Herceptin®
Ucrania
Contenido
INSTRUCCIONES PARA EL USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO HERCEPTIN®
Composición:
Principio activo: trastuzumab;
1 frasco unidosis con liofilizado contiene 150 mg de trastuzumab; 1 frasco multidosis con liofilizado contiene 440 mg de trastuzumab;
1 ml de la solución preparada (reconstituida) contiene 21 mg de trastuzumab;
Excipientes: clorhidrato de L-histidina monohidrato, L-histidina, α,α-trehalosa dihidrato, polisorbato 20;
Disolvente: agua para inyección bacteriostática – 20 ml, que contiene 1,1 % de alcohol bencílico y agua para inyección.
Forma farmacéutica. Liofilizado para concentrado de solución para perfusión de 150 mg o de 440 mg.
Principales propiedades físico-químicas: el medicamento es un liofilizado de color blanco a amarillo pálido. La solución reconstituida es un líquido transparente o ligeramente opalescente, incoloro o de color amarillo pálido. El disolvente es un líquido transparente incoloro o casi incoloro.
Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Anticuerpos monoclonales y conjugados de anticuerpos con fármacos. Inhibidores del HER2 (receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano).
Código ATC L01FD01.
Propiedades farmacológicas.
Farmacodinámica.
Mecanismo de acción
El trastuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante de clase IgG1 kappa, producido en células de ovario de hámster chino, que contiene regiones hipervariables de origen murino en la parte variable. Este anticuerpo se une específicamente al dominio extracelular del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2).
El protooncogén HER2 (o c-erbB2) codifica un proteína transmembrana receptora de cadena simple con un peso molecular de 185 kDa, estructuralmente similar al receptor del factor de crecimiento epidérmico. La sobreexpresión de HER2 se observa en el 15-20 % de todos los casos de cáncer de mama primario. La frecuencia general de cáncer gástrico metastásico HER2-positivo observada durante el cribado del estudio BO18255 fue del 15 % según los resultados positivos en IHC3+ o IHC2+/FISH+, o del 22,1 % al utilizar una definición más amplia, según la cual un resultado positivo en IHC3+ o FISH+ es suficiente para definir un estado HER2 positivo. La amplificación del gen HER2 conduce a un aumento en la expresión de la proteína HER2 en la superficie de estas células tumorales, lo que a su vez provoca una potente activación del receptor HER2.
Estudios realizados en pacientes con cáncer de mama han demostrado que la supervivencia libre de enfermedad es menor en aquellos pacientes con sobreexpresión tumoral de HER2 en comparación con aquellos sin sobreexpresión tumoral de HER2.
Estudios en animales y experimentos in vitro han mostrado que el trastuzumab inhibe la proliferación de células tumorales humanas con sobreexpresión de HER2. El trastuzumab actúa como mediador de la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. In vitro, la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos mediada por trastuzumab se dirige principalmente contra células tumorales con sobreexpresión de HER2.
Farmacocinética.
La farmacocinética del trastuzumab se evaluó mediante un análisis farmacocinético poblacional modelizado utilizando datos combinados de 1582 pacientes que recibieron Herceptin® por vía intravenosa (en 18 estudios de Fases I, II y III).
Absorción
No aplicable.
Dispersión
En las Tablas 1 y 2 se muestran las exposiciones farmacocinéticas predichas en la población (con indicación del percentil 5-95) y los valores de los parámetros farmacocinéticos en concentraciones clínicamente relevantes del fármaco (Cmax y Cmin) en pacientes con cáncer de mama y cáncer gástrico metastásico que recibieron tratamiento según regímenes aprobados, una vez por semana y una vez cada tres semanas.
Tabla 1
Valores predichos en la población de exposición farmacocinética en el ciclo 1 (con mediana y percentiles 5-95) para regímenes de administración intravenosa en pacientes con cáncer de mama y cáncer gástrico metastásico
| Dosificación |
Tipo de tumor primario |
N |
Cmin (μg/ml) |
Cmax (μg/ml) |
AUC (μg·día/ml) |
| 8 mg/kg + 6 mg/kg una vez cada 3 semanas |
cáncer de mama metastásico/cáncer de mama en estadios iniciales |
1195 |
29,4 (5,8–59,5) |
178 (117–291) |
1373 (736–2245) |
| cáncer gástrico metastásico |
274 |
23,1 |
132 |
1109 |
|
| 4 mg/kg + 2 mg/kg una vez por semana |
cáncer de mama metastásico/cáncer de mama en estadios iniciales |
1195 |
37,7 |
88,3 |
1066 |
Tabla 2
Valores farmacocinéticos poblacionales previstos de exposición en estado de equilibrio (con percentiles mediana 5-95) para regímenes intravenosos en pacientes con cáncer de mama y cáncer gástrico metastásico
| Dosis |
Tipo de tumor primario |
N |
Cmin,ss (μg/ml) |
Cmax,ss (μg/ml) |
AUC (μg·día/ml) |
Tiempo para alcanzar el estado de equilibrio (semanas) |
Rango total de aclaramiento en estado de equilibrio (l/día) |
| 8 mg/kg + 6 mg/kg una vez cada 3 semanas |
cáncer de mama metastásico/cáncer de mama en estadios iniciales |
1195 |
47,4 (5 – 115) |
179 (107 – 309) |
1794 (673 – 3618) |
12 |
0,173 – 0,283 |
| cáncer gástrico metastásico |
274 |
32,9 |
131 |
1338 |
9 |
0,189 – 0,337 |
|
| 4 mg/kg + 2 mg/kg una vez por semana |
cáncer de mama metastásico/cáncer de mama en estadios iniciales |
1195 |
66,1 |
88,3 |
1765 |
12 |
0,201 – 0,244 |
Metabolismo
No aplicable.
Eliminación
El período de eliminación de trastuzumab se evaluó tras administración intravenosa y subcutánea, utilizando modelos farmacocinéticos poblacionales apropiados. Los resultados de estos estudios demuestran que al menos en el 95 % de los pacientes, a los 7 meses tras la administración de la última dosis, la concentración de trastuzumab en suero fue < 1 mcg/ml (aproximadamente el 3 % del valor Cmin,ss previsto en la población, o alrededor del 97 % de eliminación).
Antígenos liberados en la circulación
Cáncer de mama: se han observado concentraciones medibles del dominio extracelular soluble de los receptores HER2 (antígeno liberado) en el suero del 64 % de los pacientes con cáncer de mama y sobreexpresión de HER2 (hasta 1880 ng/ml; valor mediano: 11 ng/ml). Es más probable que la concentración mínima de trastuzumab sea menor en pacientes con niveles basales más elevados de antígenos liberados. Con la administración semanal del medicamento, en la mayoría de los pacientes con niveles elevados de antígenos liberados se alcanzó la concentración sérica objetivo de trastuzumab para la semana 6. No se observó una relación significativa entre el nivel basal de antígeno liberado y la respuesta clínica al tratamiento.
