Heptral®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO HEPTRAL® (HEPTRAL®)

Composición:

Principio activo: ademetionina;

1 tableta contiene 949 mg de ademetionina 1,4-butandisulfonato, equivalente a 500 mg de catión ademetionina;

Sustancias auxiliares: dióxido de silicio coloidal anhidro, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica (tipo A), estearato de magnesio, copolímero de metacrilato (tipo A), polietilenglicol 6000, polisorbatos, emulsión de simeticona, hidróxido de sodio, talco.

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película entérica.

Propiedades físico-químicas principales: tabletas recubiertas con película de forma ovalada, de color blanco a amarillento, sin grietas, sin efecto "capuchón" ni hinchazón.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes que actúan sobre el sistema digestivo y sobre el metabolismo. Aminoácidos y sus derivados. Código ATC A16AA02.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinámica

La ademetionina, o S-adenosil-L-metionina, es un derivado del aminoácido metionina. La S-adenosil-L-metionina (ademetionina) es un aminoácido natural presente en prácticamente todos los tejidos y fluidos corporales. La ademetionina actúa principalmente como cofactor y donador del grupo metilo en reacciones de transmetilación, un proceso metabólico esencial en humanos y animales. La transferencia de grupos metilo (transmetilación) también es fundamental para la formación de la bicapa fosfolipídica en las membranas celulares, favoreciendo así la fluidez de las membranas. La ademetionina es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica. El proceso de transmetilación mediado por ademetionina es clave en la síntesis de neurotransmisores del sistema nervioso central, incluyendo catecolaminas (dopamina, noradrenalina, adrenalina), serotonina, melatonina e histamina.

La ademetionina también actúa como precursora en la formación de compuestos fisiológicos sulfurados (tioles), como la cisteína, taurina, glutatión, coenzima A, entre otros, en reacciones de transsulfuración. El glutatión, el antioxidante más potente en el hígado, desempeña un papel importante en la detoxificación hepática. La ademetionina incrementa los niveles hepáticos de glutatión en pacientes con afectación hepática tanto de origen alcohólico como no alcohólico. El ácido fólico (folatos) y la vitamina B12 son cofactores esenciales en los procesos de metabolismo y regeneración de la ademetionina.

Colangio intrahepático

La colestasis intrahepática puede ser una complicación de enfermedades hepáticas agudas y crónicas y puede manifestarse independientemente de su etiología. Este estado patológico se caracteriza por una disminución en la secreción biliar por parte de los hepatocitos, lo que conduce a la acumulación en sangre de sustancias que normalmente se excretan mediante la bilis, como la bilirrubina, sales biliares y enzimas.

La administración de ademetionina permite superar el bloqueo metabólico (conversión de metionina en ademetionina) causado por la reducción de la actividad de la enzima ademetionina sintetasa. De esta manera, se restablecen los mecanismos fisiológicos que previenen la aparición de colestasis. Diversos estudios experimentales han demostrado que el efecto anticolestásico de la ademetionina se debe a: 1) la recuperación de la microfluidez de las membranas citoplasmáticas mediante la síntesis dependiente de ademetionina de fosfolípidos de membrana (disminución de la relación colesterol/fosfolípidos) y 2) la superación del bloqueo metabólico del proceso de transsulfuración y, por consiguiente, la recuperación de la síntesis de grupos tiol que participan en los procesos endógenos de detoxificación.

Farmacocinética

Absorción. En humanos, tras la administración intravenosa, el perfil farmacocinético de la ademetionina es bicompartimental y consta de una fase de distribución rápida y pronunciada, seguida de una fase de eliminación final con una semivida de aproximadamente 1,5 horas. La absorción tras la administración intramuscular es casi completa (96 %), alcanzándose la concentración plasmática máxima aproximadamente a los 45 minutos tras la administración. Tras la administración oral de comprimidos recubiertos con película entérica de ademetionina, la concentración plasmática máxima es dependiente de la dosis, oscila entre 0,5 y 1 mg/l y se alcanza entre 3 y 5 horas tras la ingesta de una dosis única de entre 400 mg y 1000 mg. La concentración plasmática disminuye hasta niveles basales en un periodo de 24 horas. La biodisponibilidad tras la administración oral aumenta cuando la ademetionina se administra entre comidas. Tras la administración oral, los comprimidos se absorben en el tracto intestinal y aumentan significativamente la concentración plasmática de ademetionina. Estudios en animales mediante métodos isotópicos han confirmado que la administración oral de ademetionina estimula la formación de compuestos metilados en el hígado. Asimismo, se ha confirmado que la absorción de ademetionina por el organismo sigue las vías metabólicas típicas características de un compuesto endógeno (transmetilación, transsulfuración, descarboxilación, etc.).

