Гептрал

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ГЕПТРАЛ® (HEPTRAL®)

Состав:

действующее вещество: адеметионин;

1 таблетка содержит 949 мг адеметионина 1,4-бутандисульфоната, что соответствует 500 мг катиона адеметионина;

вспомогательные вещества: диоксид кремния коллоидный безводный, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликолят (тип А), стеарат магния, метакрилатный сополимер (тип А), полиэтиленгликоль 6000, полисорбаты, эмульсия симетикона, натрия гидроксид, тальк.

Лекарственная форма. Таблетки кишечнорастворимые.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы, от белого до желтоватого цвета, без трещин, эффекта «шапочки» и набухания.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, влияющие на пищеварительную систему и процессы метаболизма. Аминокислоты и их производные. Код АТХ А16А А02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Адеметионин, или S-аденозил-L-метионин, является производным аминокислоты метионина. S-аденозил-L-метионин (адеметионин) — это естественная аминокислота, присутствующая практически во всех тканях и жидких средах организма. Адеметионин в первую очередь действует как кофермент и донор метильной группы в реакциях трансметилирования, которые являются неотъемлемым метаболическим процессом у человека и животных. Перенос метильных групп (трансметилирование) также играет важную роль в формировании двойного фосфолипидного слоя клеточных мембран, способствуя их текучести. Адеметионин способен проникать через гематоэнцефалический барьер. Процесс трансметилирования с участием адеметионина является ключевым в образовании нейромедиаторов центральной нервной системы, включая катехоламины (дофамин, норадреналин, адреналин), серотонин, мелатонин и гистамин.

Адеметионин также является предшественником в образовании физиологических серосодержащих (тиоловых) соединений (цистеин, таурин, глутатион, коэнзим А и др.) в реакциях транссульфурирования. Глутатион, наиболее мощный антиоксидант в печени, играет важную роль в печеночной детоксикации. Адеметионин повышает уровень печеночного глутатиона у пациентов с поражением печени как алкогольного, так и неалкогольного генеза. Фолиевая кислота (фолаты) и витамин В12 являются обязательными субстратами в процессах метаболизма и регенерации адеметионина.

Внутрипеченочный холестаз

Внутрипеченочный холестаз может быть одним из осложнений острых и хронических заболеваний печени и может проявляться независимо от их этиологии. Это патологическое состояние характеризуется снижением секреции желчи гепатоцитами, что приводит к накоплению в крови веществ, которые обычно выводятся с желчью, в частности билирубина, солей желчных кислот и ферментов.

Применение адеметионина позволяет преодолеть блокировку метаболизма (превращение метионина в адеметионин), вызванную снижением активности фермента адеметионин-синтетазы. Таким образом, восстанавливаются физиологические механизмы, препятствующие возникновению холестаза. В ходе различных экспериментальных исследований установлено, что антихолестатический эффект адеметионина обусловлен: 1) восстановлением микротекучести цитоплазматических мембран за счет адеметионинзависимого синтеза мембранных фосфолипидов (снижение соотношения холестерин/фосфолипиды) и 2) преодолением метаболического блока в процессе транссульфурирования и, соответственно, восстановлением синтеза тиоловых групп, участвующих в эндогенных процессах детоксикации.

Фармакокинетика

Абсорбция. У человека после внутривенного введения фармакокинетический профиль адеметионина является биэкспоненциальным и включает фазу быстрого распределения в тканях и фазу конечной элиминации с периодом полувыведения около 1,5 часа. Абсорбция при внутримышечном введении почти полная (96 %), максимальная плазменная концентрация достигается примерно через 45 минут после введения. После перорального применения кишечнорастворимых таблеток адеметионина максимальная плазменная концентрация является дозозависимой, составляет 0,5–1 мг/л и достигается через 3–5 часов после приема однократной дозы от 400 мг до 1000 мг. Плазменная концентрация снижается до исходного уровня в течение 24 часов. Биодоступность после перорального применения повышается, если адеметионин принимать между приемами пищи. При пероральном применении таблетки абсорбируются в кишечном тракте и значительно повышают плазменную концентрацию адеметионина. Исследования на животных с использованием изотопных методов подтвердили, что пероральное применение адеметионина стимулирует образование метилированных соединений в печени. Также подтверждено, что усвоение адеметионина организмом происходит по типичным метаболическим путям, характерным для эндогенного соединения (трансметилирование, транссульфурирование, декарбоксилирование и др.).