No existen datos sobre los niveles de antígeno liberado en pacientes con cáncer gástrico o de la unión gastroesofágica.
Linealidad/no linealidad
El perfil de concentración-tiempo de trastuzumab se caracterizó mediante un modelo bicompartimental con eliminación paralela lineal y no lineal desde el compartimento central. Debido al carácter no lineal de la eliminación, el aclaramiento total aumenta a medida que disminuye la concentración. El aclaramiento lineal fue de 0,127 l/día en cáncer de mama (cáncer de mama metastásico/cáncer de mama en estadios iniciales) y de 0,176 l/día en cáncer gástrico metastásico. La velocidad máxima de eliminación (Vmax) en la eliminación no lineal fue de 8,81 mg/día, y la constante de Michaelis-Menten (Km) fue de 8,92 mg/l. El volumen del compartimento central fue de 2,62 l en pacientes con cáncer de mama y de 3,63 l en pacientes con cáncer gástrico metastásico.
Grupos de pacientes especiales
Pacientes con alteración de la función hepática
No se han realizado estudios detallados de farmacocinética con pacientes que presenten alteración de la función hepática.
Pacientes con alteración de la función renal
No se han realizado estudios detallados de farmacocinética con pacientes que presenten alteración de la función renal.
El análisis farmacocinético poblacional demostró que la alteración de la función renal no influye en la distribución de trastuzumab.
Se ha demostrado que el nivel de creatinina en suero no afecta a la distribución farmacocinética de trastuzumab.
Pacientes de edad avanzada
No se han realizado estudios detallados de farmacocinética con pacientes de edad avanzada. La edad del paciente no influye en la farmacocinética de trastuzumab.
Características clínicas.
Indicaciones.
Cáncer de mama
Antes de iniciar el tratamiento con Herceptin**®**, debe confirmarse la sobreexpresión de HER2 en el tejido tumoral del paciente, ya sea mediante análisis inmunohistoquímico (la tinción debe evaluarse como 3+) o mediante métodos de biología molecular (detección de amplificación del gen HER2 mediante hibridación fluorescente in situ [FISH] o hibridación cromogénica in situ [CISH]).
Cáncer de mama metastásico con sobreexpresión tumoral de HER2:
- como monoterapia, en pacientes que ya han recibido uno o más regímenes de quimioterapia para la enfermedad metastásica;
- en combinación con paclitaxel o docetaxel, en pacientes que aún no han recibido quimioterapia para la enfermedad metastásica;
- en combinación con un inhibidor de la aromatasa en pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama metastásico con receptores hormonales positivos que aún no han recibido quimioterapia para la enfermedad metastásica.
No existen datos disponibles sobre pacientes con cáncer de mama que hayan recibido tratamiento adyuvante con Herceptin**®** en estadios tempranos de la enfermedad.
Cáncer de mama con sobreexpresión tumoral de HER2 (estadios tempranos):
- tras cirugía; finalización de la quimioterapia (neoadyuvante o adyuvante) y, si procede, radioterapia;
- en combinación con paclitaxel o docetaxel tras quimioterapia adyuvante con antraciclinas y ciclofosfamida;
- en combinación con quimioterapia adyuvante que incluya docetaxel y carboplatino;
- en combinación con quimioterapia neoadyuvante, seguida del uso de Herceptin**®** como terapia adyuvante, para el tratamiento del cáncer de mama localmente avanzado (incluido el inflamatorio) o tumores con un diámetro > 2 cm.
Cáncer gástrico metastásico o cáncer de la unión gastroesofágica
Herceptin**®** en combinación con capecitabina o 5-fluorouracilo intravenoso y cisplatino está indicado para el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica metastásico HER2-positivo que no hayan recibido previamente quimioterapia para la enfermedad metastásica. Herceptin**®** debe administrarse únicamente a pacientes con cáncer gástrico metastásico con sobreexpresión tumoral de HER2, es decir, con nivel de expresión 2+ determinado mediante análisis inmunohistoquímico (IHQ) y resultado positivo en el análisis mediante FISH o mediante hibridación in situ con plata (SISH), o con nivel de expresión 3+ según un análisis IHQ validado.
Contraindicaciones.
Hipersensibilidad conocida al trastuzumab, proteínas de células de ovario de hámster chino o a cualquiera de los demás componentes del medicamento o del diluyente.
No debe administrarse Herceptin® simultáneamente con antraciclinas para el tratamiento del cáncer de mama metastásico ni como terapia adyuvante. En el régimen de tratamiento neoadyuvante, la administración simultánea de Herceptin® y antraciclinas debe realizarse con precaución y solo en pacientes que no hayan recibido previamente quimioterapia.
Disnea en reposo causada por metástasis pulmonares o enfermedades concomitantes.
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.
No se han realizado estudios específicos sobre interacciones entre Herceptin® y otros medicamentos en humanos. No se han observado interacciones clínicamente relevantes con medicamentos administrados simultáneamente con Herceptin® en condiciones clínicas.
Interacciones farmacocinéticas
Datos in vivo
En estudios en los que Herceptin® se administró en dosis terapéuticas en combinación con docetaxel, carboplatino o anastrozol, no se observaron cambios en la farmacocinética de estos medicamentos ni del trastuzumab.
Las concentraciones de paclitaxel y doxorrubicina (así como sus principales metabolitos, 6-α-hidroxil-paclitaxel [POH] y doxorrubicinol [DOL]) permanecieron inalteradas en presencia de trastuzumab. Sin embargo, el trastuzumab puede aumentar la exposición total a un metabolito de la doxorrubicina: 7-desoxi-13-dihidro-doxorrubicina (D7D). La biodisponibilidad de D7D y el impacto clínico de un aumento en su nivel son desconocidos. No se observaron cambios en la concentración de trastuzumab en presencia de paclitaxel y doxorrubicina.
Los resultados de un subestudio sobre interacciones con otros medicamentos, que evaluó la farmacocinética de capecitabina y cisplatino con y sin trastuzumab, indican que la exposición a los metabolitos biológicamente activos (por ejemplo, 5-FU) de la capecitabina no se modificó con la administración concomitante de cisplatino o de cisplatino en combinación con trastuzumab. Sin embargo, cuando se administró en combinación con trastuzumab, se observaron concentraciones más elevadas de capecitabina y un período más prolongado de semivida de eliminación. Los datos también indican que la farmacocinética del cisplatino no se modificó con la administración concomitante de capecitabina o de capecitabina con trastuzumab.
Características de uso.
