Heptral®

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU HEPTRAL® (HEPTRAL®)

Skład:

substancja czynna: ademetionina;

1 tabletka zawiera 949 mg ademetioniny 1,4-butandisulfonianu, co odpowiada 500 mg kationu ademetioniny;

substancje pomocnicze: krzemionka dwutlenek koloidalny bezwodny, celuloza mikrokryształyczna, sodowa sól krochmalu glikolanianowego (typ A), stearynian magnezu, kopolimer metakrylanowy (typ A), polietylenoglikol 6000, polisorbaty, emulsja simetykonu, wodorotlenek sodu, talk.

Postać leku. Tabletka z powłoką otaczającą opóźniającą uwalnianie substancji czynnej.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletka o powłoce filmowej, kształtu owalnego, od białego do lekko żółtawego, bez pęknięć, efektu „czapeczki” i spuchnięcia.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki wpływające na układ trawienny i procesy metaboliczne. Aminokwasy i ich pochodne. Kod ATX A16AA02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Ademetylonina, czyli S-adenozyl-L-metionina, jest pochodną aminokwasu metioniny. S-adenozyl-L-metionina (ademetylonina) to naturalny aminokwas obecny praktycznie we wszystkich tkankach i płynach ustrojowych organizmu. Ademetylonina działa przede wszystkim jako koenzym i donator grupy metylowej w reakcjach transmetylacji, które są niezbędnym procesem metabolicznym u ludzi i zwierząt. Przenoszenie grup metylowych (transmetylacja) jest również kluczowym procesem metabolicznym w tworzeniu podwójnej warstwy fosfolipidowej w błonach komórkowych, co sprzyja płynności błon. Ademetylonina jest zdolna do przenikania przez barierę krew-mózg. Proces transmetylacji z udziałem ademetyloniny odgrywa kluczową rolę w syntezie neuroprzekaźników układu nerwowego centralnego, w tym katecholamin (dopamina, noradrenalina, adrenalina), serotoniny, melatoniny i histaminy.

Ademetylonina jest również prekursorem w tworzeniu fizjologicznych związków siarkowych (tiolowych) (cysteina, tauryna, glutation, koenzym A i inne) w reakcjach transsulfuracji. Glutation, najpotężniejszy antyoksydant w wątrobie, odgrywa ważną rolę w detoksykacji wątrobowej. Ademetylonina zwiększa poziom wątrobowego glutationu u pacjentów z uszkodzeniem wątroby o etiologii alkoholowej i niealkoholowej. Kwas foliowy (foliany) i witamina B12 są niezbędnymi kocząstnikami w procesach metabolizmu i regeneracji ademetyloniny.

Cholestaza wewnątrzwątrobowa.

Cholestaza wewnątrzwątrobowa może być jednym z powikłań ostrych i przewlekłych chorób wątroby i może występować niezależnie od ich etiologii. Stan ten charakteryzuje się zmniejszeniem sekrecji żółci przez hepatocyty, co prowadzi do gromadzenia się w krwi substancji, które normalnie są wydalane z żółcią, w szczególności bilirubiny, soli kwasów żółciowych i enzymów.

Stosowanie ademetyloniny pozwala przezwyciężyć blokadę metaboliczną (przemiany metioniny w ademetyloninę), spowodowaną zmniejszeniem aktywności enzymu ademetylonina syntetazy. W ten sposób przywracane są fizjologiczne mechanizmy zapobiegające wystąpieniu cholestazy. Na podstawie różnych badań eksperymentalnych stwierdzono, że działanie antycholestatyczne ademetyloniny zapewniają: 1) przywrócenie mikropłynności błon cytoplazmatycznych poprzez zależną od ademetyloniny syntezę fosfolipidów błonowych (zmniejszenie stosunku cholesterol/fosfolipidy) oraz 2) przezwyciężenie blokady metabolicznej w procesie transsulfuracji i tym samym przywrócenie syntezy grup tiolowych uczestniczących w endogenicznych procesach detoksykacji.

Farmakokinetyka.

Absorpcja. U ludzi po wstrzyknięciu dożylnym profil farmakokinetyczny ademetyloniny jest dwueksponencjalny i składa się z fazy szybkiego, wyraźnego rozprowadzenia w tkankach oraz fazy eliminacji końcowej z okresem półtrwania wynoszącym około 1,5 godziny. Absorpcja po wstrzyknięciu do mięśnia jest niemal całkowita (96%), maksymalna stężenie w osoczu osiągane jest po około 45 minutach od podania. Po doustnym podaniu tabletek o opóźnionej uwalnianiu ademetyloniny maksymalne stężenie w osoczu jest zależne od dawki, wynosi 0,5–1 mg/l i osiągane jest po 3–5 godzinach od podania pojedynczej dawki w zakresie od 400 mg do 1000 mg. Stężenie w osoczu spada do wartości wyjściowych w ciągu 24 godzin. Biodostępność po doustnym podaniu wzrasta, gdy ademetylonina jest podawana między posiłkami. Po doustnym podaniu tabletki są absorbowane w przewodzie jelitowym i znacznie zwiększają stężenie ademetyloniny w osoczu. Badania na zwierzętach z wykorzystaniem metod izotopowych potwierdziły, że doustne podanie ademetyloniny stymuluje powstawanie metylowanych związków w wątrobie. Potwierdzono również, że wchłanianie ademetyloniny przez organizm odbywa się typowymi drogami metabolicznymi charakterystycznymi dla związku endogennego (transmetylacja, transsulfuracja, dekarboksylacja itp.).

