Heptral®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO HEPTRAL® (HEPTRAL®)

Composición:

Principio activo: ademetionina;

1 vial con polvo liofilizado contiene 949 mg de ademetionina 1,4-butandisulfonato, lo que equivale a 500 mg de catión ademetionina;

Excipientes: ausentes.

1 ampolla con disolvente contiene L-lisina, hidróxido de sodio, agua para inyección.

Forma farmacéutica. Polvo liofilizado para solución inyectable.

Principales propiedades físico-químicas: polvo liofilizado – masa compacta liofilizada de color desde prácticamente blanco hasta ligeramente amarillento, libre de partículas extrañas; disolvente – líquido transparente, incoloro o ligeramente amarillento, libre de partículas extrañas; solución preparada – solución transparente, incolora o amarilla, sin sedimento visible.

Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos que actúan sobre el sistema digestivo y sobre los procesos metabólicos. Aminoácidos y sus derivados. Código ATC A16A A02.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinamia

La ademetionina, o S-adenosil-L-metionina, es un derivado del aminoácido metionina. La S-adenosil-L-metionina (ademetionina) es un aminoácido natural presente en prácticamente todos los tejidos y fluidos corporales. La ademetionina actúa principalmente como coenzima y donador del grupo metilo en las reacciones de transmetilación, proceso metabólico esencial en humanos y animales. La transferencia de grupos metilo (transmetilación) también es fundamental para la formación de la bicapa fosfolipídica en las membranas celulares, favoreciendo su fluidez. La ademetionina es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica. El proceso de transmetilación mediado por ademetionina es clave en la síntesis de neurotransmisores del sistema nervioso central, incluyendo catecolaminas (dopamina, noradrenalina, adrenalina), serotonina, melatonina e histamina.

La ademetionina también actúa como precursora en la formación de compuestos fisiológicos sulfurados (tioles), como la cisteína, la taurina, el glutatión, la coenzima A, entre otros, mediante reacciones de transulfuración. El glutatión, el antioxidante más potente en el hígado, desempeña un papel crucial en la detoxificación hepática. La ademetionina incrementa los niveles hepáticos de glutatión en pacientes con afectación hepática tanto de origen alcohólico como no alcohólico. El ácido fólico (folatos) y la vitamina B12 son cofactores esenciales en los procesos de metabolismo y regeneración de la ademetionina.

Colangio intrahepático

El colangio intrahepático puede ser una complicación de enfermedades hepáticas agudas y crónicas, independientemente de su etiología. Este estado patológico se caracteriza por una disminución de la secreción biliar por los hepatocitos, lo que conduce a la acumulación en sangre de sustancias normalmente excretadas por la bilis, como la bilirrubina, las sales biliares y las enzimas.

La administración de ademetionina permite superar el bloqueo metabólico (transformación de metionina en ademetionina) causado por la reducción de la actividad de la enzima ademetionina sintetasa. De esta manera, se restablecen los mecanismos fisiológicos que previenen la aparición del colangio. Diversos estudios experimentales han demostrado que el efecto anticolangiogénico de la ademetionina se debe a: 1) la recuperación de la microfluidez de las membranas citoplasmáticas mediante la síntesis dependiente de ademetionina de fosfolípidos de membrana (reducción de la relación colesterol/fosfolípidos) y 2) la superación del bloqueo metabólico del proceso de transulfuración, y por consiguiente, la recuperación de la síntesis de grupos tiol, que participan en los procesos endógenos de detoxificación.

Farmacocinética

Absorción. En humanos, tras la administración intravenosa, el perfil farmacocinético de la ademetionina es biexponencial y consta de una fase de distribución rápida y pronunciada, seguida de una fase de eliminación terminal con un periodo de semivida de aproximadamente 1,5 horas. La absorción tras la administración intramuscular es casi completa (96 %), alcanzándose la concentración plasmática máxima aproximadamente a los 45 minutos tras la administración. Tras la administración oral de comprimidos recubiertos con película entérica de ademetionina, la concentración plasmática máxima es dependiente de la dosis, oscila entre 0,5-1 mg/l y se alcanza entre 3 y 5 horas tras la toma de una dosis única de 400 mg a 1000 mg. La concentración plasmática disminuye hasta valores basales en un periodo de 24 horas. La biodisponibilidad tras la administración oral aumenta si la ademetionina se administra entre comidas. Tras la administración oral, los comprimidos se absorben en el tracto intestinal y aumentan significativamente la concentración plasmática de ademetionina. Estudios en animales mediante métodos isotópicos confirmaron que la administración oral de ademetionina estimula la formación de compuestos metilados en el hígado. Asimismo, se ha confirmado que la incorporación de ademetionina en el organismo sigue las vías metabólicas típicas características de un compuesto endógeno (transmetilación, transulfuración, descarboxilación, etc.).