Herceptin® en vial multidosis (alcohol bencílico)
El disolvente del medicamento Herceptin® (agua para inyección bacteriostática suministrada con el medicamento en un vial de dosificación de 440 mg) contiene 220 mg de alcohol bencílico/20 ml como conservante. El alcohol bencílico puede provocar reacciones alérgicas. Existe el riesgo de reacciones adversas graves asociadas con el uso de alcohol bencílico, incluyendo trastornos respiratorios (el llamado «síndrome de gasping») en niños pequeños. El medicamento no debe administrarse a recién nacidos ni a niños pequeños.
Cuando se prescriba Herceptin® a pacientes con hipersensibilidad al alcohol bencílico, el medicamento debe diluirse exclusivamente con agua para inyección, y de cada vial solo se podrá extraer una dosis única. Los restos no utilizados del medicamento deben eliminarse.
El agua estéril para inyección utilizada para diluir el contenido del vial monodosis de 150 mg no contiene alcohol bencílico.
Reacciones de infusión
Se han observado raramente reacciones adversas graves por infusión durante la administración de Herceptin®**, incluyendo síntomas típicos como disnea, hipotensión arterial, náuseas, fiebre, broncoespasmo, taquicardia, disminución de la saturación de oxígeno, urticaria y erupciones cutáneas. Estos fenómenos pueden ser manifestaciones de reacciones de infusión y tener un inicio retardado. Para reducir el riesgo de reacciones de infusión, puede considerarse la administración de premedicación.
Debe vigilarse al paciente para detectar posibles reacciones de infusión. La interrupción de la infusión puede ayudar a controlar tales síntomas. La infusión puede reiniciarse cuando los síntomas disminuyan. Para el tratamiento de estos síntomas se pueden utilizar analgésicos/antipiréticos como meperidina o paracetamol, o un antihistamínico como difenhidramina. Las reacciones graves se han tratado con éxito mediante terapia sintomática, incluyendo oxígeno, agonistas beta y corticosteroides. Rara vez, estas reacciones se han asociado con consecuencias clínicas potencialmente letales. El riesgo de reacciones de infusión letales es mayor en pacientes con disnea en reposo causada por metástasis pulmonares o enfermedades concomitantes; por lo tanto, el uso de Herceptin®** está contraindicado en estos pacientes (ver sección «Contraindicaciones»). A veces es difícil distinguir las reacciones de infusión de las reacciones de hipersensibilidad.
Cardiotoxicidad
Durante el tratamiento con Herceptin®*, existe un riesgo aumentado de insuficiencia cardíaca congestiva de clase funcional II–IV según la clasificación de la New York Heart Association (NYHA) o disfunción cardíaca asintomática. Estos fenómenos se han observado durante el tratamiento con Herceptin®* como monoterapia o en combinación con taxanos tras la administración de antraciclinas (doxorrubicina o epirrubicina). La insuficiencia cardíaca puede ser de moderada a grave y puede conducir a la muerte (ver sección «Reacciones adversas»). Debe tenerse precaución al tratar pacientes con riesgo elevado de complicaciones cardiovasculares (por ejemplo, pacientes con hipertensión arterial, enfermedad isquémica documentada, insuficiencia cardíaca congestiva, disfunción diastólica o pacientes de edad avanzada).
No debe administrarse Herceptin®** simultáneamente con antraciclinas para el tratamiento del cáncer de mama metastásico ni como terapia adyuvante. En los regímenes de terapia neoadyuvante, la administración simultánea de Herceptin®** y antraciclinas debe realizarse con precaución y solo en pacientes que previamente no hayan recibido quimioterapia (ver sección «Contraindicaciones»). La dosis acumulada máxima con antraciclinas de baja dosis no debe exceder 180 mg/m² (doxorrubicina) o 360 mg/m² (epirrubicina). Si los pacientes recibieron simultáneamente bajas dosis de antraciclinas y Herceptin®** como terapia neoadyuvante, no se requiere quimioterapia citotóxica adicional tras la intervención quirúrgica. La experiencia clínica con terapia neoadyuvante en pacientes mayores de 65 años es limitada.
La mayoría de las reacciones adversas cardíacas sintomáticas ocurrieron dentro de los primeros 18 meses, independientemente del régimen de tratamiento. No se observó un aumento en la frecuencia acumulada tras 3 años. En la mayoría de los casos, la función del ventrículo izquierdo mejoró tras la interrupción del tratamiento con Herceptin®** y/o el inicio de un medicamento cardiológico.
Los modelos de simulación farmacocinética poblacional indican que el trastuzumab puede permanecer en circulación hasta 7 meses tras la interrupción del tratamiento con Herceptin®** por vía intravenosa o subcutánea (ver sección «Farmacocinética»). En pacientes que reciben antraciclinas tras la interrupción del tratamiento con Herceptin®**, puede aumentar el riesgo de cardiotoxicidad.
Siempre que sea posible, debe evitarse la terapia basada en antraciclinas durante 7 meses tras la interrupción del tratamiento con Herceptin®**.
Todos los pacientes deben someterse a una evaluación cardiológica exhaustiva antes de iniciar el tratamiento con Herceptin®*, especialmente aquellos que previamente hayan recibido antraciclinas. Esta evaluación debe incluir historia clínica, examen físico, ECG, ecocardiografía y/o ventriculografía isotópica (MUGA). El monitoreo para detectar precozmente pacientes con disfunción cardíaca debe realizarse mediante evaluación cardiológica basal, cada 3 meses durante el tratamiento y cada 6 meses tras finalizar el tratamiento durante 24 meses desde la última dosis de Herceptin®*. En pacientes que reciben quimioterapia con antraciclinas, se recomienda continuar el monitoreo y repetirlo anualmente hasta 5 años tras la última dosis de Herceptin®** o más tiempo si persiste la disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI).
Si la FEVI disminuye en 10 puntos porcentuales o más respecto al valor basal o cae por debajo del 50 %, el tratamiento con Herceptin®** debe interrumpirse y repetirse la evaluación de la FEVI aproximadamente a las 3 semanas. Si la FEVI no mejora o empeora aún más, o si se desarrolla insuficiencia cardíaca clínicamente significativa, el uso de Herceptin®** debe suspenderse, a menos que el beneficio para el paciente supere el riesgo. En caso de disfunción cardíaca asintomática, el monitoreo debe realizarse con mayor frecuencia (por ejemplo, cada 6–8 semanas). En caso de disminución persistente de la función del ventrículo izquierdo, incluso en ausencia de síntomas, debe considerarse la conveniencia de interrumpir el tratamiento con Herceptin®**, a menos que el beneficio supere el riesgo. Estos pacientes deben derivarse a un cardiólogo y continuar con el monitoreo.
