Heptral®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO HEPTRAL® (HEPTRAL®)

Composizione:

principio attivo: ademetionina;

1 compressa contiene 949 mg di ademetionina 1,4-butandi sulfonato, corrispondente a 500 mg di catione ademetionina;

eccipienti: silice colloidale anidra, cellulosa microcristallina, sodio carbossimetilamido amido (tipo A), magnesio stearato, copolimero di metacrilato (tipo A), polietilene glicole 6000, polisorbati, emulsione di simeticone, sodio idrossido, talco.

Forma farmaceutica. Compresse gastroresistenti.

Proprietà fisico-chimiche principali: compresse rivestite con film, di forma ovale, di colore da bianco a giallastro, senza crepe, effetto "cappuccio" o gonfiore.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti che agiscono sul sistema digerente e sui processi metabolici. Aminoacidi e loro derivati. Codice ATC A16AA02.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

L’adenosil-L-metionina, o S-adenosil-L-metionina, è un derivato dell'amminoacido metionina. La S-adenosil-L-metionina (adenosilmetionina) è un amminoacido naturale presente in quasi tutti i tessuti e fluidi corporei. L’adenosilmetionina agisce principalmente come coenzima e donatore di gruppi metilici nelle reazioni di transmetilazione, un processo metabolico essenziale nell’uomo e negli animali. Il trasferimento di gruppi metilici (transmetilazione) è fondamentale anche nella formazione del doppio strato fosfolipidico delle membrane cellulari, favorendone la fluidità. L’adenosilmetionina è in grado di attraversare la barriera emato-encefalica. Il processo di transmetilazione mediato dall’adenosilmetionina è cruciale nella sintesi di neurotrasmettitori del sistema nervoso centrale, tra cui catecolammine (dopamina, noradrenalina, adrenalina), serotonina, melatonina e istamina.

L’adenosilmetionina è inoltre un precursore nella formazione di composti solforati fisiologici (tiolici), come cisteina, taurina, glutatione, coenzima A e altri, attraverso le reazioni di transsulfurazione. Il glutatione, il più potente antiossidante epatico, svolge un ruolo importante nella detossificazione epatica. L’adenosilmetionina aumenta i livelli epatici di glutatione nei pazienti con danno epatico sia di origine alcolica che non alcolica. L’acido folico (folati) e la vitamina B12 sono cofattori essenziali nei processi metabolici e nel recupero dell’adenosilmetionina.

Colangite intraepatica

La colangite intraepatica può rappresentare una complicanza delle malattie epatiche acute e croniche, manifestandosi indipendentemente dalla loro eziologia. Questo stato patologico è caratterizzato da una ridotta secrezione biliare da parte degli epatociti, con conseguente accumulo nel sangue di sostanze normalmente eliminate attraverso la bile, come bilirubina, sali biliari ed enzimi.

L’uso di adenosilmetionina permette di superare il blocco metabolico (trasformazione della metionina in adenosilmetionina) causato dalla ridotta attività dell’enzima adenosilmetionina sintetasi. In questo modo vengono ripristinati i meccanismi fisiologici che prevengono l’insorgenza della colangite. Studi sperimentali hanno dimostrato che l’effetto anticolangitico dell’adenosilmetionina è dovuto a: 1) il ripristino della microfluidità delle membrane citoplasmatiche attraverso la sintesi dipendente dall’adenosilmetionina dei fosfolipidi di membrana (riduzione del rapporto colesterolo/fosfolipidi) e 2) il superamento del blocco metabolico del processo di transsulfurazione e, di conseguenza, il ripristino della sintesi dei gruppi tiolici coinvolti nei processi endogeni di detossificazione.