Distribución. El volumen de distribución es de 0,41 y 0,44 l/kg para dosis de ademetionina de 100 mg y 500 mg, respectivamente. La unión a las proteínas plasmáticas es mínima y no supera el 5 %.

Metabolismo. Las reacciones que producen, consumen y regeneran la ademetionina se denominan ciclo de la ademetionina. En la primera etapa de este ciclo, las metilasas dependientes de ademetionina utilizan la ademetionina como sustrato para producir S-adenosilhomocisteína, que posteriormente se hidroliza en homocisteína y adenosina mediante la enzima S-adenosilhomocisteína hidrolasa. La homocisteína, a su vez, se transforma nuevamente en metionina mediante la transferencia de un grupo metilo procedente del 5-metiltetrahidrofolato. Finalmente, la metionina puede convertirse nuevamente en ademetionina, completando así el ciclo.

Eliminación. En estudios con radioisótopos, tras la administración oral de ademetionina marcada radiactivamente (metilo 14C) en voluntarios sanos, la excreción por orina de la sustancia radiactiva fue del 15,5 ± 1,5 % a las 48 horas, y la excreción por heces alcanzó el 23,5 ± 3,5 % a las 72 horas, mientras que aproximadamente el 60 % de la sustancia se incorporó en reservorios estables.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Colestasis intrahepática en adultos, incluyendo pacientes con hepatitis crónica de diversas etiologías y cirrosis hepática;
• colestasis intrahepática en mujeres embarazadas.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes del medicamento (véase la sección «Composición»).

Defectos genéticos que afectan al ciclo de la metionina y/o provocan homocistinuria y/o hiperhomocisteinemia (por ejemplo, deficiencia de cistationina-beta-sintasa, defecto en el metabolismo de la vitamina B12).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Se ha informado del desarrollo de síndrome serotoninérgico en un paciente que recibía adenometionina junto con clomipramina. Por este motivo, aunque la posibilidad de interacción se considera teórica, debe tenerse precaución al administrar adenometionina simultáneamente con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), antidepresivos tricíclicos (como la clomipramina), medicamentos y productos a base de plantas que contengan triptófano (véase «Precauciones de uso»).

Características de aplicación.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por dosis, es decir, prácticamente libre de sodio. Una dosis del medicamento contiene 8,28 mg de sodio (equivalente al contenido de sodio en 21,04 mg de sal de cocina). Esto equivale al 0,4 % de la ingesta diaria máxima recomendada de sodio por la OMS para adultos (5 g de sal de cocina).

La administración intravenosa de la solución de ademetionina debe realizarse muy lentamente (ver «Instrucciones de uso y dosis»).

Debe controlarse los niveles de amoníaco en pacientes con hiperamonemia en estadio precirrótico o cirrótico que toman tabletas de ademetionina.

Dado que la deficiencia de vitamina B12 y ácido fólico (folatos) puede provocar una disminución de la concentración de ademetionina, a los pacientes en grupo de riesgo (anemia, enfermedades hepáticas, embarazo o posibilidad de deficiencia vitamínica por otras enfermedades o por el tipo de alimentación, como el veganismo) se les debe realizar periódicamente un análisis de sangre para comprobar los niveles plasmáticos de estas sustancias. Si se detecta deficiencia, se recomienda el tratamiento con vitamina B12 y/o ácido fólico (folatos) antes o durante la administración de ademetionina. En caso de que no sea posible realizar los estudios mencionados, se recomienda a los pacientes en grupo de riesgo el uso de vitamina B12 y/o ácido fólico (folatos) según las instrucciones para uso médico de estos medicamentos (ver «Propiedades farmacológicas. Farmacocinética. Metabolismo»).

Este medicamento no está indicado para el tratamiento de trastornos depresivos, pero puede utilizarse para tratar el colestasis intrahepática en pacientes con trastornos depresivos. Por tanto, deben tenerse en cuenta las advertencias siguientes respecto a los pacientes que reciben tratamiento con antidepresivos.

No se recomienda el uso de ademetionina en pacientes con psicosis bipolares. Se han notificado casos de transición de depresión a hipomanía o manía durante el tratamiento con ademetionina.