No se ha estudiado prospectivamente la seguridad de reanudar o continuar el tratamiento con Herceptin®** en pacientes que han desarrollado cardiotoxicidad. En caso de insuficiencia cardíaca sintomática durante el tratamiento con Herceptin®**, debe tratarse con terapia estándar para insuficiencia cardíaca. La condición de la mayoría de los pacientes con insuficiencia cardíaca o disfunción cardíaca asintomática en estudios básicos mejoró con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), bloqueadores de receptores de angiotensina y betabloqueantes.
Tratamiento adyuvante y neoadyuvante
Los pacientes con infarto de miocardio previo, angina de pecho que requiera tratamiento, insuficiencia cardíaca congestiva previa o actual (clase funcional II–IV según NYHA), otras cardiomiopatías, arritmias que requieran tratamiento, enfermedades valvulares clínicamente significativas, hipertensión arterial mal controlada (solo se permitió incluir pacientes con hipertensión controlada mediante terapia medicamentosa estándar) o efusión pericárdica hemodinámicamente significativa no fueron incluidos en los estudios clínicos de tratamiento adyuvante del cáncer de mama con Herceptin®**.
En pacientes con cáncer de mama en estadios iniciales, se observó un aumento en la frecuencia de eventos cardíacos sintomáticos y asintomáticos con Herceptin®** tras quimioterapia que incluía antraciclinas, en comparación con regímenes que incluían docetaxel o carboplatino sin antraciclinas. La frecuencia de estos eventos fue mayor con la administración simultánea de Herceptin®** y taxanos que con su administración secuencial. Independientemente del régimen, la mayoría de los eventos cardíacos sintomáticos ocurrieron durante los primeros 18 meses.
Los factores de riesgo para eventos cardíacos incluyeron edad avanzada (>50 años), bajo nivel basal y disminución de la FEVI (<55 %), disminución de la FEVI antes o después del inicio de paclitaxel, tratamiento con Herceptin®** y uso previo o simultáneo de antihipertensivos. En pacientes que recibieron Herceptin®** tras completar quimioterapia adyuvante, el riesgo de disfunción cardíaca estuvo asociado con una mayor dosis acumulada de antraciclina previa al inicio del tratamiento con Herceptin®** y un alto índice de masa corporal (IMC >25 kg/m²).
Reacciones pulmonares
Reacciones adversas graves en pulmón se han observado durante el uso poscomercialización de Herceptin®** (ver sección «Reacciones adversas»); a veces estos eventos han sido fatales y pueden presentarse como manifestación de reacción de infusión con inicio retardado. Además, se han reportado casos de enfermedad pulmonar intersticial, incluyendo infiltrados pulmonares, síndrome de distrés respiratorio agudo, neumonía, neumonitis, derrame pleural, distrés respiratorio, edema pulmonar agudo e insuficiencia respiratoria.
Los factores de riesgo de enfermedad pulmonar intersticial incluyen el uso previo o concomitante de otros agentes antineoplásicos que pueden causar enfermedad pulmonar intersticial, como taxanos, gemcitabina, vinorelbina y radioterapia. Existe riesgo de reacciones pulmonares en pacientes con disnea en reposo debida a metástasis pulmonares o enfermedades concomitantes; por lo tanto, estos pacientes no deben recibir tratamiento con Herceptin®**.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Embarazo
Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con Herceptin®** y durante 7 meses tras la finalización del tratamiento con este medicamento (ver sección «Farmacocinética»).
El medicamento tiene efectos farmacológicos adversos sobre el embarazo y/o el feto y/o el recién nacido.
Herceptin®** no debe usarse durante el embarazo, salvo que sea estrictamente necesario y solo si los beneficios potenciales para la embarazada superan el riesgo potencial para el feto.
Durante el uso poscomercialización de Herceptin®*, se han registrado casos de alteraciones en el desarrollo renal del feto (por ejemplo, hipoplasia renal) y/o en su función, asociadas con oligohidramnios y, a veces, con hipoplasia pulmonar letal del feto, cuando la mujer recibió Herceptin®* durante el embarazo.
A las mujeres que quedan embarazadas se les debe informar sobre el riesgo potencial para el feto. Si una embarazada recibe tratamiento con Herceptin®** o si una paciente queda embarazada durante el tratamiento con Herceptin®** o dentro de los 7 meses posteriores a la última dosis, se recomienda un monitoreo médico riguroso y multidisciplinario.
Lactancia
En un estudio con macacos japoneses lactantes, se demostró que el trastuzumab se excreta en la leche tras la administración de Herceptin®** en dosis hasta 25 veces superiores a la dosis de mantenimiento semanal humana (2 mg/kg de peso corporal). La presencia de trastuzumab en el suero de los recién nacidos no se asoció con efectos negativos sobre su crecimiento o desarrollo desde el nacimiento hasta el mes de edad. No se sabe si el trastuzumab se excreta en la leche materna humana. Sin embargo, dado que las IgG humanas se secretan en la leche materna y el posible efecto adverso en el lactante es desconocido, no se debe amamantar durante el tratamiento con Herceptin®**.
Fertilidad
No se sabe si Herceptin®** puede afectar la fertilidad cuando se administra durante el embarazo.
Se realizó un estudio sobre la fertilidad en macacos japoneses con Herceptin®** en dosis hasta 25 veces superiores a la dosis de mantenimiento semanal humana (2 mg/kg de peso corporal). Se observó transferencia transplacentaria de trastuzumab durante los períodos temprano (20–50 días de gestación) y tardío (120–150 días de gestación). No se observaron signos de daño fetal ni alteraciones en la fertilidad.
Capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.
Herceptin®** tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Durante el tratamiento con Herceptin®** pueden presentarse mareos y somnolencia (ver sección «Reacciones adversas»). A los pacientes con síntomas relacionados con el medicamento (ver sección «Características de uso») se les debe advertir que no deben conducir vehículos ni manejar maquinaria hasta que los síntomas hayan desaparecido completamente.
Vía de administración y dosis.
El tratamiento con Herceptin**®** debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes oncológicos.
La prueba de expresión tumoral de HER2 antes del inicio del tratamiento con Herceptin**®** es obligatoria (ver sección «Indicaciones»).
El medicamento Herceptin**®** debe administrarse exclusivamente por vía intravenosa en infusión gota a gota. ¡No se debe administrar el medicamento por vía intravenosa en forma de bolo o por inyección rápida!
Con el fin de evitar errores en la administración del medicamento, es importante verificar las etiquetas de los frascos para asegurarse de que se está preparando y administrando Herceptin® (trastuzumab), y no Kadcyla® (trastuzumab emtansina).
Para garantizar el seguimiento de los medicamentos biológicos, se recomienda que el nombre comercial y el número de lote se registren cada vez que se administre el medicamento.
A continuación se indican las dosis iniciales y de mantenimiento recomendadas para el tratamiento monoterapéutico y para su uso en combinación con quimioterapia.