Farmacocinetica

Assorbimento. Nell’uomo, dopo somministrazione endovenosa, il profilo farmacocinetico dell’adenosilmetionina è bifasico ed esponenziale, caratterizzato da una rapida e marcata fase di distribuzione ai tessuti e da una fase terminale di eliminazione con emivita di circa 1,5 ore. L’assorbimento dopo somministrazione intramuscolare è quasi completo (96%), con concentrazione plasmatica massima raggiunta circa 45 minuti dopo l’applicazione. Dopo somministrazione orale di compresse gastroresistenti di adenosilmetionina, la concentrazione plasmatica massima è dose-dipendente, compresa tra 0,5 e 1 mg/l, e viene raggiunta tra 3 e 5 ore dopo una singola dose compresa tra 400 mg e 1000 mg. La concentrazione plasmatica ritorna ai livelli basali entro 24 ore. La biodisponibilità dopo somministrazione orale aumenta se l’adenosilmetionina viene assunta a digiuno. Le compresse somministrate per via orale vengono assorbite nell’intestino e aumentano significativamente la concentrazione plasmatica di adenosilmetionina. Studi sugli animali con metodiche isotopiche hanno confermato che la somministrazione orale di adenosilmetionina stimola la formazione di composti metilati nel fegato. È stato inoltre confermato che l’assorbimento dell’adenosilmetionina nell’organismo avviene attraverso i normali percorsi metabolici tipici di una sostanza endogena (transmetilazione, transsulfurazione, decarbossilazione, ecc.).

Distribuzione. Il volume di distribuzione è di 0,41 e 0,44 l/kg per dosi di adenosilmetionina rispettivamente di 100 mg e 500 mg. Il legame con le proteine plasmatiche è trascurabile e non supera il 5%.

Metabolismo. Le reazioni che producono, utilizzano e rigenerano l’adenosilmetionina sono note come ciclo dell’adenosilmetionina. Nella prima fase di questo ciclo, le metilasi dipendenti dall’adenosilmetionina utilizzano l’adenosilmetionina come substrato per produrre S-adenosilomocisteina, che viene poi idrolizzata ad omocisteina e adenosina tramite l’enzima S-adenosilomocisteina idrolasi. L’omocisteina subisce successivamente una trasformazione inversa in metionina mediante il trasferimento di un gruppo metilico dal 5-metiltetraidrofolato. Infine, la metionina può essere convertita nuovamente in adenosilmetionina, completando il ciclo.

Eliminazione. Negli studi con isotopi radioattivi, dopo somministrazione orale di adenosilmetionina marcati con 14C (metile) in volontari sani, l’eliminazione urinaria della sostanza radioattiva è stata del 15,5 ± 1,5% entro 48 ore, mentre l’eliminazione fecale è stata del 23,5 ± 3,5% entro 72 ore, con circa il 60% della sostanza incorporata in pool stabili.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Colangite intraepatica negli adulti, compresi i pazienti affetti da epatite cronica di diversa eziologia e cirrosi epatica;
• colangite intraepatica in gravidanza.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale (vedere la sezione «Composizione»).

Difetti genetici che interessano il ciclo della metionina e/o che causano omocistinuria e/o iperomocisteinemia (ad esempio carenza di cisteinina-beta-sintetasi, difetto del metabolismo della vitamina B12).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

È stato riportato lo sviluppo di sindrome serotoninergica in un paziente che assumeva ademetionina contemporaneamente a clomipramina. Pertanto, sebbene la possibilità di interazione sia teoricamente ipotizzabile, si raccomanda cautela nell'uso concomitante di ademetionina con inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI), antidepressivi triciclici (come la clomipramina) e con farmaci o prodotti vegetali contenenti triptofano (vedere la sezione «Avvertenze e precauzioni particolari nell’uso»).

Caratteristiche nell'uso.

Nei pazienti con iperamonemia allo stadio pre-cirrotico o cirrotico, si raccomanda di monitorare i livelli di ammoniaca durante il trattamento con compresse di ademetionina.

Poiché la carenza di vitamina B12 e di acido folico (folati) può determinare una riduzione della concentrazione di ademetionina, nei pazienti a rischio (anemia, malattie epatiche, gravidanza o possibilità di sviluppare carenza vitaminica a causa di altre patologie o regime alimentare, come il veganismo) è necessario effettuare regolarmente analisi del sangue per verificare i livelli plasmatici di queste sostanze. Se si riscontra carenza, si raccomanda un trattamento con vitamina B12 e/o acido folico (folati) prima o durante il trattamento con ademetionina. In caso di impossibilità a effettuare tali controlli, nei pazienti a rischio si raccomanda l'uso di vitamina B12 e/o acido folico (folati) secondo le istruzioni per l'uso di questi medicinali (vedi «Proprietà farmacologiche. Farmacocinetica. Metabolismo»).

Questo medicinale non è indicato per il trattamento dei disturbi depressivi, ma può essere utilizzato per il trattamento della colestasi intraepatica in pazienti con disturbi depressivi. Pertanto, si devono considerare le avvertenze riportate di seguito per i pazienti in terapia con antidepressivi.