Distribución. El volumen de distribución es de 0,41 y 0,44 l/kg para dosis de ademetionina de 100 mg y 500 mg, respectivamente. La unión a proteínas plasmáticas es mínima y no supera el 5 %.

Metabolismo. Las reacciones que producen, consumen y regeneran la ademetionina se denominan ciclo de la ademetionina. En la primera etapa de este ciclo, las metilasas dependientes de ademetionina utilizan la ademetionina como sustrato para producir S-adenosil-homocisteína, que posteriormente se hidroliza a homocisteína y adenosina mediante la enzima S-adenosil-homocisteína hidrolasa. La homocisteína, a su vez, se transforma nuevamente en metionina mediante la transferencia de un grupo metilo desde el 5-metiltetrahidrofolato. Finalmente, la metionina puede convertirse nuevamente en ademetionina, completando así el ciclo.

Eliminación. En estudios con radioisótopos, tras la administración oral de ademetionina marcada con radioactividad (metilo 14C) en voluntarios sanos, la excreción por orina de la sustancia radiactiva fue del 15,5 ± 1,5 % a las 48 horas y la excreción por heces fue del 23,5 ± 3,5 % a las 72 horas, mientras que aproximadamente el 60 % de la sustancia se incorporó en reservorios estables.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Colestasis intrahepática en adultos, incluyendo pacientes con hepatitis crónica de distinta etiología y cirrosis hepática;
• colestasis intrahepática en embarazadas.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento (ver sección «Composición»).

Alteraciones genéticas que afectan al ciclo de la metionina y/o que causan homocistinuria y/o hiperhomocisteinemia (por ejemplo, deficiencia de cisteína beta-sintasa, defecto del metabolismo de la vitamina B12).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Se ha informado del desarrollo de síndrome serotoninérgico en un paciente que recibía ademetionina mientras tomaba clomipramina. Por ello, aunque la posibilidad de interacción se considera teórica, debe tenerse precaución al administrar ademetionina simultáneamente con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), antidepresivos tricíclicos (como la clomipramina) y con medicamentos o productos a base de plantas que contengan triptófano (ver «Precauciones de uso»).

Características de uso.

Se debe controlar los niveles de amoníaco en pacientes con hiperamonemia en estadio pre-cirrótico o cirrótico que tomen tabletas de ademetionina.

Dado que la deficiencia de vitamina B12 y ácido fólico (folatos) puede provocar una disminución de la concentración de ademetionina, se recomienda realizar análisis de sangre de forma regular para evaluar los niveles plasmáticos de estas sustancias en pacientes con factores de riesgo (anemia, enfermedad hepática, embarazo o posibilidad de deficiencia vitamínica por otras enfermedades o por un tipo de alimentación como el veganismo). Si se detecta deficiencia, se recomienda el tratamiento con vitamina B12 y/o ácido fólico (folatos), antes o durante la administración de ademetionina. En caso de no poder realizarse los estudios mencionados, se recomienda a los pacientes con factores de riesgo el uso de vitamina B12 y/o ácido fólico (folatos) según las instrucciones de uso médico de estos medicamentos (ver «Propiedades farmacológicas. Farmacocinética. Metabolismo»).

Este medicamento no está indicado para el tratamiento de trastornos depresivos, aunque puede utilizarse para tratar el colestasis intrahepática en pacientes con trastornos depresivos. Por lo tanto, deben tenerse en cuenta las advertencias siguientes en pacientes que reciben tratamiento con antidepresivos.

No se recomienda el uso de ademetionina en pacientes con psicosis bipolares. Se han notificado casos de transición desde la depresión hacia hipomanía o manía durante el tratamiento con ademetionina.

