Herpevir®

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento HERPEVIR® (HERPEVIR®)

Composición:

Principio activo: aciclovir,

1 frasco contiene aciclovir – 250 mg;

Sustancia auxiliar: hidróxido de sodio.

Forma farmacéutica. Polvo para solución para infusión.

Propiedades físico-químicas principales: polvo liofilizado de color blanco o casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antivirales para uso sistémico.

Código ATC J05A B01.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

El aciclovir es un análogo sintético de nucleósido de purina con alta actividad in vitro e in vivo frente a los virus del herpes, incluyendo el virus del herpes simple tipos I y II, el virus Varicella zoster, el virus de Epstein-Barr y el citomegalovirus. En cultivo celular, el aciclovir presenta la mayor actividad frente al virus del herpes simple tipo I, seguido, en orden decreciente de actividad, por el virus del herpes simple tipo II, el virus Varicella zoster, el virus de Epstein-Barr y el citomegalovirus.

La actividad inhibitoria del aciclovir frente al virus del herpes simple tipo I, virus del herpes simple tipo II, virus Varicella zoster y virus de Epstein-Barr es altamente selectiva. La timidina quinasa en células normales no infectadas no utiliza el aciclovir como sustrato, por lo que presenta una toxicidad muy baja frente a las células humanas. Sin embargo, la timidina quinasa codificada por estos virus convierte el aciclovir en monofosfato de aciclovir, un análogo de nucleósido, que posteriormente se transforma en difosfato y luego en trifosfato. El trifosfato de aciclovir interacciona con la ADN polimerasa viral e inhibe la replicación del ADN viral.

Durante tratamientos prolongados o repetidos en pacientes graves con inmunidad disminuida, pueden surgir casos de sensibilidad reducida en ciertas cepas virales que pueden no responder al tratamiento con aciclovir. La mayoría de los casos clínicos de resistencia están asociados con deficiencia de la timidina quinasa viral, aunque existen informes de alteraciones tanto de la timidina quinasa como de la ADN polimerasa. In vitro, la exposición repetida de ciertos virus del herpes simple al aciclovir también puede conducir al desarrollo de cepas menos sensibles. La relación entre la sensibilidad in vitro de los virus del herpes simple y los resultados clínicos del tratamiento con aciclovir aún no se ha aclarado completamente.

Farmacocinética.

En recién nacidos y lactantes menores de 3 meses de edad tratados con administración intravenosa de 10 mg/kg durante 1 hora cada 8 horas, la Cssmax fue de 61,2 µmol (13,8 µg/ml) y la Cssmin fue de 10,1 µmol (2,3 µg/ml). En otro grupo de recién nacidos y lactantes menores de 3 meses tratados con dosis de 15 mg/kg cada 8 horas, se observaron aumentos aproximadamente proporcionales a la dosis, con Cmax de 83,5 µmol (18,8 µg/ml) y Cmin de 14,1 µmol (3,2 µg/ml).

Absorción

El aciclovir se absorbe solo parcialmente en el intestino. El índice medio de biodisponibilidad tras la administración oral oscila entre el 10 y el 20 %. La concentración máxima media (Cmax) de 0,4 µg/ml se alcanza aproximadamente 1,6 horas después de la administración oral en ayunas de una dosis de 200 mg. Un aumento del valor medio de la concentración plasmática máxima en estado estacionario (Cssmax) hasta 0,7 µg/ml (3,1 µmol) se produce tras la administración de dosis de 200 mg cada cuatro horas. Tras la administración de dosis de 400 mg y 800 mg cada cuatro horas, los valores de Cssmax alcanzan 1,2 y 1,8 µg/ml (5,3 y 8 µmol), respectivamente.

Distribución

El volumen medio de distribución del aciclovir es de 26 l, lo que indica su distribución en los fluidos corporales. Los valores tras la administración oral (Vd/F) oscilan entre 2,3 y 17,8 l/kg. El grado de unión a las proteínas plasmáticas es relativamente bajo (9-33 %) y no cambia con la interacción con otros medicamentos. La concentración del fármaco en el líquido cefalorraquídeo es aproximadamente el 50 % de la concentración en plasma.

Biotransformación

El aciclovir se elimina principalmente sin cambios por los riñones.
El 9-carboximetoximetilguanina es el único metabolito principal del aciclovir y representa aproximadamente el 10-15 % de la dosis administrada.