L'ademetionina non è raccomandata nei pazienti con psicosi bipolari. Sono stati riportati casi di transizione da depressione a ipomania o mania durante il trattamento con ademetionina.

È stato pubblicato un caso di sviluppo del sindrome serotoninergica in un paziente trattato con ademetionina in concomitanza con clomipramina. Sebbene l'interazione sia teoricamente possibile, si raccomanda cautela nell'uso concomitante di ademetionina con inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI), antidepressivi triciclici (come la clomipramina) e con farmaci o prodotti vegetali contenenti triptofano (vedi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

I pazienti con depressione sono solitamente a rischio di comportamenti suicidari o altri atti gravi e richiedono un attento monitoraggio e un supporto psichiatrico continuo durante il trattamento con antidepressivi, al fine di identificare e trattare adeguatamente i sintomi depressivi. I pazienti con anamnesi di comportamenti o pensieri suicidari, o che manifestano un alto grado di intenzionalità suicidaria, presentano un rischio aumentato di tentativi o atti suicidari e devono pertanto essere attentamente sorvegliati durante il trattamento.

Sono stati riportati casi di insorgenza temporanea o peggioramento di sensazioni di ansia in pazienti in trattamento con ademetionina. Nella maggior parte dei casi non è stato necessario interrompere la terapia. Talvolta, il senso di ansia è scomparso riducendo il dosaggio o interrompendo il trattamento.

Effetto sull'analisi immunologica dell'omocisteina.

L'ademetionina influenza l'analisi immunologica dell'omocisteina, i cui risultati possono erroneamente indicare un aumento del livello plasmatico di omocisteina nei pazienti in trattamento con ademetionina. Per questo motivo, si raccomanda ai pazienti in trattamento con ademetionina l'uso di metodi non immunologici per la determinazione del livello plasmatico di omocisteina.

Insufficienza renale. I dati clinici sull'uso di ademetionina nei pazienti con insufficienza renale sono limitati. In questi pazienti, l'ademetionina deve essere usata con cautela.

Insufficienza epatica. Le caratteristiche farmacocinetiche non differiscono tra volontari sani e pazienti con malattia epatica cronica.

Pazienti anziani.

Gli studi clinici con ademetionina non hanno incluso un numero sufficiente di pazienti di età pari o superiore a 65 anni per stabilire se la risposta al trattamento differisca da quella dei pazienti più giovani. In base all'esperienza clinica disponibile, non sono state osservate differenze di risposta al trattamento tra pazienti anziani e più giovani. In generale, la scelta della dose nei pazienti anziani deve essere effettuata con cautela, iniziando solitamente dalla dose raccomandata più bassa, tenendo conto della maggiore frequenza di riduzione della funzionalità epatica, renale o cardiaca, della presenza di patologie concomitanti e dell'uso di altri farmaci.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento al seno.

Durante studi clinici condotti su donne trattate con ademetionina nel terzo trimestre di gravidanza, non sono state osservate reazioni avverse. L'ademetionina deve essere utilizzata nei primi due trimestri di gravidanza solo in caso di effettiva necessità.

Durante l'allattamento al seno, l'ademetionina deve essere utilizzata solo quando il beneficio potenziale giustifica il potenziale rischio per il neonato.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli o usare macchinari.

In alcuni pazienti, l'uso di ademetionina può causare vertigini. I pazienti devono astenersi dalla guida di veicoli e dall'uso di macchinari fino a quando non sia certa l'assenza di effetti che possano compromettere tali attività.

Modalità e dosi di somministrazione.

Il trattamento può iniziare con la somministrazione parenterale del farmaco (utilizzare Heptral® in forma di polvere liofilizzata per soluzione per iniezione in combinazione con il solvente) seguita successivamente dall’assunzione del farmaco in forma di compresse, oppure si può iniziare direttamente con le compresse. La dose giornaliera di compresse può essere suddivisa in 2–3 somministrazioni.

Le compresse devono essere inghiottite intere, senza masticarle. Le compresse di Heptral® sono rivestite con un’apposita pellicola che si scioglie solo nell’intestino, grazie alla quale l’adenosilmetionina viene rilasciata nel duodeno. Per un migliore assorbimento della sostanza attiva e per ottenere un pieno effetto terapeutico, le compresse devono essere assunte lontano dai pasti.