Rozkład. Objętość rozkładu wynosi odpowiednio 0,41 i 0,44 l/kg dla dawek ademetyloniny 100 mg i 500 mg. Wiązanie z białkami osocza jest niewielkie i wynosi ≤ 5%.

Metabolizm. Reakcje prowadzące do syntezy, zużycia i regeneracji ademetyloniny nazywane są cyklem ademetyloniny. W pierwszym etapie tego cyklu metylazy zależne od ademetyloniny wykorzystują ademetyloninę jako substrat do produkcji S-adenozyl-homocysteiny, która następnie ulega hydrolizie do homocysteiny i adenozyny przy udziale S-adenozyl-homocysteina hydrolazy. Homocysteina z kolei ulega odwrotnej transformacji do metioniny poprzez przeniesienie grupy metylowej z 5-metylotetrahydrofolianu. Ostatecznie metionina może ulec przekształceniu w ademetyloninę, kończąc cykl.

Eliminacja. W badaniach z wykorzystaniem znaczników radioaktywnych po doustnym podaniu radioaktywnie znakowanej (metylem 14C) ademetyloniny u zdrowych ochotników wydalenie substancji radioaktywnej z moczem wynosiło 15,5 ± 1,5% po 48 godzinach, a wydalenie z kałem wynosiło 23,5 ± 3,5% po 72 godzinach, przy czym około 60% substancji pozostawało włączone do trwałych połaci.

Dane kliniczne.

Wskazania.

• Wewnątrzwątrobowy cholestaza u dorosłych, w tym u chorych na przewlekłe zapalenie wątroby o różnej etiologii oraz marskość wątroby;
• wewnątrzwątrobowy cholestaza u kobiet w ciąży.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku (patrz dział „Skład”).

Wady genetyczne wpływające na cykl metioniny i/lub powodujące homocystynurię i/lub hiperhomocysteinemię (np. niedostateczność cystationino-beta-syntazy, defekt metabolizmu witaminy B12).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Opisywano wystąpienie zespołu serotoniny u pacjenta przyjmującego ademetioninę w połączeniu z klozapiną. Dlatego, mimo że możliwość interakcji jest jedynie teoretyczna, należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu ademetioniny z selektywnymi inhibitorami zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI), trójcyklicznymi lekami przeciwdrgawkowymi (takimi jak klozapina), lekami i ziołami zawierającymi tryptofan (patrz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Szczególne środki ostrożności.

Należy kontrolować poziomy amoniaku u pacjentów z etapem przedcirrhotycznym lub cirrhotycznym hiperamonemii, którzy stosują tabletki z ademetyoniną.

Ponieważ niedobór witaminy B12 i kwasu foliowego (folianów) może prowadzić do obniżenia stężenia ademetyoniny, pacjentom z grupy ryzyka (anemia, choroby wątroby, ciąża lub ryzyko rozwoju niedoboru witaminowego z powodu innych chorób lub trybu odżywiania, takiego jak weganizm) należy regularnie wykonywać badania krwi w celu sprawdzenia stężenia tych substancji w osoczu. W przypadku stwierdzenia niedoboru zaleca się leczenie witaminą B12 i/lub kwasem foliowym (folianami) przed lub w trakcie stosowania ademetyoniny. W przypadku braku możliwości przeprowadzenia wymienionych badań, pacjentom z grupy ryzyka zaleca się stosowanie witaminy B12 i/lub kwasu foliowego (folianów) zgodnie z instrukcjami dotyczącymi medycznego stosowania tych leków (patrz „Właściwości farmakologiczne. Farmakokinetyka. Metabolizm”).

Ten lek nie jest wskazany do leczenia zaburzeń depresyjnych, ale może być stosowany w leczeniu śródwątrobowego cholestazy u pacjentów z zaburzeniami depresyjnymi. Dlatego należy uwzględnić poniższe ostrzeżenia dotyczące pacjentów leczonych lekami przeciwdepresyjnymi.

Ademetyonina nie jest zalecana do stosowania u pacjentów z psychotami dwubiegunowymi. Opisywano przypadki przejścia z depresji w stan hipomanii lub manii u pacjentów leczonych ademetyoniną.

