Герпевир

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ГЕРПЕВИР® (HERPEVIR®)

Состав:

действующее вещество: ацикловир,

1 флакон содержит ацикловира – 250 мг;

вспомогательное вещество: натрия гидроксид.

Лекарственная форма. Порошок для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: лиофилизированный порошок белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Противовирусные средства для системного применения.

Код АТХ J05A B01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Ацикловир — синтетический аналог пуринового нуклеозида с высокой активностью in vitro и in vivo в отношении вирусов герпеса, включая вирус простого герпеса типов I и II, вирус Varicella zoster, вирус Эпштейна-Барра и цитомегаловирус. В культуре клеток ацикловир обладает наибольшей активностью в отношении вируса простого герпеса I типа, затем, по мере снижения активности — в отношении вируса простого герпеса II типа, вируса Varicella zoster, вируса Эпштейна-Барра и цитомегаловируса.

Ингибиторная активность ацикловира в отношении вируса простого герпеса I типа, вируса простого герпеса II типа, вируса Varicella zoster и вируса Эпштейна-Барра является высокоселективной. Фермент тимидинкиназа в нормальной неинфицированной клетке не использует ацикловир в качестве субстрата, поэтому он обладает очень низкой токсичностью по отношению к клеткам человека. Однако кодируемая вышеуказанными вирусами тимидинкиназа превращает ацикловир в монофосфат ацикловира — аналог нуклеозида, который далее превращается в дифосфат, а затем в трифосфат. Ацикловир трифосфат взаимодействует с вирусной ДНК-полимеразой и подавляет репликацию вирусной ДНК.

При длительных или повторных курсах лечения тяжелобольных пациентов с иммунодефицитом могут возникать случаи снижения чувствительности отдельных штаммов вируса, которые могут не отвечать на лечение ацикловиром. Большинство клинических случаев резистентности связаны с дефицитом вирусной тимидинкиназы, однако имеются сообщения о нарушениях как тимидинкиназы, так и ДНК-полимеразы. In vitro взаимодействие отдельных штаммов вируса простого герпеса с ацикловиром также может приводить к формированию менее чувствительных штаммов. Взаимосвязь между чувствительностью отдельных штаммов вируса простого герпеса in vitro и клиническими результатами лечения ацикловиром до конца не установлена.

Фармакокинетика.

У новорождённых и младенцев в возрасте до 3 месяцев, получавших внутривенное введение 10 мг/кг в течение 1 часа с интервалом 8 часов, С_ssmax составляла 61,2 мкмоль (13,8 мкг/мл), а С_ssmin — 10,1 мкмоль (2,3 мкг/мл). У отдельной группы новорождённых и младенцев в возрасте до 3 месяцев, получавших введение 15 мг/кг каждые 8 часов, отмечались приблизительно пропорциональные увеличению дозы повышения С_max — до 83,5 мкмоль (18,8 мкг/мл) и С_min — до 14,1 мкмоль (3,2 мкг/мл).

Всасывание

Ацикловир всасывается в кишечнике лишь частично. Средний показатель биодоступности при пероральном приёме составляет 10–20 %. Среднее значение пиковой концентрации ацикловира (C_max) 0,4 мкг/мл достигается примерно через 1,6 часа после перорального приёма натощак дозы 200 мг. Увеличение показателя средней пиковой стационарной концентрации в плазме крови (C_ssmax) до 0,7 мкг/мл (3,1 мкмоль) происходит после введения дозы 200 мг каждые четыре часа. После введения доз 400 мг и 800 мг каждые четыре часа значения C_ssmax достигают 1,2 и 1,8 мкг/мл (5,3 и 8 мкмоль) соответственно.

Распределение

Средний объём распределения ацикловира составляет 26 л, что указывает на его распределение в жидкостях организма. Значения после перорального приёма (Vd/F) колеблются в пределах от 2,3 до 17,8 л/кг. Степень связывания с белками плазмы крови относительно низкая (9–33 %) и не изменяется при взаимодействии с другими лекарственными средствами. Концентрация препарата в спинномозговой жидкости составляет приблизительно 50 % от концентрации в плазме крови.

Биотрансформация

Ацикловир преимущественно выводится почками в неизменённом виде.
9-карбоксиметоксиметилгуанин — единственный основной метаболит ацикловира, составляющий приблизительно 10–15 % от принятой дозы.