Cáncer de mama metastásico – esquema semanal
Monoterapia
Dosis de carga: 4 mg/kg de peso corporal como infusión intravenosa de 90 minutos.
Dosis de mantenimiento: 2 mg/kg de peso corporal semanalmente. Si la dosis de carga fue bien tolerada, el medicamento puede administrarse como infusión de 30 minutos.
Terapia combinada con paclitaxel o docetaxel
En caso de terapia combinada, el medicamento Herceptin**®** se administra en las mismas dosis que en monoterapia. El paclitaxel o docetaxel se administra al día siguiente de la primera infusión de Herceptin**®. Posteriormente, el paclitaxel o docetaxel pueden administrarse cada 3 semanas inmediatamente después de la dosis de mantenimiento de Herceptin®**, siempre que la administración previa haya sido bien tolerada. Las dosis de paclitaxel o docetaxel se especifican en las instrucciones de uso de estos medicamentos.
Terapia combinada con inhibidores de la aromatasa
En caso de terapia combinada, el medicamento Herceptin**®** se administra en las mismas dosis que en monoterapia. En el estudio principal, Herceptin**®** y anastrozol se administraron el día 1. No existieron restricciones respecto al momento relativo de administración cuando se usaron ambos medicamentos conjuntamente. Las dosis de anastrozol se indican en su prospecto. Si la paciente está recibiendo tamoxifeno, su administración debe suspenderse al menos un día antes del inicio de la terapia combinada.
Cáncer de mama metastásico – administración cada 3 semanas
Monoterapia y terapia combinada
Como alternativa a la administración semanal, en monoterapia, así como en combinación de Herceptin**®** con paclitaxel, docetaxel o un inhibidor de la aromatasa, se recomienda la administración del medicamento una vez cada 3 semanas.
Dosis de carga: 8 mg/kg de peso corporal; tras 3 semanas, administrar el medicamento a una dosis de 6 mg/kg de peso corporal; posteriormente, dosis de mantenimiento: 6 mg/kg de peso corporal cada 3 semanas. El medicamento se administra como infusión durante aproximadamente 90 minutos. Si la dosis de carga fue bien tolerada, el medicamento puede administrarse como infusión intravenosa de 30 minutos.
Estadios tempranos de cáncer de mama
Con los esquemas descritos a continuación, el medicamento Herceptin**®** se utiliza hasta la reaparición de la enfermedad o durante 52 semanas.
Administración semanal
Con la administración semanal, la dosis inicial es de 4 mg/kg de peso corporal; posteriormente, se administran 2 mg/kg de peso corporal semanalmente.
Administración cada 3 semanas
Dosis de carga: 8 mg/kg de peso corporal.
Dosis de mantenimiento: 6 mg/kg de peso corporal; la primera dosis de mantenimiento se administra 3 semanas después de la dosis inicial.
Si el tratamiento con Herceptin**®** continúa como monoterapia tras la combinación con quimioterapia, el medicamento se administra a 6 mg/kg de peso corporal con intervalos de 3 semanas.
Cáncer gástrico metastásico o cáncer de la unión gastroesofágica – administración cada 3 semanas
Dosis de carga: 8 mg/kg de peso corporal; tras 3 semanas, el medicamento se administra a una dosis de 6 mg/kg de peso corporal.
Dosis de mantenimiento: 6 mg/kg de peso corporal, repitiendo la administración del medicamento con intervalos de 3 semanas. El medicamento se administra como infusión durante aproximadamente 90 minutos. Si la dosis de carga fue bien tolerada, la dosis de mantenimiento puede administrarse como infusión de 30 minutos.
Duración del tratamiento
Los pacientes con cáncer de mama metastásico, cáncer gástrico metastásico o cáncer de la unión gastroesofágica deben recibir tratamiento con Herceptin® hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de toxicidad incontrolable. En pacientes con estadios tempranos de cáncer de mama, la duración del tratamiento debe ser de 1 año o hasta la reaparición de la enfermedad o la aparición de toxicidad incontrolable, lo que ocurra primero. No se recomienda un tratamiento de estadios tempranos de cáncer de mama por más de 1 año.
Dosis olvidadas
Si se omite la administración programada de trastuzumab durante 7 días o menos, se debe administrar el medicamento lo antes posible (sin esperar al siguiente ciclo programado) en la dosis de mantenimiento estándar (esquema de dosificación semanal: 2 mg/kg de peso corporal 1 vez por semana; esquema de dosificación cada 3 semanas: 6 mg/kg de peso corporal 1 vez cada 3 semanas). Las siguientes dosis de mantenimiento de Herceptin**®** deben administrarse según el horario establecido, semanalmente o cada 3 semanas.
Si la interrupción en la administración del medicamento fue superior a 7 días, se debe administrar nuevamente la dosis de carga de trastuzumab como infusión intravenosa gota a gota durante 90 minutos (esquema de dosificación semanal: 4 mg/kg de peso corporal 1 vez por semana; esquema de dosificación cada 3 semanas: 8 mg/kg de peso corporal 1 vez cada 3 semanas) lo antes posible. Las siguientes dosis de mantenimiento de Herceptin**®** (2 mg/kg de peso corporal en caso de administración semanal, 6 mg/kg de peso corporal en caso de administración cada 3 semanas) deben administrarse 7 o 21 días después, respectivamente, según el horario establecido, semanalmente o cada 3 semanas.
Ajuste de dosis por efectos adversos
Ante la aparición de reacciones por infusión (RI), se debe reducir la velocidad de infusión del medicamento Herceptin® para administración intravenosa o interrumpir la infusión y observar al paciente hasta la desaparición de todos los síntomas observados (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).
En estudios clínicos, la dosis del medicamento Herceptin**®** no se redujo. Durante el período de mielosupresión reversible causada por quimioterapia, los pacientes pueden continuar el tratamiento con Herceptin**®**, siempre que se controle cuidadosamente las complicaciones derivadas de la neutropenia. En este caso, deben seguirse las instrucciones especiales sobre reducción de dosis o retraso de la quimioterapia.
Si la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) disminuye en 10 puntos porcentuales o más respecto al valor inicial o disminuye por debajo del 50 %, el tratamiento con Herceptin® debe suspenderse temporalmente y se debe repetir el estudio de la FEVI aproximadamente 3 semanas después. Si la FEVI no mejora o empeora durante este tiempo, o si se desarrolla insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) sintomática, se debe considerar cuidadosamente la posibilidad de suspender definitivamente el tratamiento con Herceptin®, a menos que el beneficio del tratamiento para el paciente específico supere el riesgo. Estos pacientes deben derivarse a un cardiólogo y continuar con el monitoreo.
