue:

per somministrare la dose iniziale di trastuzumab pari a 4 mg/kg di peso corporeo o la dose di mantenimento pari a 2 mg/kg di peso corporeo

peso corporeo (kg) × dose richiesta (4 mg/kg dose di carico o 2 mg/kg dose di mantenimento)

Volume (ml) = ----------------------------------------------------------------------------------------------------------

21 (mg/ml) (questa è la concentrazione della soluzione ricostituita)

per somministrare la dose iniziale di trastuzumab pari a 8 mg/kg di peso corporeo o le successive dosi di trastuzumab pari a 6 mg/kg di peso corporeo ogni 3 settimane:

peso corporeo (kg) × dose richiesta (8 mg/kg dose di carico o 6 mg/kg dose di mantenimento)

Volume (ml) = ----------------------------------------------------------------------------------------------------------

21 (mg/ml) (questa è la concentrazione della soluzione ricostituita)

Il volume necessario della soluzione ricostituita viene prelevato dalla fiala con un ago e una siringa sterili (da una fiala monodose da 150 mg o da una fiala multidose da 440 mg) e aggiunto a un sacca per infusione contenente 250 ml di soluzione fisiologica allo 0,9% di cloruro di sodio. Non utilizzare soluzione glucosata al 5% (vedere la sezione «Incompatibilità»). La sacca per infusione deve essere leggermente agitata per mescolare la soluzione senza formare schiuma. È necessario prestare attenzione per garantire la sterilità delle soluzioni durante la preparazione del concentrato e della soluzione pronta per l’uso. I medicinali per somministrazione parenterale devono essere ispezionati visivamente prima dell’uso per verificare l’assenza di particelle e variazioni di colore.

La soluzione per infusione deve essere utilizzata immediatamente dopo la preparazione. Se la diluizione è stata effettuata in condizioni asettiche, la soluzione può essere conservata in frigorifero a una temperatura di 2–8 °C per 24 ore.

Durata di conservazione della soluzione ricostituita e della soluzione per infusione

Eventuali residui non utilizzati di soluzioni ricostituite e di soluzioni per infusione preparate in condizioni asettiche non controllate e non validate devono essere eliminati.

Herceptin® in fiale monodose da 150 mg

Dopo ricostituzione con acqua sterile per iniezioni, la soluzione mantiene stabilità fisica e chimica per 48 ore a una temperatura di 2–8 °C (non congelare). Dal punto di vista microbiologico, la soluzione ricostituita di Herceptin® deve essere utilizzata immediatamente, salvo nei casi in cui la diluizione sia stata effettuata in condizioni asettiche controllate e validate.

Herceptin® in fiale multidose da 440 mg

Il contenuto della fiala di Herceptin® ricostituito con acqua per iniezioni con conservante (fornita con il medicinale) è stabile per 28 giorni a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C. La soluzione ricostituita contiene un conservante e pertanto il concentrato preparato può essere utilizzato più volte. Eventuali residui della soluzione ricostituita devono essere eliminati dopo 28 giorni.

Nel caso di somministrazione a pazienti con ipersensibilità all’alcol benzilico (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»), Herceptin® deve essere ricostituito con acqua per iniezioni e prelevato dalla fiala solo per una singola dose. La soluzione diluita deve essere utilizzata immediatamente. I residui non utilizzati devono essere eliminati.

Non congelare la soluzione ricostituita.

Herceptin®, soluzione per infusione

Le soluzioni per infusione ricostituite di Herceptin® in sacche in polivinilcloruro, polietilene o polipropilene contenenti soluzione fisiologica allo 0,9% di cloruro di sodio sono fisicamente e chimicamente stabili per 24 ore a una temperatura non superiore a 30 °C. Poiché il medicinale non contiene conservanti, dal punto di vista microbiologico la soluzione per infusione deve essere utilizzata immediatamente. Se la soluzione per infusione è stata preparata in condizioni asettiche, può essere conservata per 24 ore a una temperatura di 2–8 °C.

Qualsiasi medicinale non utilizzato o rifiuti devono essere eliminati in conformità ai requisiti locali.

Bambini.

