Гептрал

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ГЕПТРАЛ® (HEPTRAL®)

Состав:

действующее вещество: адеметионин;

1 флакон с лиофилизованным порошком содержит 949 мг адеметионина 1,4-бутандисульфоната, что соответствует 500 мг катиона адеметионина;

вспомогательные вещества: отсутствуют.

1 ампула с растворителем содержит L-лизин, натрия гидроксид, воду для инъекций.

Лекарственная форма. Порошок лиофилизованный для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: лиофилизованный порошок – лиофилизированная уплотнённая масса от практически белого до желтоватого цвета, свободная от посторонних включений; растворитель – прозрачная жидкость от бесцветной до бледно-жёлтой, свободная от посторонних включений; приготовленный раствор – прозрачный раствор от бесцветного до жёлтого цвета, без видимого осадка.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, влияющие на пищеварительную систему и процессы метаболизма. Аминокислоты и их производные. Код АТХ А16А А02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Адеметионин, или S-аденозил-L-метионин, является производным аминокислоты метионина. S-аденозил-L-метионин (адеметионин) — это естественная аминокислота, присутствующая практически во всех тканях и жидких средах организма. Адеметионин в первую очередь действует как кофермент и донор метильной группы в реакциях трансметилирования, которые являются неотъемлемым метаболическим процессом у человека и животных. Перенос метильных групп (трансметилирование) также играет важную роль в формировании двойного фосфолипидного слоя клеточных мембран, способствуя их текучести. Адеметионин способен проникать через гематоэнцефалический барьер. Процесс трансметилирования с участием адеметионина имеет ключевое значение для синтеза нейромедиаторов центральной нервной системы, включая катехоламины (дофамин, норадреналин, адреналин), серотонин, мелатонин и гистамин.

Адеметионин также является предшественником в образовании физиологических серосодержащих (тиоловых) соединений (цистеин, таурин, глутатион, коэнзим А и др.) в реакциях транссульфурирования. Глутатион, наиболее мощный антиоксидант в печени, играет важную роль в печеночной детоксикации. Адеметионин повышает уровень печеночного глутатиона у пациентов с поражением печени как алкогольного, так и неалкогольного генеза. Фолиевая кислота (фолаты) и витамин В12 являются необходимыми кофакторами в процессах метаболизма и регенерации адеметионина.

Внутрипеченочный холестаз.

Внутрипеченочный холестаз может быть одним из осложнений острых и хронических заболеваний печени и может проявляться независимо от их этиологии. Это патологическое состояние характеризуется снижением секреции желчи гепатоцитами, что приводит к накоплению в крови веществ, которые обычно выводятся с желчью, в частности билирубина, солей желчных кислот и ферментов.

Применение адеметионина позволяет преодолеть блокировку метаболизма (превращение метионина в адеметионин), вызванную снижением активности фермента адеметионин-синтетазы. Таким образом, восстанавливаются физиологические механизмы, препятствующие возникновению холестаза. По данным различных экспериментальных исследований, антихолестатический эффект адеметионина обусловлен: 1) восстановлением микротекучести цитоплазматических мембран за счёт адеметионинзависимого синтеза мембранных фосфолипидов (снижение соотношения холестерин/фосфолипиды) и 2) преодолением метаболического блокирования процесса транссульфурирования и, соответственно, восстановлением синтеза тиоловых групп, участвующих во внутренних процессах детоксикации.

Фармакокинетика.

Абсорбция. У человека после внутривенного введения фармакокинетический профиль адеметионина является биэкспоненциальным и состоит из фазы быстрого распределения в тканях и фазы конечной элиминации с периодом полувыведения около 1,5 часа. Абсорбция при внутримышечном введении является почти полной (96 %), максимальная плазменная концентрация достигается примерно через 45 минут после применения. После перорального применения кишечнорастворимых таблеток адеметионина максимальная плазменная концентрация является дозозависимой, составляет 0,5–1 мг/л и достигается через 3–5 часов после однократного приёма дозы от 400 мг до 1000 мг. Плазменная концентрация снижается до исходного уровня в течение 24 часов. Биодоступность при пероральном применении повышается, если адеметионин принимать между приёмами пищи. При пероральном приёме таблетки абсорбируются в кишечном тракте и значительно повышают плазменную концентрацию адеметионина. Исследования на животных с использованием изотопных методов подтвердили, что пероральное применение адеметионина стимулирует образование метилированных соединений в печени. Также подтверждено, что усвоение адеметионина организмом происходит по типичным метаболическим путям, характерным для эндогенного соединения (трансметилирование, транссульфурирование, декарбоксилирование и др.).