Распределение. Объем распределения составляет 0,41 и 0,44 л/кг для доз адеметионина 100 мг и 500 мг соответственно. Связывание с белками плазмы крови незначительное и составляет ≤ 5 %.

Метаболизм. Реакции, приводящие к образованию, потреблению и регенерации адеметионина, называются циклом адеметионина. На первом этапе этого цикла метилазы, зависимые от адеметионина, используют адеметионин в качестве субстрата для образования S-аденозил-гомоцистеина, который затем гидролизуется до гомоцистеина и аденозина с помощью S-аденозил-гомоцистеин-гидролазы. Гомоцистеин, в свою очередь, подвергается обратному превращению в метионин путем переноса метильной группы от 5-метилтетрагидрофолата. В конечном итоге метионин может превращаться в адеметионин, завершая цикл.

Выведение. В радиоизотопных исследованиях при пероральном применении радиоактивно меченного (метил-14С) адеметионина у здоровых добровольцев выведение радиоактивного вещества с мочой составляло 15,5 ± 1,5 % в течение 48 часов, а выведение с калом — 23,5 ± 3,5 % в течение 72 часов, при этом около 60 % вещества оставалось включенным в стабильные пулы.

Клинические характеристики.

Показания.

• Внутрипеченочный холестаз у взрослых, включая пациентов с хроническим гепатитом различной этиологии и циррозом печени;
• внутрипеченочный холестаз у беременных.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов препарата (см. раздел «Состав»).

Генетические дефекты, влияющие на метиониновый цикл и/или вызывающие гомоцистинурию и/или гипергомоцистеинемию (например, недостаточность цистатионин-бета-синтазы, дефект метаболизма витамина В12).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Сообщалось о развитии серотонинового синдрома у пациента, принимавшего адеметионин на фоне применения кломипрамина. В связи с этим, хотя возможность взаимодействия теоретически предполагается, следует с осторожностью применять адеметионин одновременно с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС), трициклическими антидепрессантами (такими как кломипрамин), препаратами и растительными средствами, содержащими триптофан (см. раздел «Особенности применения»).

Особенности применения.

Следует контролировать уровни аммиака у пациентов с прецирротической или цирротической стадией гипераммониемии, получающих таблетки адеметионина.

Поскольку дефицит витамина В₁₂ и фолиевой кислоты (фолатов) может привести к снижению концентрации адеметионина, пациентам из группы риска (анемия, заболевания печени, беременность или возможное развитие дефицита витаминов вследствие других заболеваний или способа питания, например, веганство) необходимо регулярно проводить анализ крови для проверки плазменных уровней этих веществ. При выявлении дефицита рекомендуется проводить лечение витамином В₁₂ и/или фолиевой кислотой (фолатами) до или во время применения адеметионина. В случае невозможности проведения указанных исследований пациентам из группы риска рекомендуется применение витамина В₁₂ и/или фолиевой кислоты (фолатов) в соответствии с инструкциями по медицинскому применению этих лекарственных средств (см. «Фармакологические свойства. Фармакокинетика. Метаболизм»).

Данный препарат не предназначен для лечения депрессивных расстройств, однако может применяться для лечения внутрипеченочного холестаза у пациентов с депрессивными расстройствами. Поэтому необходимо учитывать приведенные ниже предостережения в отношении пациентов, получающих терапию антидепрессантами.

Адеметионин не рекомендуется для применения у пациентов с биполярными психозами. Сообщалось о случаях перехода от депрессии к гипомании или мании у пациентов при лечении адеметионином.