La sicurezza e l’efficacia di Herceptin® nei bambini e negli adolescenti (età < 18 anni) non sono state studiate.

Sovradosaggio.

Negli studi clinici non sono stati riportati casi di sovradosaggio. Dosi singole superiori a 10 mg/kg di peso corporeo non sono state studiate.

Effetti indesiderati.

Le reazioni avverse più gravi e/o più frequentemente osservate durante il trattamento con Herceptin® sono la cardiotoxicità, le reazioni da infusione, l’ematotossicità (in particolare neutropenia), le infezioni e le reazioni avverse a carico del polmone.

L’insufficienza cardiaca di classe II-IV secondo la classificazione NYHA è una reazione avversa comunemente osservata durante il trattamento con Herceptin® e in alcuni casi può avere esito fatale (vedere il paragrafo «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).

Le reazioni da infusione di qualsiasi tipo si verificano nel 49-54% dei pazienti (carcinoma mammario metastatico) e nel 18-54% dei pazienti (carcinoma mammario in stadio precoce) trattati con Herceptin®. Tuttavia, la maggior parte di queste reazioni da infusione è di grado lieve o moderato (secondo la scala generale dei criteri di tossicità del National Cancer Institute [NCI-CTC]) e si manifesta prevalentemente all’inizio del trattamento, in particolare durante le prime tre infusioni; la loro frequenza diminuisce con il proseguimento della terapia. Tali reazioni comprendono brividi, febbre, nausea, orticaria, eruzioni cutanee, dispnea, broncospasmo, tachicardia e ipotensione arteriosa (vedere il paragrafo «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).

Reazioni anafilattiche gravi, che richiedono un intervento immediato, si verificano molto raramente e generalmente durante la prima o seconda infusione di Herceptin® (vedere il paragrafo «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).

Leucopenia, neutropenia febbrile, anemia e trombocitopenia sono molto comuni. La neutropenia è una reazione avversa comune. L’incidenza di ipoprotrombinemia è sconosciuta.

Le reazioni avverse gravi a carico del polmone durante il trattamento con Herceptin® sono rare, ma talvolta possono avere esito fatale. Tali eventi comprendono infiltrati polmonari, sindrome da distress respiratorio acuto, polmonite, pneumonite, versamento pleurico, distress respiratorio, edema polmonare acuto e insufficienza respiratoria (vedere il paragrafo «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).

Per la descrizione della frequenza delle reazioni avverse si utilizzano le categorie della terminologia MedDRA: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 fino a < 1/10), non comune (≥ 1/1000 fino a < 1/100), raro (≥ 1/10000 fino a < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati e le reazioni avverse osservate con l’impiego endovenoso di Herceptin®, in monoterapia o in associazione a chemioterapia, negli studi clinici fondamentali e durante la sorveglianza post-commercializzazione.

Le informazioni sulla frequenza riportate di seguito riflettono la percentuale massima di effetti indesiderati osservati negli studi clinici fondamentali.

Infezioni e infestazioni: molto comune – infezione (24%), rinite faringea (17%); comune – cistite, influenza, faringite, infezioni cutanee, sinusite, infezioni delle vie respiratorie superiori, infezioni delle vie urinarie, sepsi, sepsi neutropenica; frequenza non nota – meningite, bronchite.

Neoplasie benigne, maligne e di natura indeterminata (inclusi cisti e polipi): frequenza non nota – neoplasia maligna progressiva, neoplasia progressiva.

Sistema emolinfopoietico: molto comune – neutropenia (47%), anemia (28%), neutropenia febbrile (23%), trombocitopenia (16%), leucopenia (15%); frequenza non nota – ipoprotrombinemia, leucemia, trombocitopenia immune.

Sistema immunitario: comune – ipersensibilità; raro – reazioni anafilattiche, shock anafilattico.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: molto comune – anoressia (46%), perdita di peso (23%), riduzione dell’appetito (20%), aumento di peso (15%); frequenza non nota – iperkaliemia, sindrome da lisi tumorale.

Disturbi psichiatrici: molto comune – insonnia (11%); comune – depressione, ansia; frequenza non nota – letargia, degenerazione cerebellare paranoplastica.