Распределение. Объём распределения составляет 0,41 и 0,44 л/кг для доз адеметионина 100 мг и 500 мг соответственно. Связывание с белками плазмы крови незначительное и составляет ≤ 5 %.

Метаболизм. Реакции, приводящие к образованию, утилизации и регенерации адеметионина, называются циклом адеметионина. На первом этапе этого цикла метилазы, зависимые от адеметионина, используют адеметионин как субстрат для образования S-аденозил-гомоцистеина, который затем гидролизуется до гомоцистеина и аденозина с помощью S-аденозил-гомоцистеин-гидролазы. Гомоцистеин, в свою очередь, подвергается обратному превращению в метионин с переносом метильной группы от 5-метилтетрагидрофолата. В конечном итоге метионин может превращаться в адеметионин, завершая цикл.

Выведение. В радиоизотопных исследованиях при пероральном применении радиоактивно меченного (метильная группа 14С) адеметионина у здоровых добровольцев выведение радиоактивного вещества с мочой составляло 15,5 ± 1,5 % в течение 48 часов, а выведение с калом — 23,5 ± 3,5 % в течение 72 часов, при этом около 60 % вещества оставалось включённым в стабильные пулы.

Клинические характеристики.

Показания.

• Внутрипеченочный холестаз у взрослых, в том числе у пациентов с хроническим гепатитом различной этиологии и циррозом печени;
• внутрипеченочный холестаз у беременных.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов препарата (см. раздел «Состав»).

Генетические дефекты, влияющие на метиониновый цикл и/или вызывающие гомоцистинурию и/или гипергомоцистеинемию (например, недостаточность цистатионин-бета-синтазы, нарушение метаболизма витамина В12).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Сообщалось о развитии серотонинового синдрома у пациента, принимавшего адеметионин на фоне применения кломипрамина. В связи с этим, хотя возможность взаимодействия теоретически предполагается, следует с осторожностью применять адеметионин одновременно с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС), трициклическими антидепрессантами (такими как кломипрамин), препаратами и растительными средствами, содержащими триптофан (см. раздел «Особенности применения»).

Особенности применения.

Этот лекарственный препарат содержит натрия менее 1 ммоль (23 мг) на дозу, то есть практически не содержит натрия. Одна доза лекарственного средства содержит 8,28 мг натрия (эквивалентно содержанию натрия в 21,04 мг поваренной соли). Это эквивалентно 0,4 % от рекомендованного ВОЗ максимального суточного потребления натрия для взрослых (5 г поваренной соли).

Внутривенное введение раствора адеметионина необходимо проводить очень медленно (см. «Способ применения и дозы»).

Следует контролировать уровни аммиака у пациентов с прецирротической или цирротической стадией гипераммониемии, которые применяют таблетки адеметионина.

Поскольку дефицит витамина В12 и фолиевой кислоты (фолатов) может привести к снижению концентрации адеметионина, пациентам из группы риска (анемия, заболевания печени, беременность или возможный дефицит витаминов вследствие других заболеваний или способа питания, например, веганство) необходимо регулярно проводить анализ крови для проверки плазменных уровней этих веществ. При выявлении дефицита рекомендуется лечение витамином В12 и/или фолиевой кислотой (фолатами) до или во время применения адеметионина. В случае невозможности проведения указанных исследований пациентам из группы риска рекомендуется применение витамина В12 и/или фолиевой кислоты (фолатов) в соответствии с инструкциями по медицинскому применению этих лекарственных средств (см. «Фармакологические свойства. Фармакокинетика. Метаболизм»).

Этот препарат не предназначен для лечения депрессивных расстройств, но может применяться для лечения внутрипеченочного холестаза у пациентов с депрессивными расстройствами. Поэтому необходимо учитывать приведенные ниже предостережения относительно пациентов, получающих терапию антидепрессантами.