Выведение

Средняя системная экспозиция (AUC_0-∞) ацикловира составляет 1,9–2,2 мкг*ч/мл после введения дозы 200 мг. У взрослых конечный период полувыведения при пероральном приёме ацикловира колеблется в пределах от 2,8 до 4,1 часа. У взрослых конечный период полувыведения ацикловира после внутривенного введения составляет 2,9 часа. Почечный клиренс ацикловира (CLr = 14,3 л/ч) значительно превышает клиренс креатинина, что указывает на выведение препарата почками не только путём клубочковой фильтрации, но и тубулярной секреции. Период полувыведения и общий клиренс ацикловира зависят от функции почек, поэтому пациентам с нарушением функции почек рекомендуется корректировать дозу.

У новорождённых и младенцев в возрасте до 3 месяцев, которым внутривенно вводили ацикловир в дозе 10 мг/кг в течение 1 часа с интервалом 8 часов, конечный период полувыведения составлял 3,8 часа.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста общий клиренс снижается с возрастом, что является следствием уменьшения клиренса креатинина, а также небольших изменений в конечном периоде полувыведения. Следует учитывать возможное нарушение функции почек у пациентов пожилого возраста, в связи с чем дозу препарата необходимо соответствующим образом корректировать.

Почечная недостаточность

У пациентов с хронической почечной недостаточностью средний конечный период полувыведения составляет 19,5 часа. Средний период полувыведения ацикловира во время гемодиализа составляет 5,7 часа. Уровень ацикловира в плазме крови во время диализа снижается примерно на 60 %.

Избыточная масса тела

В клиническом исследовании женщины-пациентки (n=7) с ожирением получали внутривенно ацикловир в дозах, рассчитанных на основе их фактической массы тела. При этом концентрации в плазме крови были приблизительно в два раза выше, чем у пациентов (n=5) с нормальной массой тела, что соответствует разнице в массе тела между двумя группами пациентов.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение инфекций, вызванных вирусом простого герпеса, у пациентов с иммунодефицитом и тяжелого генитального герпеса у пациентов без иммунодефицита.

Профилактика инфекций, вызванных вирусом простого герпеса, у пациентов с иммунодефицитом.

Лечение инфекций, вызванных вирусом Varicella zoster.

Лечение герпетического энцефалита.

Лечение инфекций, вызванных вирусом простого герпеса, у новорождённых и младенцев в возрасте до 3 месяцев.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к ацикловиру, валацикловиру или к другим компонентам лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Клинически значимого взаимодействия ацикловира с другими лекарственными средствами выявлено не было.

Ацикловир преимущественно выводится в неизменённом виде почками путём канальцевой секреции, поэтому любые лекарства, имеющие аналогичный механизм выведения, могут повышать концентрацию ацикловира в плазме крови.

Пробенецид и циметидин удлиняют период полувыведения ацикловира и увеличивают площадь под кривой «концентрация–время», однако с учётом широкого терапевтического индекса ацикловира коррекция дозы не требуется.

У пациентов, одновременно получающих внутривенно ацикловир и другие лекарственные средства, имеющие аналогичный механизм выведения, возможно потенциальное повышение в плазме крови концентрации одного или обоих лекарственных средств или их метаболитов. При одновременном применении ацикловира с иммуносупрессантом, используемым при лечении пациентов после трансплантации органов — микофенолатом мофетила — в плазме крови также повышается уровень ацикловира и неактивного метаболита микофенолата мофетила.

При применении лития одновременно с высокими дозами ацикловира внутривенно необходимо тщательно контролировать концентрацию лития в сыворотке крови из-за риска токсичности лития. Осторожность (с контролем функции почек) требуется также при назначении лекарственного средства Герпевір® для внутривенного введения вместе с лекарственными средствами, влияющими на функцию почек (такими как циклоспорин, такролимус).

Экспериментальное исследование пяти мужчин указывает на то, что сопутствующая терапия ацикловиром увеличивает AUC полностью введённого теофиллина примерно на 50 %. Рекомендуется измерять концентрацию в плазме крови при одновременной терапии ацикловиром.

Особенности применения.

Необходимо поддерживать адекватный уровень гидратации у пациентов, получающих ацикловир внутривенно или высокие дозы ацикловира перорально.

Внутривенные дозы следует вводить путем инфузии в течение одного часа, чтобы избежать осаждения ацикловира в почках. Необходимо избегать быстрого или болюсного введения.

Риск поражения почек возрастает при применении других нефротоксических лекарственных средств. Следует соблюдать осторожность при одновременном внутривенном применении ацикловира с другими нефротоксическими лекарственными средствами.