Grupos de pacientes especiales
Pacientes de edad avanzada
Los datos indican que no existe modificación en la biodisponibilidad del medicamento Herceptin**®** en función de la edad del paciente (ver sección «Farmacocinética. Grupos de pacientes especiales»). Los pacientes de 65 años o más no recibieron dosis reducidas de Herceptin® en estudios clínicos.
Niños y adolescentes
La seguridad y eficacia del medicamento Herceptin**®** en niños y adolescentes (menores de 18 años) no han sido estudiadas.
Instrucciones para la preparación y conservación de la solución
Frascos de 150 mg para uso único
El contenido de un frasco de 150 mg de Herceptin**®** se reconstituye (diluye) con 7,2 ml de agua estéril para inyecciones (no suministrada con el medicamento). No deben usarse otros disolventes. Como resultado, se obtiene una dosis unitaria de 7,4 ml con una concentración de trastuzumab de 21 mg/ml y un pH aproximado de 6,0.
Para evitar la formación de cualquier precipitado y la posterior reducción de la cantidad de Herceptin**®** disuelto, debe evitarse agitar y la formación excesiva de espuma durante la reconstitución de Herceptin**®** y la preparación de la solución diluida para infusión. También debe evitarse la inyección rápida desde la jeringa.
Instrucciones para la preparación del concentrado de 150 mg en el frasco
Mediante una jeringa estéril, inyectar lentamente 7,2 ml de agua estéril para inyecciones en el frasco con el polvo liofilizado de Herceptin® para preparar el concentrado de la solución para infusión. Agitar suavemente el frasco de lado a lado. ¡No agitar!
Durante la reconstitución del medicamento, a menudo se forma una pequeña cantidad de espuma. Para evitarlo, permita que la solución repose durante aproximadamente 5 minutos. El concentrado preparado debe ser transparente e incoloro o de color amarillo pálido. La solución prácticamente no debe contener partículas visibles.
Frascos de 440 mg para uso múltiple
Debe observarse la técnica aséptica adecuada durante la preparación. El contenido de un frasco de 440 mg de Herceptin**®** se reconstituye con 20 ml de agua bacteriostática para inyecciones (suministrada con el medicamento y que contiene 1,1 % de alcohol bencílico). Como resultado, se obtiene un concentrado de solución apto para uso múltiple, que contiene 21 mg/ml de trastuzumab y un pH aproximado de 6,0. Debe evitarse el uso de otros disolventes.
Para la preparación de una dosis única en pacientes con hipersensibilidad al alcohol bencílico (ver sección «Instrucciones especiales de uso»), también puede usarse agua para inyecciones (no suministrada con el medicamento). Estos productos deben usarse inmediatamente y cualquier residuo no utilizado debe desecharse. Debe evitarse el uso de otros disolventes.
Para evitar la formación de cualquier precipitado y la posterior reducción de la cantidad de Herceptin**®** disuelto, debe evitarse agitar y la formación excesiva de espuma durante la reconstitución de Herceptin**®** y la preparación de la solución diluida para infusión. También debe evitarse la inyección rápida desde la jeringa.
Instrucciones para la preparación del concentrado de 440 mg en el frasco
Mediante una jeringa estéril, inyectar lentamente 20 ml de agua bacteriostática para inyecciones en el frasco con el polvo liofilizado de Herceptin**®** para preparar el concentrado de la solución para infusión. Agitar suavemente el frasco de lado a lado. ¡No agitar!
Durante la reconstitución del medicamento, a menudo se forma una pequeña cantidad de espuma. Para evitarlo, permita que la solución repose durante aproximadamente 5 minutos. La solución prácticamente no debe contener partículas visibles. El concentrado preparado debe ser transparente e incoloro o de color amarillo pálido.
Instrucciones para la dilución posterior del medicamento en frascos de dosis única y múltiple
El volumen de solución reconstituida necesario para tratar a un paciente específico se calcula de la siguiente manera:
- para la administración de la dosis inicial de trastuzumab de 4 mg/kg de peso corporal, o dosis de mantenimiento de 2 mg/kg de peso corporal:
peso corporal (kg) × dosis necesaria (4 mg/kg dosis de carga o 2 mg/kg dosis de mantenimiento)
Volumen (ml) = ----------------------------------------------------------------------------------------------------------
21 (mg/ml) (esta es la concentración de la solución reconstituida)
- para la administración de la dosis inicial de trastuzumab de 8 mg/kg de peso corporal, o dosis posteriores de 6 mg/kg de peso corporal cada 3 semanas:
peso corporal (kg) × dosis necesaria (8 mg/kg dosis de carga o 6 mg/kg dosis de mantenimiento)
Volumen (ml) = ----------------------------------------------------------------------------------------------------------
21 (mg/ml) (esta es la concentración de la solución reconstituida)
El volumen necesario de solución reconstituida se extrae del frasco mediante una aguja y jeringa estériles (del frasco de dosis única de 150 mg o del frasco de dosis múltiple de 440 mg) y se añade a una bolsa de infusión que contiene 250 ml de cloruro de sodio al 0,9 %. No debe usarse solución de glucosa al 5 % (ver sección «Incompatibilidades»). La bolsa de infusión debe agitarse suavemente para mezclar la solución sin formar espuma. Debe tenerse cuidado para garantizar la esterilidad de las soluciones durante la preparación del concentrado y de la solución final para infusión. Los medicamentos para administración parenteral deben inspeccionarse visualmente antes de su uso para confirmar la ausencia de partículas y cambios de color.
La solución para infusión debe usarse inmediatamente después de su preparación. Si la dilución se realizó en condiciones asépticas, la solución puede conservarse en refrigerador a una temperatura de 2–8 °C durante 24 horas.
Periodo de validez de la solución reconstituida y de la solución para infusión
Cualquier residuo no utilizado de soluciones reconstituidas y soluciones para infusión preparadas en condiciones asépticas no controladas ni validadas debe desecharse.
Herceptin® en frascos de dosis única de 150 mg
Después de la reconstitución con agua estéril para inyecciones, la solución mantiene su estabilidad física y química durante 48 horas a una temperatura de 2–8 °C (no congelar). Desde el punto de vista microbiológico, la solución reconstituida de Herceptin® debe usarse inmediatamente, excepto cuando la dilución se realizó en condiciones asépticas controladas y validadas.
Herceptin® en frascos de dosis múltiple de 440 mg
El contenido del frasco de Herceptin®, reconstituido con agua bacteriostática para inyecciones (suministrada con el medicamento), es estable durante 28 días a una temperatura de 2 a 8 °C. La solución reconstituida contiene un conservante, por lo que el concentrado preparado puede usarse múltiples veces. Cualquier residuo de solución reconstituida después de 28 días debe desecharse.
Cuando se administre a pacientes con hipersensibilidad al alcohol bencílico (ver sección «Instrucciones especiales de uso»), Herceptin® debe diluirse con agua para inyecciones y extraerse del frasco solo la dosis unitaria del medicamento. La solución diluida debe usarse inmediatamente. Cualquier residuo no utilizado debe desecharse.