Eliminación

La exposición sistémica media (AUC0-∞) del aciclovir es de 1,9-2,2 µg*h/ml tras la administración de una dosis de 200 mg. En adultos, el período final de semivida tras la administración oral de aciclovir oscila entre 2,8 y 4,1 horas. En adultos, el período final de semivida tras la administración intravenosa es de 2,9 horas. El aclaramiento renal del aciclovir (CLr = 14,3 l/h) es significativamente mayor que el aclaramiento de creatinina, lo que indica que el fármaco se elimina por los riñones mediante filtración glomerular y también mediante secreción tubular. El período de semivida y el aclaramiento total del aciclovir dependen de la función renal, por lo que se recomienda ajustar la dosis en pacientes con alteraciones de la función renal.

En recién nacidos y lactantes menores de 3 meses a los que se administró aciclovir intravenoso en dosis de 10 mg/kg durante 1 hora cada 8 horas, el período final de semivida fue de 3,8 horas.

Grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada

En pacientes de edad avanzada, el aclaramiento total disminuye con la edad, como consecuencia de la reducción del aclaramiento de creatinina y de pequeños cambios en el período final de semivida. Debe considerarse la posibilidad de alteración de la función renal en pacientes de edad avanzada, por lo que la dosis del medicamento debe ajustarse adecuadamente.

Insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal crónica, el período medio final de semivida es de 19,5 horas. El tiempo medio de semivida del aciclovir durante la hemodiálisis es de 5,7 horas. El nivel de aciclovir en plasma durante la diálisis disminuye aproximadamente en un 60 %.

Sobrepeso

En un estudio clínico, mujeres pacientes (n=7) con obesidad recibieron aciclovir intravenoso en dosis calculadas según su peso corporal real. En este caso, las concentraciones en plasma fueron aproximadamente el doble que en pacientes (n=5) con peso corporal normal, lo que concuerda con la diferencia de peso entre ambos grupos de pacientes.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de infecciones causadas por el virus del herpes simple en pacientes con inmunodeficiencia y de herpes genital grave en pacientes sin inmunodeficiencia.

Prevención de infecciones causadas por el virus del herpes simple en pacientes con inmunodeficiencia.

Tratamiento de infecciones causadas por el virus Varicella zoster.

Tratamiento del encefalitis herpética.

Tratamiento de infecciones causadas por el virus del herpes simple en recién nacidos y lactantes menores de 3 meses de edad.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al aciclovir, valaciclovir o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

No se ha identificado interacción clínicamente relevante entre el aciclovir y otros medicamentos.

El aciclovir se elimina principalmente inalterado por los riñones mediante secreción tubular, por lo que cualquier medicamento que comparta este mecanismo de eliminación podría aumentar la concentración plasmática de aciclovir.

El probenecid y la cimetidina prolongan la semivida de eliminación del aciclovir y aumentan el área bajo la curva concentración-tiempo, pero debido al amplio índice terapéutico del aciclovir, no es necesario ajustar la dosis.

En pacientes que reciben simultáneamente aciclovir por vía intravenosa junto con otros medicamentos que comparten este mecanismo de eliminación, existe la posibilidad de un aumento potencial en la concentración plasmática de uno o ambos medicamentos o de sus metabolitos. Cuando se administra aciclovir junto con un inmunosupresor utilizado en el tratamiento de pacientes trasplantados, como el micofenolato de mofetilo, también se elevan los niveles plasmáticos de aciclovir y del metabolito inactivo del micofenolato de mofetilo.

Al administrar litio simultáneamente con altas dosis de aciclovir por vía intravenosa, debe vigilarse cuidadosamente la concentración sérica de litio debido al riesgo de toxicidad. También se debe tener precaución (con control de la función renal) al administrar el medicamento Herpevir® por vía intravenosa junto con medicamentos que afectan la función renal (como ciclosporina o tacrolimus).

Un estudio experimental en cinco hombres indica que la terapia concomitante con aciclovir aumenta el AUC (área bajo la curva) del teofilina administrada por completo en aproximadamente un 50 %. Se recomienda medir la concentración plasmática durante la terapia concomitante con aciclovir.

Características de uso.

Debe mantenerse un nivel adecuado de hidratación en los pacientes que reciben aciclovir por vía intravenosa o dosis altas de aciclovir por vía oral.

Las dosis intravenosas deben administrarse mediante infusión durante una hora para evitar la precipitación de aciclovir en los riñones. Debe evitarse la administración rápida o por vía intravenosa en bolo.

El riesgo de daño renal aumenta con la administración concomitante de otros medicamentos nefrotóxicos. Es necesario tener precaución al administrar aciclovir por vía intravenosa junto con otros medicamentos nefrotóxicos.