Пациенты с почечной недостаточностью и пациенты пожилого возраста

Ацикловир выводится из организма преимущественно путем почечного клиренса, поэтому пациентам с почечной недостаточностью следует уменьшать дозу (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов пожилого возраста также часто наблюдается нарушение функции почек, поэтому для этой группы пациентов также может потребоваться снижение дозы. Обе эти группы (пациенты с почечной недостаточностью и пациенты пожилого возраста) относятся к группам риска развития неврологических побочных реакций и должны находиться под тщательным контролем. По имеющимся данным, такие реакции, как правило, обратимы при прекращении лечения препаратом (см. раздел «Побочные реакции»).

Длительные или повторные курсы лечения ацикловиром у лиц с сильно ослабленным иммунитетом могут привести к выделению вирусных штаммов со сниженной чувствительностью, которые могут не поддаваться длительному лечению ацикловиром.

У пациентов, получающих высокие дозы препарата внутривенно, например, при лечении герпетического энцефалита, следует учитывать показатели функции почек, особенно в случаях дегидратации или наличия почечной недостаточности.

Раствор Герпевира® для внутривенных инфузий имеет рН приблизительно от 10,7 до 11,7 и не должен назначаться для перорального приема.

Препарат содержит натрий — 24,4 мг. Это необходимо учитывать, если пациент соблюдает диету с контролируемым содержанием натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Информация о влиянии ацикловира на женскую фертильность отсутствует. В исследовании у 20 пациентов мужского пола с нормальным количеством сперматозоидов при пероральном применении в дозе до 1 г в сутки в течение шести месяцев не было выявлено клинически значимого влияния на количество сперматозоидов, подвижность или морфологию.

В пострегистрационном регистре наблюдения за беременными зафиксированы результаты применения беременным различным лекарственным формам ацикловира. Увеличения частоты врождённых пороков у детей, матери которых применяли ацикловир во время беременности, по сравнению с общей популяцией выявлено не было. Однако применять ацикловир для инфузий следует только в тех случаях, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

При пероральном приёме 200 мг ацикловира 5 раз в сутки ацикловир проникает в грудное молоко в концентрациях, составляющих 0,6–4,1 уровня ацикловира в плазме крови. Ребёнок, находящийся на грудном вскармливании, потенциально может усваивать ацикловир в дозе до 0,3 мг/кг массы тела в сутки. Ацикловир следует назначать с осторожностью женщинам, кормящим грудью, с учётом соотношения риска и пользы для ребёнка.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами.

Герпевир® для внутривенного введения в основном применяется для лечения пациентов, находящихся на стационарном лечении, поэтому, как правило, информация о влиянии на способность управлять автомобилем и другими механизмами не является необходимой. Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять автомобилем и другими механизмами не проводились.

Способ применения и дозы

Применять путем медленной внутривенной инфузии в течение не менее 1 часа.

Курс лечения лекарственным средством Герпевир® для внутривенного введения обычно составляет 5 дней, однако продолжительность может быть изменена в зависимости от состояния пациента и соответствующей реакции на терапию. Лечение герпетического энцефалита обычно продолжается 10 дней. Лечение инфекций, вызванных вирусом простого герпеса, у новорождённых обычно продолжается 14 дней при поражении кожи и слизистых оболочек и 21 день — при диссеминации и поражении центральной нервной системы.

Продолжительность профилактического применения лекарственного средства Герпевир® для внутривенного введения определяется продолжительностью периода риска инфицирования.

Для лечения инфекций, вызванных вирусом простого герпеса (за исключением герпетического энцефалита) или вирусом Varicella zoster, Герпевир® для внутривенного введения следует назначать в дозе 5 мг/кг массы тела каждые 8 часов при условии нормальной функции почек.

Для лечения инфекций, вызванных вирусом Varicella zoster, у пациентов с иммунодефицитом или у пациентов с герпетическим энцефалитом Герпевир® для внутривенного введения следует назначать в дозе 10 мг/кг массы тела каждые 8 часов при условии нормальной функции почек.

Пациентам с ожирением следует назначать дозу, рассчитанную исходя из идеальной, а не реальной массы тела.

Дети

Дозы для детей в возрасте от 3 месяцев до 12 лет рассчитываются на единицу площади поверхности тела.