Адеметионин не рекомендуется для применения пациентам с биполярными психозами. Сообщалось о случаях перехода от депрессии к гипомании или мании у пациентов во время лечения адеметионином.

Опубликован один случай развития серотонинового синдрома у пациента, принимавшего адеметионин на фоне приема кломипрамина. Хотя возможность взаимодействия теоретически предполагается, следует с осторожностью применять адеметионин одновременно с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС), трициклическими антидепрессантами (такими как кломипрамин), препаратами и растительными средствами, содержащими триптофан (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты с депрессией, как правило, находятся в группе риска по совершению суицида или других серьезных поступков, поэтому нуждаются в тщательном наблюдении и постоянной психиатрической помощи во время лечения антидепрессантами с целью своевременного выявления и лечения симптомов депрессии. Пациенты, в анамнезе которых имеется суицидальное поведение или мысли, или которые проявляют значительную степень суицидальных намерений, имеют повышенный риск суицидальных намерений или попыток, поэтому они должны находиться под тщательным наблюдением во время лечения.

Были сообщения о кратковременном появлении или усилении чувства тревожности у пациентов, принимающих адеметионин. В большинстве случаев в прекращении терапии не было необходимости. Иногда чувство тревожности исчезало после уменьшения дозировки или прекращения терапии.

Влияние на иммунологический анализ гомоцистеина.

Адеметионин влияет на иммунологический анализ гомоцистеина, результаты которого могут ошибочно указывать на повышенный уровень гомоцистеина в плазме крови у пациентов, принимающих адеметионин. В связи с этим таким пациентам рекомендуется применять неиммунологические методы определения уровня гомоцистеина в плазме крови.

Почечная недостаточность. Имеются ограниченные клинические данные по применению адеметионина у пациентов с почечной недостаточностью. Таким пациентам адеметионин следует применять с осторожностью.

Печеночная недостаточность. Фармакокинетические характеристики не отличаются у здоровых добровольцев и пациентов с хроническим заболеванием печени.

Пациенты пожилого возраста.

Клинические исследования адеметионина не включали достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы установить, есть ли различия в ответе на лечение по сравнению с более молодыми пациентами. На основании имеющегося клинического опыта не выявлено различий в реакциях на лечение между пациентами пожилого возраста и более молодыми пациентами. В целом, подбор дозы для пациентов пожилого возраста необходимо осуществлять осторожно, обычно начиная с наименьшей рекомендованной дозы, учитывая повышенную частоту снижения печеночной, почечной или сердечной функции, наличие сопутствующих патологических состояний и применение других лекарственных средств.

Применение в период беременности или кормления грудью.

В ходе клинических исследований у женщин, которым проводилось лечение адеметионином в III триместре беременности, не наблюдалось никаких побочных реакций. Адеметионин следует применять только в случае крайней необходимости в первых двух триместрах беременности.

В период кормления грудью адеметионин можно применять только тогда, когда потенциальная польза от его применения превышает потенциальный риск для новорожденного.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

У некоторых пациентов при применении адеметионина может возникнуть головокружение. Пациентам следует воздержаться от управления транспортными средствами и работы с другими механизмами до тех пор, пока не будет полностью уверенности, что терапия адеметионином не влияет на их способность выполнять указанные виды деятельности.

Способ применения и дозы.

Лечение можно начинать с парентерального введения препарата с последующим применением препарата в форме таблеток или сразу с применения таблеток.

Для внутримышечного или внутривенного применения лиофилизированный порошок необходимо растворить в специальном растворителе, прилагаемом к препарату, непосредственно перед применением. Для внутривенного введения необходимую дозу растворённого адеметионина следует дополнительно развести в 250 мл физиологического раствора или 5 % растворе декстрозы (глюкозы) и вводить инфузию медленно в течение 1–2 часов. Неиспользованную часть раствора необходимо утилизировать.

Адеметионин не следует смешивать со щелочными растворами или растворами, содержащими ионы кальция. Если лиофилизированный порошок имеет цвет, отличный от белого до желтоватого (вследствие наличия трещин во флаконе или под воздействием повышенной температуры), применять его не следует.