Sistema nervoso: molto comune – parestesia (50%), cefalea (25%), capogiri (21%), disgeusia (19%), ipoestesia (11%), $tremore; comune – alterazioni del gusto, aumento del tono muscolare, neuropatia periferica, capogiri, sonnolenza; frequenza non nota – letargia, coma, alterazioni cerebrovascolari.

Organi della vista: molto comune – congiuntivite (38%), aumento della lacrimazione (21%); comune – secchezza oculare; frequenza non nota – edema della papilla del nervo ottico, emorragie retiniche, madarosi.

Organi dell’udito e dell’apparato vestibolare: non comune – sordità.

Disturbi cardiaci*: molto comune – riduzione della frazione di eiezione (11%), $palpitazioni atriali, $aritmia cardiaca irregolare; comune – tachiaritmia sopraventricolare, insufficienza cardiaca congestizia, cardiomiopatia, $accelerazione del battito cardiaco; non comune – versamento pericardico; frequenza non nota – shock cardiogeno, ritmo di galoppo, tachicardia.

Disturbi vascolari: molto comune – vampate (17%), linfedema (11%); comune – $ipotensione arteriosa, $ipertensione arteriosa, vasodilatazione.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: molto comune – epistassi (18%), rinorrea (18%), tosse (16%), dolore orofaringeo (15%), dispnea (14%), $respiro sibilante; comune – asma bronchiale, alterazioni polmonari, versamento pleurico, polmonite; non comune – pneumonite, $difficoltà respiratoria grave; frequenza non nota – malattia polmonare interstiziale, inclusi infiltrati polmonari, fibrosi polmonare, insufficienza respiratoria, arresto respiratorio, edema polmonare acuto, distress respiratorio acuto, broncospasmo, edema della laringe, ortopnea, dispnea da sforzo, singhiozzo, sindrome da distress respiratorio acuto, sindrome da distress respiratorio, riduzione della saturazione di ossigeno, ipossia, respiro di Cheyne-Stokes.

Disturbi gastrointestinali: molto comune – nausea (78%), diarrea (50%), vomito (50%), stomatite (40%), costipazione (27%), dolore addominale (20%), dispepsia (14%), $edema delle labbra; comune – secchezza orale, emorroidi; non comune – pancreatite; frequenza non nota – gastrite.

Fegato e vie biliari: comune – alterazioni epatocellulari, epatite, sensibilità epatica alla palpazione; raro – ittero.

Tessuto cutaneo e sottocutaneo: molto comune – alopecia (94%), disestesia palmare-piantare (26%), eruzioni cutanee (24%), eritema (23%), alterazioni ungueali (17%), tossicità ungueale (11%), $edema del volto; comune – acne, dermatite, secchezza cutanea, emorragie sottocutanee, iperidrosi, eruzione maculopapulare, prurito, fragilità delle unghie (onicoclasia); non comune – orticaria; frequenza non nota – angioedema, onicorressi, sindrome di Stevens-Johnson.

Apparato muscolo-scheletrico e connettivo: molto comune – mialgia (35%), artralgia (28%), $rigidità muscolare; comune – artrite, dolore alla schiena, dolore osseo, crampi muscolari, dolore al collo, dolore agli arti, dolore muscolo-scheletrico.

Renella e sistema urinario: comune – alterazioni renali; frequenza non nota – glomerulonefrite membranosa, glomerulonefropatia, insufficienza renale, disuria.

Sistema riproduttivo e ghiandole mammarie: comune – infiammazione della ghiandola mammaria/mastite, dolore alla ghiandola mammaria.

Condizioni generali e alterazioni nel sito di somministrazione: molto comune – reazioni da infusione (74%), affaticamento (53%), astenia (51%), sintomi simil-influenzali (23%), infiammazione delle mucose (23%), edema periferico (17%), brividi (15%), dolore (12%), febbre (12%), dolore toracico (11%); comune – edema, malessere.

$ La frequenza indicata è la somma di più termini. Non sono disponibili dati percentuali specifici per ciascun evento avverso.