Для лечения инфекций, вызванных вирусом простого герпеса (за исключением герпетического энцефалита) или вирусом Varicella zoster, Герпевир® для внутривенного введения следует назначать в дозе 250 мг/м² поверхности тела каждые 8 часов при условии нормальной функции почек.

Для лечения инфекций, вызванных вирусом Varicella zoster, у детей с иммунодефицитом или с герпетическим энцефалитом Герпевир® для внутривенного введения следует назначать в дозе 500 мг/м² поверхности тела каждые 8 часов при условии нормальной функции почек.

Доза лекарственного средства Герпевир® для внутривенного введения новорождённым и младенцам в возрасте до 3 месяцев рассчитывается на основе массы тела ребёнка.

Рекомендуемый режим лечения для новорождённых и младенцев в возрасте до 3 месяцев с инфекцией, вызванной вирусом простого герпеса, — 20 мг/кг массы тела каждые 8 часов в течение 21 дня при диссеминированной форме и поражении центральной нервной системы или 14 дней при заболевании, ограниченном кожей и слизистыми оболочками.

Детям и младенцам с нарушением функции почек дозу следует корректировать в зависимости от степени нарушения этой функции (см. раздел «Пациенты с почечной недостаточностью» ниже).

Пациенты пожилого возраста

Следует учитывать возможное нарушение функции почек у пациентов пожилого возраста, и дозу лекарственного средства следует соответствующим образом корректировать (см. раздел «Пациенты с почечной недостаточностью» ниже). Следует поддерживать адекватный уровень гидратации организма.

Пациенты с почечной недостаточностью

Герпевир® для внутривенного введения следует с осторожностью применять для лечения пациентов с почечной недостаточностью. Следует поддерживать адекватный уровень гидратации организма.

Нижеуказанные изменения в дозировке необходимо вносить в зависимости от показателей клиренса креатинина.

Взрослым:

Клиренс креатинина	Рекомендуемая дозировка
25–50 мл/мин	5–10 мг/кг массы тела каждые 12 часов
10–25 мл/мин	5–10 мг/кг массы тела каждые 24 часа
0 (анурия)–10 мл/мин	Для пациентов, находящихся на длительном амбулаторном перитонеальном диализе или на гемодиализе, – 2,5–5 мг/кг каждые 24 часа и после сеанса гемодиализа

Дети:

Клиренс креатинина	Рекомендуемая дозировка
25–50 мл/мин/1,73 м²	250–500 мг/м² поверхности тела или 20 мг/кг массы тела каждые 12 часов
10–25 мл/мин/1,73 м²	250–500 мг/м² поверхности тела или 20 мг/кг массы тела каждые 24 часа
0 (анурия) – 10 мл/мин/1,73 м²	Для пациентов, находящихся на длительном амбулаторном перитонеальном диализе или гемодиализе, – 125–250 мг/м² поверхности тела или 10 мг/кг массы тела каждые 24 часа и после сеанса гемодиализа

Способ введения

Необходимую дозу Герпевир® вводить путем медленной внутривенной инфузии в течение не менее 1 часа независимо от вводимой дозы.

Сначала содержимое флакона Герпевир® для внутривенного введения необходимо растворить в соответствующем объеме воды для инъекций или в 0,9 % растворе натрия хлорида для инъекций. Для получения раствора, 1 мл которого будет содержать 25 мг ацикловира, 250 мг лекарственного средства растворяют в 10 мл жидкости.

После добавления жидкости следует слегка взболтать флакон, пока его содержимое полностью не растворится.

Для получения раствора для внутривенного введения приготовленный, как указано выше, раствор далее разводят до получения концентрации не более 5 мг/мл (0,5 %): раствор, образовавшийся после растворения 250 мг ацикловира в 10 мл воды для инъекций (или 0,9 % растворе натрия хлорида), добавляют к выбранному раствору для инфузий, как указано ниже.

Для детей и новорождённых, когда необходимо свести к минимуму объём вводимой жидкости, рекомендуется, чтобы 4 мл разбавленного раствора (100 мг ацикловира) добавляли к 20 мл жидкости для инфузий.

Для взрослых рекомендуемый объём жидкости для инфузий должен быть не менее 100 мл, даже если концентрация ацикловира будет ниже 0,5 %. Поэтому 100 мл жидкости для инфузий необходимо использовать для введения лекарственного средства Герпевир® в дозах 250 мг и 500 мг (10 или 20 мл разбавленного раствора). При необходимости применения более высоких доз лекарственного средства (500–1000 мг ацикловира) объём жидкости для инфузий следует увеличить до 200 мл.