Pacientes con insuficiencia renal y pacientes de edad avanzada

El aciclovir se elimina principalmente por vía renal, por lo que la dosis debe reducirse en pacientes con insuficiencia renal (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»). En pacientes de edad avanzada también existe una mayor probabilidad de alteración de la función renal, por lo que en este grupo de pacientes también puede ser necesaria una reducción de la dosis. Ambos grupos (pacientes con insuficiencia renal y pacientes de edad avanzada) pertenecen a grupos de riesgo para la aparición de reacciones adversas neurológicas y deben estar bajo estrecha vigilancia. Según los datos disponibles, estas reacciones son generalmente reversibles si se interrumpe el tratamiento con el medicamento (ver sección «Reacciones adversas»).

Tratamientos prolongados o repetidos con aciclovir en personas con un sistema inmunitario muy debilitado pueden conducir a la aparición de cepas virales con sensibilidad reducida, que podrían no responder al tratamiento prolongado con aciclovir.

En los pacientes que reciben dosis altas del medicamento por vía intravenosa, por ejemplo para el tratamiento de la encefalitis herpética, deben tenerse en cuenta los parámetros de función renal, especialmente en casos de deshidratación o presencia de insuficiencia renal.

La solución diluida de Herpavir® para infusión intravenosa tiene un pH aproximado entre 10,7 y 11,7 y no debe administrarse por vía oral.

El medicamento contiene sodio – 24,4 mg. Esto debe tenerse en cuenta si el paciente sigue una dieta con control del contenido de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

No existe información sobre el efecto del aciclovir sobre la fertilidad femenina. En un estudio con 20 pacientes masculinos con recuento espermático normal, la administración oral de hasta 1 g por día durante seis meses no mostró efecto clínicamente significativo sobre el recuento, la motilidad o la morfología de los espermatozoides.

En el registro postcomercialización de seguimiento de embarazos se han documentado resultados del uso de diferentes formas farmacéuticas de aciclovir durante el embarazo. No se ha observado un aumento en la frecuencia de malformaciones congénitas en los hijos de madres que utilizaron aciclovir durante el embarazo en comparación con la población general. Sin embargo, el aciclovir para infusión debe usarse únicamente cuando el beneficio potencial para la madre supere el riesgo potencial para el feto.

Tras la administración oral de 200 mg de aciclovir cinco veces al día, el aciclovir pasa a la leche materna en concentraciones que representan entre 0,6 y 4,1 veces los niveles plasmáticos de aciclovir. Un lactante alimentado con esta leche podría ingerir aciclovir hasta en una dosis de 0,3 mg/kg de peso corporal por día. Debe tenerse precaución al prescribir aciclovir a mujeres que amamantan, considerando la relación riesgo/beneficio para el lactante.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Herpavir® para administración intravenosa se utiliza principalmente en el tratamiento de pacientes hospitalizados, por lo que generalmente no es necesaria la información sobre su efecto sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. No se han realizado estudios sobre el efecto del medicamento sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Administrar mediante infusión intravenosa lenta durante no menos de 1 hora.

El tratamiento con el medicamento Herpevir® para administración intravenosa dura generalmente 5 días, aunque la duración puede modificarse según el estado del paciente y su respuesta adecuada a la terapia. El tratamiento del encefalitis herpética generalmente dura 10 días. El tratamiento de las infecciones en recién nacidos causadas por el virus del herpes simple dura generalmente 14 días cuando afecta la piel y las membranas mucosas, y 21 días en caso de diseminación y afectación del sistema nervioso central.

La duración del uso profiláctico del medicamento Herpevir® para administración intravenosa se determina según la duración del período de riesgo de infección.

Para el tratamiento de infecciones causadas por el virus del herpes simple (excepto encefalitis herpética) o por el virus Varicella zoster, Herpevir® para administración intravenosa debe administrarse en una dosis de 5 mg/kg de peso corporal cada 8 horas, siempre que la función renal sea normal.

Para el tratamiento de infecciones causadas por el virus Varicella zoster en pacientes con inmunodeficiencia o en pacientes con encefalitis herpética, Herpevir® para administración intravenosa debe administrarse en una dosis de 10 mg/kg de peso corporal cada 8 horas, siempre que la función renal sea normal.

En pacientes con obesidad, la dosis debe calcularse en base al peso corporal ideal, no al peso corporal real.

Niños

Las dosis para niños de 3 meses a 12 años se calculan por unidad de superficie corporal.