Se ha publicado un caso de desarrollo del síndrome serotoninérgico en un paciente que recibía ademetionina junto con clomipramina. Aunque la posibilidad de interacción es teórica, se debe tener precaución al administrar ademetionina simultáneamente con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), antidepresivos tricíclicos (como la clomipramina) o con medicamentos y productos herbales que contengan triptófano (ver «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Los pacientes con depresión suelen pertenecer a un grupo de riesgo para la realización de conductas suicidas u otros actos graves, por lo que requieren una vigilancia estrecha y asistencia psiquiátrica continua durante el tratamiento con antidepresivos, con el fin de detectar y tratar adecuadamente los síntomas depresivos. Los pacientes con antecedentes de conducta o ideas suicidas, o que presenten un grado significativo de intención suicida, tienen un riesgo aumentado de intentos o conductas suicidas, por lo que deben mantenerse bajo observación rigurosa durante el tratamiento.

Se han notificado casos de aparición o agravamiento transitorio de sensación de ansiedad en pacientes que toman ademetionina. En la mayoría de los casos, no fue necesario interrumpir el tratamiento. A veces, la sensación de ansiedad desapareció tras reducir la dosis o suspender el tratamiento.

Efecto sobre el análisis inmunológico de homocisteína.

La ademetionina influye en el análisis inmunológico de homocisteína, cuyos resultados pueden indicar erróneamente un aumento del nivel plasmático de homocisteína en pacientes que toman ademetionina. Por ello, se recomienda a estos pacientes el uso de métodos no inmunológicos para la determinación del nivel de homocisteína en plasma.

Insuficiencia renal. Existen datos clínicos limitados sobre el uso de ademetionina en pacientes con insuficiencia renal. Se debe administrar con precaución a estos pacientes.

Insuficiencia hepática. Las características farmacocinéticas no difieren entre voluntarios sanos y pacientes con enfermedad hepática crónica.

Pacientes de edad avanzada.

Los estudios clínicos con ademetionina no incluyeron un número suficiente de pacientes de 65 años o más como para determinar si existe diferencia en la respuesta al tratamiento en comparación con pacientes más jóvenes. Según la experiencia clínica disponible, no se han observado diferencias en las respuestas al tratamiento entre pacientes de edad avanzada y pacientes más jóvenes. En general, la selección de la dosis en pacientes de edad avanzada debe realizarse con precaución, comenzando habitualmente con la dosis recomendada más baja, teniendo en cuenta la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardíaca, la presencia de enfermedades concomitantes y el uso de otros medicamentos.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Durante estudios clínicos en mujeres tratadas con ademetionina en el tercer trimestre del embarazo, no se observaron reacciones adversas. La ademetionina debe administrarse solo si es estrictamente necesaria durante los dos primeros trimestres del embarazo.

Durante la lactancia, la ademetionina solo debe usarse cuando el beneficio potencial justifique el riesgo potencial para el lactante.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

En algunos pacientes puede presentarse mareo durante el tratamiento con ademetionina. Los pacientes deben abstenerse de conducir vehículos o manejar maquinaria hasta que se tenga la completa certeza de que el tratamiento con ademetionina no afecta su capacidad para realizar estas actividades.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento puede comenzar con la administración parenteral del medicamento (utilizar el medicamento Heptral**®** en forma de polvo liofilizado para solución inyectable en combinación con el diluyente) seguido del uso del medicamento en forma de comprimidos, o bien iniciarse directamente con los comprimidos. La dosis diaria de comprimidos puede dividirse en 2–3 tomas.

Los comprimidos deben tragarse enteros, sin masticarlos. Los comprimidos del medicamento Heptral**®** están recubiertos con una capa especial que solo se disuelve en el intestino, permitiendo que el ademetionina se libere en el duodeno. Para una mejor absorción del principio activo y para lograr un efecto terapéutico completo, los comprimidos deben administrarse entre las comidas.

El comprimido del medicamento Heptral**®** debe extraerse del blíster inmediatamente antes de su ingestión. Si los comprimidos presentan un color distinto al blanco o ligeramente amarillento (debido a la pérdida de integridad del envoltorio de aluminio), se recomienda no utilizarlos.