Опубликовано одно сообщение о развитии серотонинового синдрома у пациента, принимавшего адеметионин на фоне приема кломипрамина. Хотя возможность взаимодействия теоретически предполагается, следует с осторожностью применять адеметионин одновременно с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС), трициклическими антидепрессантами (такими как кломипрамин), препаратами и растительными средствами, содержащими триптофан (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты с депрессией обычно находятся в группе риска по совершению суицида или других серьезных поступков, поэтому требуют тщательного наблюдения и постоянной психиатрической помощи во время лечения антидепрессантами с целью своевременного выявления и лечения симптомов депрессии. Пациенты, в анамнезе которых имеется суицидальное поведение или мысли, или которые проявляют значительную степень суицидальных намерений, имеют повышенный риск суицидальных намерений или попыток, поэтому они должны находиться под тщательным наблюдением во время лечения.

Были сообщения о кратковременном появлении или усилении чувства тревоги у пациентов, принимающих адеметионин. В большинстве случаев необходимость в прекращении терапии отсутствовала. Иногда чувство тревоги исчезало после уменьшения дозы или прекращения терапии.

Влияние на иммунологический анализ гомоцистеина.

Адеметионин влияет на иммунологический анализ гомоцистеина, результаты которого могут ложно указывать на повышенный уровень гомоцистеина в плазме крови у пациентов, принимающих адеметионин. В связи с этим таким пациентам рекомендуется применять неиммунологические методы определения уровня гомоцистеина в плазме крови.

Почечная недостаточность. Имеются ограниченные клинические данные по применению адеметионина у пациентов с почечной недостаточностью. Таким пациентам адеметионин следует применять с осторожностью.

Печеночная недостаточность. Фармакокинетические характеристики не отличаются у здоровых добровольцев и пациентов с хроническими заболеваниями печени.

Пациенты пожилого возраста.

Клинические исследования адеметионина не включали достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, есть ли различия в ответе на лечение по сравнению с более молодыми пациентами. На основании имеющегося клинического опыта различий в реакциях на лечение между пожилыми и более молодыми пациентами не выявлено. В целом, подбор дозы для пациентов пожилого возраста следует проводить осторожно, начиная, как правило, с наименьшей рекомендованной дозы, учитывая повышенную частоту снижения печеночной, почечной или сердечной функции, наличие сопутствующих патологических состояний и применение других лекарственных средств.

Применение в период беременности или лактации.

В ходе клинических исследований у женщин, которым проводили лечение адеметионином в III триместре беременности, не наблюдалось никаких побочных реакций. Адеметионин следует применять только при острой необходимости в первых двух триместрах беременности.

В период грудного вскармливания адеметионин применяют только тогда, когда потенциальная польза от его применения превышает потенциальный риск для новорождённого.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

У некоторых пациентов при применении адеметионина может возникнуть головокружение. Пациентам следует воздержаться от управления транспортными средствами и работы с другими механизмами до тех пор, пока не будет полной уверенности, что терапия адеметионином не влияет на их способность выполнять указанные виды деятельности.

Способ применения и дозы.

Лечение может начинаться с парентерального введения препарата (применять препарат Гептрал**®** в форме лиофилизата для раствора для инъекций в комплекте с растворителем) с последующим применением препарата в форме таблеток или сразу с применения таблеток. Суточную дозу таблеток можно разделить на 2–3 приёма.

Таблетки следует глотать целиком, не разжёвывая. Таблетки препарата Гептрал**®** покрыты специальной оболочкой, растворяющейся только в кишечнике, благодаря чему адеметионин высвобождается в двенадцатиперстной кишке. Для лучшего всасывания активного вещества и достижения полного терапевтического эффекта таблетки следует принимать между приёмами пищи.