Opublikowano jedno doniesienie o rozwoju zespołu serotoniny u pacjenta przyjmującego ademetyoninę w połączeniu z klozapiną. Choć możliwość interakcji jest teoretycznie możliwa, należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu ademetyoniny z selektywnymi inhibitorami zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI), trójkątowymi lekami przeciwdepresyjnymi (takimi jak klozapina), lekami oraz ziołami zawierającymi tryptofan (patrz „Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji”).

Pacjenci z depresją zazwyczaj należą do grupy ryzyka popełnienia samobójstwa lub innych poważnych zachowań, dlatego wymagają starannego nadzoru i stałej pomocy psychiatrycznej w trakcie leczenia lekami przeciwdepresyjnymi w celu odpowiedniego wykrycia i leczenia objawów depresji. Pacjenci, u których w wywiadzie występuje zachowanie samobójcze lub myśli samobójcze, lub którzy wykazują znaczny stopień intencji samobójczych, mają zwiększone ryzyko myśli lub prób samobójczych i powinni być poddani ścisłej obserwacji w trakcie leczenia.

Były doniesienia o krótkotrwałym pojawieniu się lub nasileniu uczucia lęku u pacjentów przyjmujących ademetyoninę. W większości przypadków nie było potrzeby przerywania terapii. Czasami uczucie lęku ustępowało po zmniejszeniu dawki lub zaprzestaniu leczenia.

Wpływ na immunologiczną analizę homocysteiny.

Ademetyonina wpływa na immunologiczną analizę homocysteiny, której wyniki mogą błędnie wskazywać na podwyższony poziom homocysteiny we krwi u pacjentów przyjmujących ademetyoninę. Z tego powodu pacjentom tym zaleca się stosowanie nieimmunologicznych metod oznaczania poziomu homocysteiny we krwi.

Niewydolność nerek. Istnieją ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania ademetyoniny u pacjentów z niewydolnością nerek. Takim pacjentom ademetyoninę należy stosować z ostrożnością.

Niewydolność wątroby. Właściwości farmakokinetyczne nie różnią się u zdrowych ochotników i pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby.

Pacjenci w podeszłym wieku.

Badania kliniczne ademetyoniny nie obejmowały wystarczającej liczby pacjentów w wieku 65 lat i starszych, aby można było ustalić, czy istnieje różnica w odpowiedzi na leczenie w porównaniu z młodszych pacjentami. Na podstawie dotychczasowego doświadczenia klinicznego nie stwierdzono różnic w reakcjach na leczenie między pacjentami w podeszłym wieku a młodszych pacjentami. Ogólnie dobór dawki u pacjentów w podeszłym wieku należy prowadzić ostrożnie, zaczynając zazwyczaj od najniższej zalecanej dawki, biorąc pod uwagę zwiększoną częstość obniżenia funkcji wątroby, nerek lub serca, obecność współistniejących chorób oraz stosowanie innych leków.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

W trakcie badań klinicznych u kobiet leczonych ademetyoniną w trzecim trymestrze ciąży nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych. Ademetyoninę należy stosować tylko w razie konieczności w pierwszych dwóch trymestrach ciąży.

W okresie karmienia piersią ademetyoninę stosuje się tylko wtedy, gdy potencjalna korzyść z jej zastosowania przewyższa potencjalne ryzyko dla niemowlęcia.

Wpływ na zdolność do kierowania pojazdami i obsługiwanie maszyn.

U niektórych pacjentów stosujących ademetyoninę może wystąpić zawroty głowy. Pacjenci powinni powstrzymać się od kierowania pojazdami i pracy z innymi mechanizmami, aż do momentu całkowitego upewnienia się, że terapia ademetyoniną nie wpływa na ich zdolność do wykonywania tych czynności.

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie może być rozpoczynane od podania leku drogą parenteralną (stosowanie leku Heptral® w postaci liofilizatu do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań w zestawie z rozpuszczalnikiem), z późniejszym przejściem na tabletki, lub od razu od stosowania tabletek. Dawkę dzienną tabletek można podzielić na 2–3 dawki.

Tabletki należy połykać całe, nie żując. Tabletki leku Heptral® są pokryte specjalną powłoką, która rozpuszcza się wyłącznie w jelitach, dzięki czemu adenometionina uwalnia się w dwunastopalcu. W celu lepszego wchłaniania substancji czynnej i osiągnięcia pełnego efektu terapeutycznego tabletki należy stosować między posiłkami.

Tabletkę leku Heptral® należy wyjmować z blistrów bezpośrednio przed przyjęciem. W przypadku, gdy tabletki mają inny kolor niż od białego do żółtawego (spowodowany uszkodzeniem integralności folii aluminiowej), zaleca się powstrzymać się od ich stosowania.