Effetti indesiderati nel periodo post-commercializzazione

In rari casi durante l’uso post-marketing del medicinale è stata osservata trombocitopenia immune grave con emorragia, che può manifestarsi entro poche ore dall’infusione.

Descrizione di singoli effetti indesiderati

Immunogenicità

Nello studio di terapia neoadiuvante/adiuvante (BO22227), anticorpi anti-trastuzumab sono stati riscontrati nel 10,1% (30/296) dei pazienti con un periodo medio di osservazione superiore a 70 mesi (anticorpi indotti dal trattamento e anticorpi che si sviluppano con titoli più elevati in seguito al trattamento). Anticorpi neutralizzanti sono stati rilevati in campioni successivi al basale in 2 dei 30 pazienti trattati con Herceptin®. L’importanza clinica della formazione di questi anticorpi è sconosciuta. Tuttavia, non si è osservato alcun effetto negativo di questi anticorpi anti-trastuzumab sulla farmacocinetica, sull’efficacia (definita dalla risposta patologica completa [pCR]) e sulla sicurezza (definita in base alla frequenza delle reazioni da infusione) del trastuzumab.

*Sorveglianza cardiologica a lungo termine nei tumori mammari in stadio precoce

Dopo una mediana di osservazione di 8 anni, l’incidenza di insufficienza cardiaca cronica grave (classe III e IV secondo NYHA) dopo un anno di trattamento con Herceptin® nello studio BO16348 era dello 0,8%, mentre l’incidenza di disfunzione ventricolare sinistra sintomatica e asintomatica di grado lieve era del 4,6%.

La reversibilità dell’insufficienza cardiaca cronica grave (definita come risultato di almeno due misurazioni consecutive della FEVS ≥ 50% dopo l’insorgenza di disfunzione cardiaca) è stata osservata nel 71,4% dei pazienti con ICC. La reversibilità della disfunzione ventricolare sinistra lieve, sia sintomatica che asintomatica, è stata dimostrata nel 79,5% dei pazienti affetti da tale patologia. Circa il 17% degli eventi correlati all’insufficienza cardiaca si è verificato dopo la conclusione del trattamento con Herceptin®.

Nell’analisi cumulativa di due studi, NSAPB B-31 e NCCTG N9831, con una mediana di osservazione di 8,1 anni, l’incidenza di disfunzione cardiaca, definita come riduzione della FEVS, nel gruppo AC→PH (doxorubicina più ciclofosfamide seguita da paclitaxel con trastuzumab) è rimasta invariata rispetto all’analisi condotta con una mediana di osservazione di 2,0 anni nel gruppo AC→PH: una riduzione della FEVS ≥ 10% fino a un valore inferiore al 50% è stata osservata nel 18,5% dei pazienti AC→PH. La reversibilità della disfunzione ventricolare sinistra è stata riportata nel 64,5% dei pazienti del gruppo AC→PH che avevano ICC sintomatica e non avevano sintomi all’ultimo controllo, e nel 90,3% dei pazienti nei quali si è osservato un completo o parziale recupero della FEVS.

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua/.

Periodo di validità.

4 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità.

Herceptin® è incompatibile con la soluzione al 5% di glucosio per la possibile aggregazione proteica.

In assenza di studi di compatibilità, Herceptin® non deve essere mescolato o diluito con altri medicinali.

La soluzione di Herceptin® è compatibile con sacche per infusione in cloruro di polivinile, polietilene e polipropilene.

Confezionamento.

1 flaconcino contenente 150 mg di liofilizzato per concentrato per soluzione per infusione, in una confezione di cartone.

1 flaconcino contenente 440 mg di liofilizzato per concentrato per soluzione per infusione insieme a 1 flaconcino contenente 20 ml di solvente, in una confezione di cartone.

Categoria di prescrivibilità.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Per le dosi da 150 e 440 mg:

F. Hoffmann-La Roche Ltd

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Wurmisweg, 4303 Kaiseraugst, Svizzera

Produttore.

Per la dose da 150 mg:

Roche Diagnostics GmbH

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Sandhofer Strasse 116, 68305 Mannheim, Germania