Se ha publicado un caso de desarrollo de síndrome serotoninérgico en un paciente que recibía ademetionina junto con clomipramina. Aunque la posibilidad de interacción es teórica, debe tenerse precaución al administrar ademetionina simultáneamente con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), antidepresivos tricíclicos (como la clomipramina) o con medicamentos y productos a base de plantas que contengan triptófano (ver «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Los pacientes con depresión suelen pertenecer al grupo de riesgo de cometer suicidio u otros actos graves, por lo que requieren una vigilancia cuidadosa y asistencia psiquiátrica continua durante el tratamiento con antidepresivos, con el fin de detectar y tratar adecuadamente los síntomas depresivos. Los pacientes con antecedentes de comportamiento o pensamientos suicidas, o que manifiesten un grado elevado de intención suicida, tienen un riesgo aumentado de intenciones o intentos de suicidio, por lo que deben mantenerse bajo estricta vigilancia durante el tratamiento.

Se han notificado casos de aparición o agravamiento transitorio de sensación de ansiedad en pacientes que toman ademetionina. En la mayoría de los casos, no fue necesario interrumpir el tratamiento. A veces, la sensación de ansiedad desapareció tras reducir la dosis o suspender el tratamiento.

Efecto sobre el análisis inmunológico de homocisteína.

La ademetionina influye sobre el análisis inmunológico de homocisteína, cuyos resultados pueden indicar erróneamente un aumento del nivel de homocisteína en plasma en pacientes que toman ademetionina. Por este motivo, se recomienda a estos pacientes utilizar métodos no inmunológicos para determinar el nivel de homocisteína en plasma.

Insuficiencia renal. Existen datos clínicos limitados sobre el uso de ademetionina en pacientes con insuficiencia renal. Se debe administrar ademetionina con precaución a estos pacientes.

Insuficiencia hepática. Las características farmacocinéticas no difieren entre voluntarios sanos y pacientes con enfermedad hepática crónica.

Pacientes de edad avanzada.

Los estudios clínicos con ademetionina no incluyeron un número suficiente de pacientes de 65 años o más para determinar si existe diferencia en la respuesta al tratamiento en comparación con pacientes más jóvenes. Según la experiencia clínica disponible, no se han observado diferencias en las respuestas al tratamiento entre pacientes de edad avanzada y pacientes más jóvenes. En general, la selección de la dosis para pacientes de edad avanzada debe hacerse con precaución, comenzando habitualmente con la dosis más baja recomendada, teniendo en cuenta la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardíaca, la presencia de enfermedades concomitantes y el uso de otros medicamentos.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Durante estudios clínicos en mujeres tratadas con ademetionina en el tercer trimestre del embarazo, no se observaron reacciones adversas. La ademetionina debe administrarse solo si es estrictamente necesaria durante los dos primeros trimestres del embarazo.

Durante la lactancia, la ademetionina solo debe usarse si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el lactante.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

En algunos pacientes, la administración de ademetionina puede provocar mareos. Los pacientes deben abstenerse de conducir vehículos o manejar maquinaria hasta que tengan la absoluta certeza de que el tratamiento con ademetionina no afecta su capacidad para realizar estas actividades.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento puede iniciarse con la administración parenteral del medicamento, seguida posteriormente por la administración en forma de comprimidos, o bien comenzar directamente con los comprimidos.

Para la administración intramuscular o intravenosa, el polvo liofilizado debe disolverse inmediatamente antes de su uso en el disolvente especial suministrado. Para la administración intravenosa, la dosis requerida de ademetionina disuelta debe diluirse posteriormente en 250 ml de solución fisiológica o en solución de dextrosa (glucosa) al 5 %, y la infusión debe administrarse lentamente durante 1–2 horas. Cualquier parte no utilizada de la solución debe desecharse.

La ademetionina no debe mezclarse con soluciones alcalinas ni con soluciones que contengan iones de calcio. Si el polvo liofilizado presenta un color diferente al blanco o amarillento (debido a la presencia de grietas en el frasco o por exposición a temperaturas elevadas), no debe utilizarse.

Terapia inicial

Por vía intravenosa o intramuscular: la dosis recomendada es de 5–12 mg/kg de peso corporal al día durante 2 semanas. La dosis inicial habitual es de 500 mg/día; la dosis diaria total no debe exceder los 1000 mg.

Terapia de mantenimiento

Administrar por vía oral según las instrucciones del prospecto del medicamento Heptral**®** en forma de comprimidos de liberación entérica.

La duración del tratamiento depende de la gravedad y evolución de la enfermedad, y será determinada individualmente por el médico.

Niños

La seguridad y eficacia del uso de ademetionina en niños no han sido establecidas.