Terapia wstępna

Droga doustna: zalecana dawka wynosi 10–25 mg/kg masy ciała na dobę. Zwykła początkowa dawka to 800 mg/doba. Całkowita dawka dzienna nie powinna przekraczać 1600 mg.

Terapia utrzymawcza

Stosować doustnie 800–1600 mg/doba.

Indywidualna dawka wstępna i utrzymawcza powinna być ustalana przez lekarza w zależności od masy ciała i ciężkości choroby, a także z uwzględnieniem dostępnych dawek leku na rynku.

Czas trwania terapii zależy od ciężkości i przebiegu choroby i jest ustalany indywidualnie przez lekarza.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania adenometioniny u dzieci nie zostały ustalone.

Przedawkowanie.

Przypadki przedawkowania adenometioniną występują rzadko. W przypadku przedawkowania lekarze powinni skontaktować się z lokalnymi ośrodkami toksykologicznymi. Ogólnie zaleca się obserwację pacjenta i stosowanie leczenia wspomagającego.

Działania niepożądane.

W trakcie badań klinicznych adenocyjonin był stosowany u około 2000 pacjentów. Najczęściej zgłaszane działania niepożądane podczas leczenia adenocyjoninem to ból głowy, biegunka i nudności.

Poniższe działania niepożądane zgłaszano z podaną częstością w trakcie badań klinicznych z zastosowaniem adenocyjoninu (n=1922), a także w zgłoszeniach spontanicznych. Działania niepożądane sklasyfikowano według układów narządów (zgodnie z MedDRA) oraz według częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), rzadko (≥ 1/1000, < 1/100), bardzo rzadko (≥ 1/10000, < 1/1000), niezwykle rzadko (< 1/10000).

Zaburzenia przewodu pokarmowego: często – ból brzucha, biegunka, nudności; rzadko – suchość w ustach, dyspepsja, wzdęcia, ból przewodu pokarmowego, krwawienie z przewodu pokarmowego, zaburzenia przewodu pokarmowego, wymioty, zapalenie przełyku; bardzo rzadko – wzdęcie brzucha.

Zaburzenia ogólne oraz miejsca wstrzyknięcia: często – osłabienie; rzadko – obrzęk, hipertermia, dreszcze*, reakcje w miejscu wstrzyknięcia*1, martwica w miejscu wstrzyknięcia*1; bardzo rzadko – niedowaga.

Zaburzenia układu odpornościowego: rzadko – nadwrażliwość*, reakcje anafilaktyczne* lub reakcje anafilaktyczne (np. zaczerwienienie, duszność, skurcz oskrzeli, ból pleców, dyskomfort w klatce piersiowej, zmiany ciśnienia tętniczego (hipotensja, nadciśnienie) lub częstości tętna (tachykardia, bradykardia))*.

Infekcje i inwazje: rzadko – infekcje dróg moczowych.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: rzadko – ból stawów, skurcze mięśni.

Zaburzenia układu nerwowego: często – ból głowy; rzadko – zawroty głowy, parestezje, dysgezja*.

Zaburzenia psychiczne: często – niepokój, bezsenność; rzadko – pobudzenie, dezorientacja.

Zaburzenia układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i jamy opłucnowej: rzadko – obrzęk krtani*.

Zmiany skóry i tkanki podskórnej: często – świąd; rzadko – hiperhidroza, obrzęk naczyniopochwytny*, alergiczne reakcje skórne (np. wysypka, świąd, pokrzywka, zaczerwienienie)*.

Zaburzenia naczyniowe: rzadko – napływy gorąca, hipotensja, zapalenie żył.

Rzadko zgłaszano myśli/ zachowania samobójcze u pacjentów z zaburzeniami depresyjnymi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

*Działania niepożądane ze zgłoszeń spontanicznych, o których wiadomo częściej ze zgłoszeń spontanicznych lub które nie występowały w trakcie badań klinicznych, sklasyfikowano jako „rzadkie” ze względu na to, że górna granica 95% przedziału ufności dla oczekiwanej częstości nie przekracza 3/X, gdzie X=1922 (łączna liczba uczestników badań klinicznych).

1Dotyczy formy do wstrzykiwań.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Nie wymaga szczególnych warunków przechowywania. Przechowywać w oryginalnym blisterze w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 10 tabletek w blisterze. Po 2 blistery w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. AbbVie S.r.l., Włochy / AbbVie S.r.l., Italy.

Miejsce produkcji oraz adres siedziby producenta. C.R. 148 Pontina KM 52, SNC - Campoverde di Aprilia (loc. Aprilia) - 04011 Aprilia (LT), Włochy / S.R. 148 Pontina KM 52, SNC - Campoverde di Aprilia (loc. Aprilia) - 04011 Aprilia (LT), Italy.