No congele la solución reconstituida.
Herceptin®, solución para infusión
Las soluciones para infusión de Herceptin® reconstituidas en bolsas de infusión de cloruro de sodio al 0,9 % de polivinilcloruro, polietileno o polipropileno son físicamente y químicamente estables durante 24 horas a una temperatura no superior a 30 °C. Dado que el medicamento no contiene conservantes, desde el punto de vista microbiológico, la solución para infusión debe usarse inmediatamente. Si la solución para infusión se preparó en condiciones asépticas, puede conservarse durante 24 horas a una temperatura de 2–8 °C.
Cualquier medicamento no utilizado o residuos deben desecharse de acuerdo con los requisitos locales.
Niños.
La seguridad y eficacia del medicamento Herceptin**®** en niños y adolescentes (menores de 18 años) no han sido estudiadas.
Sobredosificación.
En estudios clínicos no se han reportado casos de sobredosificación del medicamento. No se han estudiado dosis únicas superiores a 10 mg/kg de peso corporal.
Reacciones adversas.
Las reacciones adversas más graves y/o frecuentemente observadas durante el tratamiento con Herceptin® son cardiotoxicidad, reacciones de infusión, hematotoxicidad (especialmente neutropenia), infecciones y reacciones adversas pulmonares.
La insuficiencia cardíaca de clase II-IV según la clasificación NYHA es una reacción adversa frecuente asociada al uso de Herceptin® y en algunos casos puede conducir a un desenlace fatal (véase la sección «Precauciones de uso»).
Se estima que entre el 49-54 % (cáncer de mama metastásico) y el 18-54 % (cáncer de mama en estadios tempranos) de los pacientes experimentan reacciones de infusión de cualquier tipo durante el tratamiento con Herceptin®. Sin embargo, la mayoría de estas reacciones adversas de infusión son de grado leve o moderado (según la escala de criterios comunes de toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer [NCI-CTC]) y ocurren principalmente al inicio del tratamiento, especialmente durante las tres primeras infusiones; su frecuencia disminuye con el uso posterior. Entre estas reacciones se incluyen escalofríos, fiebre, náuseas, urticaria, erupciones cutáneas, disnea, broncoespasmo, taquicardia e hipotensión arterial (véase la sección «Precauciones de uso»).
Las reacciones anafilácticas graves, que requieren intervención inmediata adicional, son muy raras y generalmente ocurren durante la primera o segunda infusión de Herceptin® (véase la sección «Precauciones de uso»).
Leucopenia, neutropenia febril, anemia y trombocitopenia se observan muy frecuentemente. La neutropenia es una reacción adversa frecuente. La frecuencia de hipoprotrombinemia es desconocida.
Las reacciones adversas graves en el sistema pulmonar durante el tratamiento con Herceptin® son raras, pero en ocasiones pueden tener un desenlace fatal. Entre estos eventos se incluyen infiltrados pulmonares, síndrome de distrés respiratorio agudo, neumonía, neumonitis, derrame pleural, distrés respiratorio, edema pulmonar agudo e insuficiencia respiratoria (véase la sección «Precauciones de uso»).
Para describir la frecuencia de reacciones adversas se utilizan las categorías según la terminología MedDRA: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100), raras (≥ 1/10000 a < 1/1000), muy raras (< 1/10000) y frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
A continuación se indican los efectos adversos y eventos adversos notificados con la administración intravenosa de Herceptin® como monoterapia o en combinación con quimioterapia en estudios clínicos fundamentales y durante la vigilancia poscomercialización.
La información sobre frecuencia refleja el porcentaje máximo de efectos adversos observados en los estudios clínicos fundamentales.
Infecciones e infestaciones: muy frecuentes: infección (24 %), nasofaringitis (17 %); frecuentes: cistitis, gripe, faringitis, infecciones cutáneas, sinusitis, infecciones de las vías respiratorias superiores, infecciones del tracto urinario, sepsis, sepsis neutropénica; frecuencia desconocida: meningitis, bronquitis.
Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluidas quistes y pólipos): frecuencia desconocida: neoplasia maligna progresiva, neoplasia progresiva.
Sistema sanguíneo y linfático: muy frecuentes: neutropenia (47 %), anemia (28 %), neutropenia febril (23 %), trombocitopenia (16 %), leucopenia (15 %); frecuencia desconocida: hipoprotrombinemia, leucemia, trombocitopenia inmune.
Sistema inmunitario: frecuentes: hipersensibilidad; raras: reacciones anafilácticas, shock anafiláctico.
Trastornos del metabolismo y nutrición: muy frecuentes: anorexia (46 %), pérdida de peso corporal (23 %), disminución del apetito (20 %), aumento de peso corporal (15 %); frecuencia desconocida: hiperpotasemia, síndrome de lisis tumoral.
Trastornos psiquiátricos: muy frecuentes: insomnio (11 %); frecuentes: depresión, ansiedad; frecuencia desconocida: letargo, degeneración cerebelosa paraneoplásica.
Sistema nervioso: muy frecuentes: parestesia (50 %), cefalea (25 %), vértigo (21 %), disgeusia (19 %), hipestesia (11 %), $temblor; frecuentes: alteraciones del gusto, aumento del tono muscular, neuropatía periférica, vértigo, somnolencia; frecuencia desconocida: letargo, coma, trastornos cerebrovasculares.
Órganos de la vista: muy frecuentes: conjuntivitis (38 %), lagrimeo excesivo (21 %); frecuentes: sequedad ocular; frecuencia desconocida: edema del disco óptico, hemorragias retinianas, madarosis.
Órganos del oído y del aparato vestibular: poco frecuentes: sordera.
Alteraciones cardiacas*: muy frecuentes: disminución de la fracción de eyección (11 %), $palpitaciones, $ritmo cardíaco irregular; frecuentes: taquiarritmia supraventricular, insuficiencia cardíaca congestiva, cardiomiopatía, $ritmo cardíaco acelerado; poco frecuentes: derrame pericárdico; frecuencia desconocida: shock cardiogénico, ritmo de galope, taquicardia.
Trastornos vasculares: muy frecuentes: sofocos (17 %), linfedema (11 %); frecuentes: $hipotensión arterial, $hipertensión arterial, vasodilatación.
Sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino: muy frecuentes: epistaxis (18 %), rinorrea (18 %), tos (16 %), dolor orofaríngeo (15 %), disnea (14 %), $respiración sibilante; frecuentes: asma bronquial, trastornos pulmonares, derrame pleural, neumonía; poco frecuentes: neumonitis, $dificultad respiratoria grave; frecuencia desconocida: enfermedad pulmonar intersticial, incluyendo infiltrados pulmonares, fibrosis pulmonar, insuficiencia respiratoria, paro respiratorio, edema pulmonar agudo, distrés respiratorio agudo, broncoespasmo, edema de glotis, ortopnea, disnea con esfuerzo, hipo, síndrome de distrés respiratorio agudo, síndrome de distrés respiratorio, disminución de la saturación de oxígeno, hipoxia, respiración de Cheyne-Stokes.