Начальная терапия

Внутривенно или внутримышечно: рекомендуемая доза составляет 5–12 мг/кг массы тела в сутки в течение 2 недель. Обычная начальная доза — 500 мг/сут, общая суточная доза не должна превышать 1000 мг.

Поддерживающая терапия

Применять перорально (внутрь) согласно инструкции по медицинскому применению препарата Гептрал**®** в форме кишечнорастворимых таблеток.

Длительность терапии зависит от тяжести и течения заболевания и определяется врачом индивидуально.

Дети.

Безопасность и эффективность применения адеметионина у детей не установлены.

Передозировка.

Случаи передозировки адеметионином наблюдались редко. При передозировке врачи должны обращаться в местные токсикологические центры. В целом рекомендуется наблюдение за пациентом и применение поддерживающей терапии.

Побочные реакции.

В ходе клинических исследований адеметионин применяли у почти 2000 пациентов. Наиболее часто во время лечения адеметионином сообщали о головной боли, диарее и тошноте.

Ниже перечислены побочные реакции, о которых сообщалось с указанной частотой в ходе клинических исследований применения адеметионина (n=1922), а также в спонтанных сообщениях. Побочные реакции классифицированы по системам органов (в соответствии с MedDRA) и по частоте возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — боль в животе, диарея, тошнота; нечасто — сухость во рту, диспепсия, метеоризм, боль в желудочно-кишечном тракте, желудочно-кишечное кровотечение, расстройства желудочно-кишечного тракта, рвота, эзофагит; редко — вздутие живота.

Общие расстройства и реакции в месте введения: часто — астения; нечасто — отек, гипертермия, озноб*, реакции в месте введения*, некроз в месте введения*; редко — недомогание.

Со стороны иммунной системы: нечасто — гиперчувствительность*, анафилактоидные реакции* или анафилактические реакции (например, гиперемия, диспноэ, бронхоспазм, боль в спине, дискомфорт в грудной клетке, изменения артериального давления (гипотензия, гипертензия) или частоты пульса (тахикардия, брадикардия))*.

Инфекции и инвазии: нечасто — инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: нечасто — артралгия, мышечные судороги.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль; нечасто — головокружение, парестезии, дисгевзия*.

Психические расстройства: часто — тревожность, бессонница; нечасто — возбуждение, спутанность сознания.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — отек гортани*.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — зуд; нечасто — гипергидроз, ангионевротический отек*, аллергические кожные реакции (например, сыпь, зуд, крапивница, эритема)*.

Со стороны сосудов: нечасто — приливы, гипотензия, флебит.

Редко поступали сообщения о суицидальных мыслях/поведении у пациентов с депрессивными расстройствами (см. раздел «Особенности применения»).

*Побочные реакции из спонтанных сообщений, о которых чаще известно из спонтанных сообщений или которые не наблюдались в ходе клинических исследований, классифицированы по частоте возникновения «нечасто», поскольку верхняя граница 95 % доверительного интервала для ожидаемой частоты не превышает 3/Х, где Х = 1922 (общее количество добровольцев в клинических исследованиях).

Срок годности. Порошок лиофилизованный в флаконах — 3 года. Растворитель в ампулах — 3 года. На вторичной упаковке (картонной коробке) дата производства препарата указывается по лиофилизованному порошку. Срок годности конечнего препарата (комплекта) определяется по компоненту (лиофилизованный порошок или растворитель), срок годности которого заканчивается раньше.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте.

Несовместимость. Адеметионин (раствор для инъекций) нельзя смешивать со щелочными растворами или растворами, содержащими ионы кальция.

Упаковка. 5 стеклянных флаконов с лиофилизованным порошком и 5 ампул с растворителем по 5 мл в контурной ячеечной упаковке, запечатанной алюминиевой фольгой. По одной контурной ячеечной упаковке в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Биолоджичи Италия Лабораториз С.Р.Л., Италия/Biologici Italia Laboratories S.R.L., Italy или Делфарм Сен Реми, Франция/Delpharm Saint Remy, France.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности. Виа Филиппо Серперо, 2 - 20060 Мазате (МИ), Италия/Via Filippo Serpero, 2 - 20060 Masate (MI), Italy или Улица де л’Иль, Сен Реми Сюр Авр, 28380, Франция/Rue de l’Isle, Saint Remy Sur Avre, 28380, France.