Para el tratamiento de infecciones causadas por el virus del herpes simple (excepto encefalitis herpética) o por el virus Varicella zoster, Herpevir® para administración intravenosa debe administrarse en una dosis de 250 mg/m² de superficie corporal cada 8 horas, siempre que la función renal sea normal.

Para el tratamiento de infecciones causadas por el virus Varicella zoster en niños con inmunodeficiencia o con encefalitis herpética, Herpevir® para administración intravenosa debe administrarse en una dosis de 500 mg/m² de superficie corporal cada 8 horas, siempre que la función renal sea normal.

La dosis del medicamento Herpevir® para administración intravenosa en recién nacidos y lactantes menores de 3 meses se calcula en base al peso corporal del niño.

El régimen de tratamiento recomendado para recién nacidos y lactantes menores de 3 meses con infección causada por el virus del herpes simple es de 20 mg/kg de peso corporal cada 8 horas durante 21 días en forma diseminada y con afectación del sistema nervioso central, o durante 14 días en caso de enfermedad limitada a la piel y membranas mucosas.

En niños y lactantes con alteración de la función renal, la dosis debe modificarse según el grado de alteración de esta función (véase «Pacientes con insuficiencia renal» más abajo).

Pacientes de edad avanzada

Debe tenerse en cuenta la posibilidad de alteración de la función renal en pacientes de edad avanzada, y la dosis del medicamento debe ajustarse en consecuencia (véase «Pacientes con insuficiencia renal» más abajo). Se debe mantener un nivel adecuado de hidratación corporal.

Pacientes con insuficiencia renal

Herpevir® debe administrarse por vía intravenosa con precaución en el tratamiento de pacientes con insuficiencia renal. Se debe mantener un nivel adecuado de hidratación corporal.

Los ajustes de dosis indicados a continuación deben realizarse según los valores de aclaramiento de creatinina.

Adultos:

Niños:

Vía de administración

La dosis necesaria de Herpevir® debe administrarse mediante infusión intravenosa lenta durante un período no inferior a 1 hora, independientemente de la dosis administrada.

En primer lugar, el contenido del frasco de Herpevir® para administración intravenosa debe disolverse en el volumen adecuado de agua para inyección o en solución inyectable de cloruro sódico al 0,9 %. Para obtener una solución que contenga 25 mg de aciclovir por 1 ml, se debe disolver 250 mg del medicamento en 10 ml de líquido.

Después de añadir el líquido, se debe agitar suavemente el frasco hasta que su contenido se disuelva completamente.

Para obtener la solución para administración intravenosa, la solución preparada como se indicó anteriormente debe diluirse posteriormente hasta alcanzar una concentración no superior a 5 mg/ml (0,5 %): la solución resultante tras disolver 250 mg de aciclovir en 10 ml de agua para inyección (o solución de cloruro sódico al 0,9 %) se añade al líquido de infusión seleccionado, como se indica a continuación.

En niños y lactantes, cuando sea necesario minimizar el volumen de líquido administrado, se recomienda añadir 4 ml de la solución diluida (100 mg de aciclovir) a 20 ml de líquido para infusión.

En adultos, el volumen recomendado de líquido para infusión debe ser de al menos 100 ml, incluso si la concentración de aciclovir es inferior al 0,5 %. Por lo tanto, se deben utilizar 100 ml de líquido para infusión para la administración del medicamento Herpevir® en dosis de 250 mg y 500 mg (10 o 20 ml de solución diluida). Si es necesario administrar dosis más altas del medicamento (500-1000 mg de aciclovir), el volumen del líquido para infusión debe aumentarse hasta 200 ml.

Después de la disolución según lo recomendado anteriormente, Herpevir® para administración intravenosa es compatible con los siguientes líquidos para la preparación de soluciones para infusión y mantiene su estabilidad durante 12 horas a temperatura ambiente (15-25 °C):

• Solución de cloruro sódico al 0,45 % o al 0,9 %;
• Solución de cloruro sódico al 0,18 % y glucosa al 4 %;
• Solución de cloruro sódico al 0,45 % y glucosa al 2,5 %;
• Solución de Hartmann.

Al preparar las soluciones para infusión intravenosa según se indicó anteriormente, se obtiene una concentración de aciclovir no superior al 0,5 %.

Dado que Herpevir® para administración intravenosa no contiene conservantes antimicrobianos, la disolución y dilución del medicamento deben realizarse en condiciones asépticas inmediatamente antes de su uso, y los restos no utilizados de la solución deben eliminarse.