Sobredosificación.

Los casos de sobredosificación con ademetionina han sido raros. En caso de sobredosificación, los médicos deben contactar con los centros toxicológicos locales. En general, se recomienda vigilancia del paciente y el empleo de tratamiento de soporte.

Reacciones adversas.

Durante los estudios clínicos, se administró ademetionina a cerca de 2000 pacientes. Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas durante el tratamiento con ademetionina fueron cefalea, diarrea y náuseas.

Las reacciones adversas que se indican a continuación se notificaron con la frecuencia especificada durante los estudios clínicos con ademetionina (n=1922), así como en notificaciones espontáneas. Las reacciones adversas se clasificaron por órganos y sistemas (según MedDRA) y por frecuencia de aparición: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100, <1/10), poco frecuentes (≥1/1000, <1/100), raras (≥1/10000, <1/1000) y muy raras (<1/10000).

Trastornos del sistema gastrointestinal: frecuentes – dolor abdominal, diarrea, náuseas; poco frecuentes – sequedad de boca, dispepsia, flatulencia, dolor gastrointestinal, hemorragia gastrointestinal, trastornos gastrointestinales, vómitos, esofagitis; raras – distensión abdominal.

Trastornos generales y condiciones en el lugar de administración: frecuentes – astenia; poco frecuentes – edema, hipertermia, escalofríos*, reacciones en el lugar de administración*, necrosis en el lugar de administración*; raras – malestar general.

Trastornos del sistema inmunitario: poco frecuentes – hipersensibilidad*, reacciones anafilactoides* o reacciones anafilácticas (por ejemplo, hiperemia, disnea, broncoespasmo, dolor de espalda, molestias en el pecho, alteraciones de la presión arterial (hipotensión, hipertensión) o de la frecuencia del pulso (taquicardia, bradicardia))*.

Infecciones e infestaciones: poco frecuentes – infecciones del tracto urinario.

Trastornos del sistema osteomuscular y del tejido conjuntivo: poco frecuentes – artralgia, calambres musculares.

Trastornos del sistema nervioso: frecuentes – cefalea; poco frecuentes – vértigo, parestesias, disgeusia*.

Trastornos psiquiátricos: frecuentes – ansiedad, insomnio; poco frecuentes – agitación, confusión mental.

Trastornos del sistema respiratorio, del tórax y de la mediastino: poco frecuentes – edema de glotis*.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: frecuentes – prurito; poco frecuentes – hiperhidrosis, angioedema*, reacciones cutáneas alérgicas (por ejemplo, erupción cutánea, prurito, urticaria, eritema)*.

Trastornos vasculares: poco frecuentes – sofocos, hipotensión, flebitis.

Raramente se han notificado pensamientos y conductas suicidas en pacientes con trastornos depresivos (ver sección «Precauciones de uso»).

*Reacciones adversas procedentes de notificaciones espontáneas, cuya frecuencia no se conoce con certeza o que no se observaron durante los estudios clínicos, clasificadas como «poco frecuentes» debido a que el límite superior del intervalo de confianza del 95 % para la frecuencia esperada no supera 3/X, donde X = 1922 (número total de voluntarios en los estudios clínicos).

Período de validez. Polvo liofilizado en viales: 3 años. Disolvente en ampollas: 3 años. En el envase secundario (caja de cartón), la fecha de fabricación del medicamento se indica según el polvo liofilizado. El período de validez del medicamento final (conjunto) se determina según el componente (polvo liofilizado o disolvente) cuyo período de validez finalice antes.

Condiciones de conservación. Conservar a una temperatura no superior a 25 °C, en un lugar fuera del alcance y de la vista de los niños.

Incompatibilidades. La ademetionina (solución inyectable) no debe mezclarse con soluciones alcalinas ni con soluciones que contengan iones de calcio.

Envase. 5 viales de vidrio con polvo liofilizado y 5 ampollas con disolvente de 5 ml, en un envase blíster sellado con lámina de aluminio. Un envase blíster por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. Biologici Italia Laboratories S.R.L., Italia / Biologici Italia Laboratories S.R.L., Italy o Delpharm Saint Remy, Francia / Delpharm Saint Remy, France.

Dirección del fabricante y lugar de actividad. Via Filippo Serpero, 2 - 20060 Masate (MI), Italia / Via Filippo Serpero, 2 - 20060 Masate (MI), Italy o Rue de l’Isle, Saint Remy Sur Avre, 28380, Francia / Rue de l’Isle, Saint Remy Sur Avre, 28380, France.