Tratamiento inicial

Por vía oral: la dosis recomendada es de 10–25 mg/kg de peso corporal al día. La dosis inicial habitual es de 800 mg/día, y la dosis diaria total no debe superar los 1600 mg.

Tratamiento de mantenimiento

Administrar por vía oral 800–1600 mg/día.

La dosis inicial y de mantenimiento individualizada debe ser determinada por el médico en función del peso corporal, la gravedad de la enfermedad y las presentaciones comerciales disponibles del medicamento.

La duración del tratamiento depende de la gravedad y evolución de la enfermedad, y será establecida individualmente por el médico.

Niños

La seguridad y eficacia del uso de ademetionina en niños no han sido establecidas.

Sobredosificación.

Los casos de sobredosificación con ademetionina han sido raros. En caso de sobredosificación, los médicos deben contactar con los centros toxicológicos locales. En general, se recomienda la observación del paciente y la aplicación de un tratamiento de soporte.

Reacciones adversas

En estudios clínicos, se administró ademetionina a cerca de 2000 pacientes. Los eventos más frecuentemente notificados durante el tratamiento con ademetionina fueron cefalea, diarrea y náuseas.

Los siguientes eventos adversos se notificaron con la frecuencia indicada durante estudios clínicos con ademetionina (n=1922) y también en notificaciones espontáneas. Las reacciones adversas se clasificaron por órganos y sistemas (según MedDRA) y por frecuencia de aparición: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100, < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100), raras (≥ 1/10000, < 1/1000), muy raras (< 1/10000).

Trastornos gastrointestinales: frecuentes – dolor abdominal, diarrea, náuseas; poco frecuentes – sequedad de boca, dispepsia, flatulencia, dolor gastrointestinal, hemorragia gastrointestinal, trastornos gastrointestinales, vómitos, esofagitis; raras – distensión abdominal.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración: frecuentes – astenia; poco frecuentes – edema, hipertermia, escalofríos*, reacciones en el sitio de administración*1, necrosis en el sitio de administración*1; raras – malestar general.

Trastornos del sistema inmunitario: poco frecuentes – hipersensibilidad*, reacciones anafilactoides* o anafilácticas (por ejemplo, hiperemia, disnea, broncoespasmo, dolor de espalda, molestias en el pecho, alteraciones de la presión arterial (hipotensión, hipertensión) o de la frecuencia cardíaca (taquicardia, bradicardia))*.

Infecciones e infestaciones: poco frecuentes – infecciones del tracto urinario.

Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo: poco frecuentes – artralgia, calambres musculares.

Trastornos del sistema nervioso: frecuentes – cefalea; poco frecuentes – vértigo, parestesias, disgeusia*.

Trastornos psiquiátricos: frecuentes – ansiedad, insomnio; poco frecuentes – agitación, confusión mental.

Trastornos de la vía respiratoria, del tórax y del mediastino: poco frecuentes – edema de glotis*.

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo: frecuentes – prurito; poco frecuentes – hipersudoración, angioedema*, reacciones cutáneas alérgicas (por ejemplo, erupción cutánea, prurito, urticaria, eritema)*.

Trastornos vasculares: poco frecuentes – sofocos, hipotensión, flebitis.

Raramente se han notificado pensamientos y conductas suicidas en pacientes con trastornos depresivos (ver sección «Precauciones y advertencias»).

*Reacciones adversas procedentes de notificaciones espontáneas, más conocidas por notificaciones espontáneas o no observadas en estudios clínicos, clasificadas con frecuencia «poco frecuentes» dado que el límite superior del intervalo de confianza del 95 % para la frecuencia esperada no supera 3/X, donde X=1922 (número total de voluntarios en estudios clínicos).

1Se refiere a la forma inyectable del medicamento.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación. No requiere condiciones especiales de conservación. Conservar en el blíster original en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase. 10 comprimidos por blíster. 2 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante. AbbVie S.r.l., Italia / AbbVie S.r.l., Italy.

Dirección del fabricante y lugar de ejercicio de la actividad. C.P. 148 Pontina KM 52, SNC - Campoverde di Aprilia (loc. Aprilia) - 04011 Aprilia (LT), Italia / S.R. 148 Pontina KM 52, SNC - Campoverde di Aprilia (loc. Aprilia) - 04011 Aprilia (LT), Italy.