После растворения, как рекомендовано выше, Герпевир® для внутривенного введения совместим со следующими жидкостями для приготовления инфузионных растворов и сохраняет стабильность в течение 12 часов при комнатной температуре (15–25 °С):

• 0,45 % или 0,9 % раствор натрия хлорида;
• 0,18 % раствор натрия хлорида и 4 % раствор глюкозы;
• 0,45 % раствор натрия хлорида и 2,5 % раствор глюкозы;
• раствор Хартмана.

При приготовлении растворов для внутривенных инфузий, как указано выше, образуется концентрация ацикловира не более чем 0,5 %.

В связи с тем, что Герпевир® для внутривенного введения не содержит никаких антимикробных консервантов, растворение и разведение лекарственного средства необходимо проводить в асептических условиях непосредственно перед применением, неиспользованные остатки раствора подлежат утилизации.

Если появляется помутнение или кристаллизация, такие растворы непригодны для применения и подлежат уничтожению.

Дети.

Применять с момента рождения.

Передозировка.

При передозировке ацикловира путем внутривенного введения повышается уровень сывороточного креатинина, азота мочевины крови и, соответственно, возникает почечная недостаточность. Неврологическими проявлениями передозировки могут быть спутанность сознания, галлюцинации, возбуждение, судороги и кома.

Ацикловир очень хорошо элиминируется из крови с помощью гемодиализа, поэтому этот метод можно успешно применять при лечении передозировки лекарственного средства.

Побочные реакции.

Побочные эффекты, о которых сообщалось ниже, классифицированы по органам и системам и по частоте возникновения. Категории по частоте возникновения: очень часто ≥ 1/10, часто ≥ 1/100 и < 1/10, нечасто ≥ 1/1000 и < 1/100, редко ≥ 1/10000 и < 1/1000, очень редко < 1/10000.

Со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто: снижение гематологических показателей (анемия, тромбоцитопения, лейкопения).

Со стороны иммунной системы

Очень редко: анафилаксия.

Психические расстройства и расстройства со стороны нервной системы

Очень редко: головная боль, головокружение, возбуждение, спутанность сознания, тремор, атаксия, дизартрия, галлюцинации, психотические симптомы, судороги, сонливость, энцефалопатия, кома.

Вышеперечисленные неврологические реакции, как правило, обратимы и обычно наблюдаются при применении у пациентов с почечной недостаточностью и другими факторами риска (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто: флебит.

Со стороны респираторной системы и органов грудной клетки

Очень редко: одышка.

Со стороны гастроэнтерологической системы

Часто: тошнота, рвота.

Очень редко: диарея, боль в животе.

Со стороны гепатобилиарной системы

Часто: обратимое повышение уровня печеночных ферментов.

Очень редко: обратимое повышение уровня билирубина, желтуха, гепатит.

Со стороны кожи и подкожной ткани

Часто: зуд, крапивница, сыпь (включая фоточувствительность).

Нечасто: ускоренное диффузное выпадение волос. Поскольку выпадение волос может быть связано с большим количеством заболеваний и лекарств, прямая связь с ацикловиром не установлена.

Очень редко: ангионевротический отек.

Со стороны почек и мочевыделительной системы

Часто: повышение уровня мочевины и креатинина в крови.

Это может быть связано с нарушением водно-электролитного баланса. Чтобы избежать этого эффекта, препарат не следует вводить внутривенным болюсом, а только медленной инфузией продолжительностью не менее 1 часа.

Очень редко: нарушение функции почек, острая почечная недостаточность, боль в почках.

Необходимо поддерживать адекватную гидратацию у этих пациентов. Нарушение функции почек, как правило, быстро проходит после регидратационной терапии и/или уменьшения дозы или полной отмены препарата. Однако развитие острой почечной недостаточности может наблюдаться в исключительных случаях.

Боль в почках может быть связана с почечной недостаточностью и кристаллурией.

Общие расстройства

Очень редко: утомляемость, лихорадка, местные воспалительные реакции.

Тяжелые местные воспалительные реакции, которые иногда приводят к повреждению кожи, наблюдаются при внутривенном введении ацикловира, если он случайно попадает в окружающие ткани.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

1 год.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Не следует смешивать лекарственное средство с другими растворами, кроме тех, которые указаны в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка.

По 10 флаконов с порошком в контурной ячейковой упаковке в картонной пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ПАО «Киевмедпрепарат».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 01032, г. Киев, ул. Саксаганского, 139.