Trastornos gastrointestinales: muy frecuentes: náuseas (78 %), diarrea (50 %), vómitos (50 %), estomatitis (40 %), estreñimiento (27 %), dolor abdominal (20 %), dispepsia (14 %), $edema de labio; frecuentes: sequedad bucal, hemorroides; poco frecuentes: pancreatitis; frecuencia desconocida: gastritis.
Hígado y vías biliares: frecuentes: alteraciones hepatocelulares, hepatitis, sensibilidad hepática a la palpación; raras: ictericia.
Piel y tejido subcutáneo: muy frecuentes: alopecia (94 %), disestesia palmo-plantar (26 %), erupción cutánea (24 %), eritema (23 %), alteraciones ungueales (17 %), efecto tóxico sobre las uñas (11 %), $edema facial; frecuentes: acné, dermatitis, sequedad de la piel, equimosis subcutánea, hiperhidrosis, erupción maculopapular, prurito, fragilidad de las uñas (onicoclasia); poco frecuentes: urticaria; frecuencia desconocida: angioedema, onicorrexis, síndrome de Stevens-Johnson.
Sistema osteomuscular y tejido conjuntivo: muy frecuentes: mialgia (35 %), artralgia (28 %), $rigidez muscular; frecuentes: artritis, dolor de espalda, dolor óseo, espasmos musculares, dolor de cuello, dolor en extremidades, dolor músculo-esquelético.
Riñón y sistema urinario: frecuentes: alteraciones renales; frecuencia desconocida: glomerulonefritis membranosa, glomerulonefropatía, insuficiencia renal, disuria.
Sistema reproductivo y mamas: frecuentes: inflamación de la mama/mastitis, dolor en la mama.
Trastornos generales y en el sitio de administración: muy frecuentes: reacciones de infusión (74 %), fatiga (53 %), astenia (51 %), síntomas similares a la gripe (23 %), mucositis (23 %), edema periférico (17 %), escalofríos (15 %), dolor (12 %), fiebre (12 %), dolor torácico (11 %); frecuentes: edema, malestar general.
$ La frecuencia indicada es la suma de varias terminologías. No se dispone de datos sobre el porcentaje individual de cada evento adverso.
Efectos adversos durante el período poscomercialización
En casos raros durante el uso poscomercialización del medicamento se ha observado trombocitopenia inmune grave con hemorragia, que puede ocurrir en cuestión de horas tras la infusión.
Descripción de efectos adversos individuales
Inmunogenicidad
En el estudio de terapia neoadyuvante/adyuvante (BO22227), anticuerpos contra trastuzumab se detectaron en el 10,1 % (30/296) de los pacientes con un período medio de seguimiento superior a 70 meses (anticuerpos inducidos por el tratamiento y anticuerpos que aumentaron su título tras el tratamiento). Anticuerpos neutralizantes se detectaron en muestras posteriores al valor basal en 2 de los 30 pacientes que recibieron Herceptin®. La relevancia clínica de la formación de estos anticuerpos es desconocida. Sin embargo, no se ha observado un efecto negativo de estos anticuerpos anti-trastuzumab sobre la farmacocinética, eficacia (definida como respuesta patológica completa [pCR]) ni seguridad (definida por la frecuencia de reacciones de infusión) del trastuzumab.
*Seguimiento cardiológico prolongado en cáncer de mama en estadios tempranos
Tras una mediana de seguimiento de 8 años, la frecuencia de insuficiencia cardíaca crónica grave (clases III y IV según la clasificación NYHA) un año después del tratamiento con Herceptin® en el estudio BO16348 fue del 0,8 %, y la frecuencia de disfunción leve del ventrículo izquierdo (sintomática y asintomática) fue del 4,6 %.
La reversibilidad de la insuficiencia cardíaca crónica grave (definida como al menos dos mediciones consecutivas de la FEVI ≥ 50 % tras el evento cardíaco) se observó en el 71,4 % de los pacientes con IC. La reversibilidad de la disfunción leve del ventrículo izquierdo (sintomática y asintomática) se demostró en el 79,5 % de los pacientes con esta patología. Aproximadamente el 17 % de los eventos relacionados con insuficiencia cardíaca ocurrieron tras la finalización del tratamiento con Herceptin®.
En el análisis combinado de dos estudios (NSAPB B-31 y NCCTG N9831) con una mediana de seguimiento de 8,1 años, la frecuencia de disfunción cardíaca definida por FEVI en el grupo AC→PH (doxorrubicina más ciclofosfamida seguido de paclitaxel con trastuzumab) permaneció sin cambios en comparación con el análisis realizado con una mediana de seguimiento de 2,0 años en el grupo AC→PH: la disminución de la FEVI en ≥ 10 % hasta niveles inferiores al 50 % se observó en el 18,5 % de los pacientes AC→PH. La reversibilidad de la disfunción del ventrículo izquierdo se notificó en el 64,5 % de los pacientes del grupo AC→PH que tuvieron IC sintomática y no presentaron síntomas en la última evaluación, y en el 90,3 % de los pacientes con recuperación completa o parcial de la FEVI.
La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite el monitoreo continuo de la relación beneficio-riesgo del fármaco. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información de farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua/.
Período de validez.
4 años.
Condiciones de almacenamiento.
Conservar a una temperatura de 2 a 8 °C. Mantener fuera del alcance de los niños.
Incompatibilidad.
Herceptin® es incompatible con la solución glucosada al 5 % debido al riesgo de agregación proteica.
En ausencia de estudios de compatibilidad, no se debe mezclar ni diluir Herceptin® con otros medicamentos.
La solución de Herceptin® es compatible con bolsas de infusión de cloruro de polivinilo, polietileno y polipropileno.
Envase.
150 mg de liofilizado para concentrado para solución para infusión, en un frasco № 1, en caja de cartón.
440 mg de liofilizado para concentrado para solución para infusión, en un frasco № 1, junto con 20 ml de disolvente en un frasco № 1, en caja de cartón.
Categoría de dispensación.
Medicamento sujeto a prescripción médica.
Fabricante.
Para las presentaciones de 150 y 440 mg:
F. Hoffmann-La Roche Ltd
Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.
Wurmisweg, 4303 Kaiseraugst, Suiza
Fabricante.
Para la presentación de 150 mg:
Roche Diagnostics GmbH
Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.
Sandhoferstrasse 116, 68305 Mannheim, Alemania