Таблетку препарата Гептрал**®** следует извлекать из блистера непосредственно перед приёмом. Если таблетки имеют иной цвет, кроме от белого до желтоватого (вследствие нарушения целостности алюминиевой упаковки), рекомендуется воздержаться от их применения.

Начальная терапия

Перорально (внутрь): рекомендуемая доза составляет 10–25 мг/кг массы тела в сутки. Обычная начальная доза — 800 мг/сут, общая суточная доза не должна превышать 1600 мг.

Поддерживающая терапия

Применять перорально (внутрь) 800–1600 мг/сут.

Индивидуальная начальная и поддерживающая доза должна определяться врачом с учётом массы тела и тяжести заболевания, а также с учётом доступных дозировок препарата в обращении.

Продолжительность терапии зависит от тяжести и течения заболевания и определяется врачом индивидуально.

Дети.

Безопасность и эффективность применения адеметионина у детей не установлены.

Передозировка.

Случаи передозировки адеметионином наблюдались редко. При передозировке врачи должны обращаться в местные токсикологические центры. В целом рекомендуется наблюдение за пациентом и применение поддерживающей терапии.

Побочные реакции.

В ходе клинических исследований адеметионин применяли у почти 2000 пациентов. Наиболее часто во время лечения адеметионином сообщали о головной боли, диарее и тошноте.

О нижеперечисленных побочных реакциях сообщалось с указанной частотой в ходе клинических исследований применения адеметионина (n=1922), а также в спонтанных сообщениях. Побочные реакции классифицированы по системам органов (согласно MedDRA) и по частоте возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000).

Желудочно-кишечные расстройства: часто — боль в животе, диарея, тошнота; нечасто — сухость во рту, диспепсия, метеоризм, боли в желудочно-кишечном тракте, желудочно-кишечное кровотечение, желудочно-кишечные расстройства, рвота, эзофагит; редко — вздутие живота.

Общие расстройства и реакции в месте введения: часто — астения; нечасто — отек, гипертермия, озноб*, реакции в месте введения*1, некроз в месте введения*1; редко — общее недомогание.

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто — повышенная чувствительность*, анафилактоидные реакции* или анафилактические реакции (например, гиперемия, одышка, бронхоспазм, боль в спине, дискомфорт в грудной клетке, изменения артериального давления (гипотензия, гипертензия) или частоты пульса (тахикардия, брадикардия))*.

Инфекции и инвазии: нечасто — инфекции мочевыводящих путей.

Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: нечасто — артралгия, мышечные судороги.

Расстройства со стороны нервной системы: часто — головная боль; нечасто — головокружение, парестезии, дисгевзия*.

Психические расстройства: часто — тревога, бессонница; нечасто — ажитация, спутанность сознания.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — отек гортани*.

Изменения со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — зуд; нечасто — гипергидроз, ангионевротический отек*, аллергические кожные реакции (например, сыпь, зуд, крапивница, эритема)*.

Сосудистые расстройства: нечасто — приливы, гипотензия, флебит.

Редко поступали сообщения о суицидальных мыслях/поведении у пациентов с депрессивными расстройствами (см. раздел «Особенности применения»).

*Побочные реакции из спонтанных сообщений, о которых чаще известно из спонтанных сообщений или которые не наблюдались в ходе клинических исследований, классифицированы по частоте возникновения «нечасто» с учетом того, что верхняя граница 95 % доверительного интервала для ожидаемой частоты не превышает 3/Х, где Х=1922 (общее количество добровольцев в клинических исследованиях).

1Относится к инъекционной лекарственной форме препарата.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Не требует особых условий хранения. Хранить в оригинальной блистерной упаковке в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере. По 2 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Аббви С.р.л., Италия/AbbVie S.r.l., Italy.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности. C.R. 148 Понтинa KM 52, СНС - Камповерде ди Априлиа (лок. Априлиа) - 04011 Априлиа (ЛТ), Италия/S.R. 148 Pontina KM 52, SNC - Campoverde di Aprilia (loc. Aprilia) - 04011 Aprilia (LT), Italy.