La compressa di Heptral® deve essere estratta dalla confezione blister immediatamente prima dell’assunzione. Se le compresse presentano un colore diverso dal bianco al giallastro (a causa di danneggiamento dell’involucro in alluminio), si raccomanda di non utilizzarle.

Terapia iniziale

Per via orale: la dose raccomandata è di 10–25 mg/kg di peso corporeo al giorno. La dose iniziale abituale è di 800 mg/giorno; la dose giornaliera totale non deve superare i 1600 mg.

Terapia di mantenimento

Somministrare per via orale 800–1600 mg/giorno.

La dose iniziale e di mantenimento individuale deve essere stabilita dal medico in base al peso corporeo, alla gravità della malattia e tenendo conto delle concentrazioni disponibili del farmaco in commercio.

La durata della terapia dipende dalla gravità e dall’andamento della malattia ed è stabilita dal medico in modo individuale.

Bambini

La sicurezza ed efficacia dell’adenosilmetionina nei bambini non sono state stabilite.

Sovradosaggio.

Casi di sovradosaggio con adenosilmetionina sono stati raramente osservati. In caso di sovradosaggio, i medici devono rivolgersi ai centri tossicologici locali. In generale, si raccomanda il monitoraggio del paziente e l’applicazione di un trattamento di supporto.

Effetti indesiderati

Durante gli studi clinici, l’adenosilmetionina è stata somministrata a circa 2000 pazienti. I più comuni effetti indesiderati riportati durante il trattamento con adenosilmetionina sono stati cefalea, diarrea e nausea.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati segnalati con la frequenza indicata durante gli studi clinici sull’uso di adenosilmetionina (n=1922), nonché in segnalazioni spontanee. Gli effetti indesiderati sono classificati per sistemi e organi (secondo MedDRA) e per frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10000, < 1/1000), molto raro (< 1/10000).

Sistemi gastrointestinale: comune – dolore addominale, diarrea, nausea; non comune – secchezza delle fauci, dispepsia, meteorismo, dolore gastrointestinale, emorragia gastrointestinale, disturbi gastrointestinali, vomito, esofagite; raro – distensione addominale.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione: comune – astenia; non comune – edema, ipertermia, brividi*, reazioni in sede di somministrazione*1, necrosi in sede di somministrazione*1; raro – malessere.

Disturbi del sistema immunitario: non comune – ipersensibilità*, reazioni anafilattoidi* o anafilattiche (ad esempio iperemia, dispnea, broncospasmo, dolore alla schiena, disagio toracico, alterazioni della pressione arteriosa (ipotensione, ipertensione) o della frequenza cardiaca (tachicardia, bradicardia))*.

Infezioni e infestazioni: non comune – infezioni delle vie urinarie.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: non comune – artralgia, crampi muscolari.

Disturbi del sistema nervoso: comune – cefalea; non comune – vertigini, parestesie, disgeusia*.

Disturbi psichiatrici: comune – ansia, insonnia; non comune – agitazione, confusione mentale.

Disturbi del sistema respiratorio, torace e mediastino: non comune – edema della laringe*.

Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo: comune – prurito; non comune – iperidrosi, angioedema*, reazioni cutanee allergiche (ad esempio eruzioni cutanee, prurito, orticaria, eritema)*.

Disturbi vascolari: non comune – vampate di calore, ipotensione, flebite.

Sono state segnalate raramente ideazione o comportamento suicidario in pazienti con disturbi depressivi (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari di impiego»).

*Effetti indesiderati derivanti da segnalazioni spontanee, di cui si ha maggiore conoscenza tramite segnalazioni spontanee o che non sono stati osservati negli studi clinici, classificati con frequenza «non comune» poiché il limite superiore dell’intervallo di confidenza al 95% per la frequenza attesa non supera 3/X, dove X=1922 (numero totale di soggetti negli studi clinici).

1Riferito alla forma iniettabile del medicinale.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Non richiede condizioni particolari di conservazione. Conservare nell’imballaggio originale, in un luogo non accessibile ai bambini.

Confezionamento. 10 compresse in blister. 2 blister in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore. AbbVie S.r.l., Italia/AbbVie S.r.l., Italy.

Indirizzo del produttore e sede operativa. C.R. 148 Pontina KM 52, SNC - Campoverde di Aprilia (loc. Aprilia) - 04011 Aprilia (LT), Italia/S.R. 148 Pontina KM 52, SNC - Campoverde di Aprilia (loc. Aprilia) - 04011 Aprilia (LT), Italy.