Si aparece turbidez o cristalización, tales soluciones no son aptas para su uso y deben destruirse.

Niños.

Puede administrarse desde el nacimiento.

Sobredosis.

En caso de sobredosis de aciclovir por vía intravenosa, aumentan los niveles séricos de creatinina y nitrógeno ureico en sangre, y como consecuencia, puede desarrollarse insuficiencia renal. Las manifestaciones neurológicas de la sobredosis pueden incluir confusión mental, alucinaciones, agitación, convulsiones y coma.

El aciclovir se elimina eficazmente de la sangre mediante hemodiálisis, por lo que este método puede utilizarse con éxito en el tratamiento de la sobredosis del medicamento.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas descritas a continuación se clasifican por órganos y sistemas y por frecuencia de aparición. Las categorías de frecuencia son: muy frecuentes ≥ 1/10, frecuentes ≥ 1/100 y < 1/10, poco frecuentes ≥ 1/1.000 y < 1/100, raras ≥ 1/10.000 y < 1/1.000, muy raras < 1/10.000.

Del sistema sanguíneo y linfático

Poco frecuentes: descenso de los parámetros hematológicos (anemia, trombocitopenia, leucopenia).

Del sistema inmunitario

Muy raras: anafilaxia.

Alteraciones psiquiátricas y del sistema nervioso

Muy raras: cefalea, vértigo, excitación, confusión mental, temblor, ataxia, disartria, alucinaciones, síntomas psicóticos, convulsiones, somnolencia, encefalopatía, coma.

Las reacciones neurológicas mencionadas anteriormente son generalmente reversibles y suelen observarse principalmente durante el tratamiento de pacientes con insuficiencia renal y otros factores de riesgo (ver sección «Instrucciones de uso»).

Del sistema cardiovascular

Frecuentes: flebitis.

Del sistema respiratorio, del tórax y de los órganos mediastínicos

Muy raras: disnea.

Del sistema gastroenterológico

Frecuentes: náuseas, vómitos.

Muy raras: diarrea, dolor abdominal.

Del sistema hepatobiliar

Frecuentes: aumento reversible de los niveles de enzimas hepáticas.

Muy raras: aumento reversible del nivel de bilirrubina, ictericia, hepatitis.

De la piel y del tejido subcutáneo

Frecuentes: picor, urticaria, erupción cutánea (incluida la fotosensibilidad).

Poco frecuentes: caída difusa y acelerada del cabello. Dado que la caída del cabello puede estar asociada con numerosas enfermedades y medicamentos, no se ha establecido una relación clara con el aciclovir.

Muy raras: angioedema.

De los riñones y del sistema urinario

Frecuentes: aumento de los niveles de urea y creatinina en sangre.

Esto puede estar relacionado con alteraciones en el equilibrio hidroelectrolítico. Para evitar este efecto, el medicamento no debe administrarse mediante inyección intravenosa en bolo, sino únicamente mediante infusión lenta durante un período no inferior a 1 hora.

Muy raras: alteración de la función renal, insuficiencia renal aguda, dolor renal.

Es necesario mantener una hidratación adecuada en estos pacientes. Las alteraciones de la función renal generalmente desaparecen rápidamente tras la terapia de rehidratación y/o la reducción de la dosis o la suspensión completa del medicamento. Sin embargo, el desarrollo de insuficiencia renal aguda puede observarse en casos excepcionales.

El dolor renal puede estar asociado con insuficiencia renal y cristaluria.

Trastornos generales

Muy raras: fatiga, fiebre, reacciones inflamatorias locales.

Se han observado reacciones inflamatorias locales graves, que en ocasiones pueden provocar daño cutáneo, tras la administración intravenosa de aciclovir cuando, por descuido, el medicamento se extravasa hacia los tejidos perivenosos.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es muy importante. Permite realizar el seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos de reacciones adversas sospechosas y de la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema Automatizado de Información sobre Vigilancia Farmacológica en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez

1 año.

Condiciones de conservación

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 ºC.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidades

No se debe mezclar el medicamento con otros disolventes distintos de los indicados en la sección «Instrucciones de uso y dosis».

Envase

10 viales con polvo en envase blíster, dentro de una caja de cartón.

Categoría de dispensación

Bajo receta médica.

Fabricante

PAC «Kievmedpreparat».

Dirección del fabricante y lugar de ejercicio de su actividad

Ucrania, 01032, Kiev, calle Saksaganskogo, 139.