Heptral®

INSTRUKCJA dotyczaca stosowania leczniczego leku Heptral® (Heptral®)

Skład:

substancja czynna: ademetyonina;

1 fiolka z proszkiem liofilizowanym zawiera 949 mg ademetyoniny 1,4-butandisulfonianu, co odpowiada 500 mg kationu ademetyoniny;

substancje pomocnicze: brak.

1 ampułka z rozpuszczalnikiem zawiera L-lizynę, wodorotlenek sodu, wodę do wstrzykiwań.

Postać leku. Proszyk liofilizowany do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: proszek liofilizowany – zagęszczona masa liofilizowana o barwie od praktycznie białej do żółtawej, wolna od zanieczyszczeń; rozpuszczalnik – przejrzysta ciecz o barwie od bezbarwnej do jasnożółtej, wolna od zanieczyszczeń; przygotowany roztwór – przejrzysty roztwór o barwie od bezbarwnej do żółtej, bez widocznych osadów.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki wpływające na układ pokarmowy i procesy metaboliczne. Aminokwasy i ich pochodne. Kod ATC A16AA02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Ademethionin, czyli S-adenozyl-L-metionina, jest pochodną aminokwasu metioniny. S-adenozyl-L-metionina (ademethionina) to naturalny aminokwas występujący praktycznie we wszystkich tkankach i płynach ustrojowych organizmu. Ademethionina działa przede wszystkim jako kofaktor i dawca grupy metylowej w reakcjach transmetylacji, które są nieodzownym procesem metabolicznym u ludzi i zwierząt. Przenoszenie grup metylowych (transmetylacja) jest również istotnym procesem metabolicznym w tworzeniu dwuwarstwy fosfolipidowej błon komórkowych, wspomagając ich płynność. Ademethionina jest zdolna przenikać przez barierę krew–mózg. Proces transmetylacji z udziałem ademethioniny odgrywa kluczową rolę w syntezie neuroprzekaźników układu nerwowego centralnego, w tym katecholamin (dopamina, noradrenalina, adrenalina), serotoniny, melatoniny i histaminy.

Ademethionina jest również prekursorem w tworzeniu fizjologicznych związków siarkowych (tiołowych) (cystein, tauryna, glutation, koenzym A itp.) w reakcjach transsulfuracji. Glutation, najpotężniejszy antyoksydant w wątrobie, odgrywa ważną rolę w wątrobowej detoksykacji. Ademethionina zwiększa stężenie glutationu w wątrobie u pacjentów z uszkodzeniem wątroby zarówno alkoholowego, jak i niealkoholowego pochodzenia. Kwas foliowy (foliany) i witamina B12 są niezbędnymi kocofaktorami w procesach metabolizmu i regeneracji ademethioniny.

Cholestaza wewnątrzwątrobowa.

Cholestaza wewnątrzwątrobowa może być jednym z powikłań ostrych i przewlekłych chorób wątroby i może występować niezależnie od ich etiologii. Ten stan patologiczny charakteryzuje się zmniejszeniem sekrecji żółci przez hepatocyty, co prowadzi do gromadzenia się w krwi substancji, które zazwyczaj są wydalane z żółcią, w szczególności bilirubiny, soli kwasów żółciowych i enzymów.

Stosowanie ademethioniny pozwala przezwyciężyć blokadę metaboliczną (przemianę metioniny w ademethioninę), spowodowaną zmniejszeniem aktywności enzymu ademethionino-syntetazy. W ten sposób przywracane są fizjologiczne mechanizmy zapobiegające wystąpieniu cholestazy. Na podstawie różnych badań doświadczalnych stwierdzono, że działanie przeciwcholestatyczne ademethioniny zapewniają: 1) przywrócenie mikropłynności błon cytoplazmatycznych poprzez zależną od ademethioniny syntezę fosfolipidów błonowych (zmniejszenie stosunku cholesterol/fosfolipidy) oraz 2) przezwyciężenie blokady metabolicznej w procesie transsulfuracji i tym samym przywrócenie syntezy grup tiołowych uczestniczących w endogenicznych procesach detoksykacji.

Farmakokinetyka.

Absorpcja. U człowieka po wewnątrzżylnej administracji profil farmakokinetyczny ademethioniny jest dwueksponencjalny i składa się z fazy szybkiego, wyraźnego rozprowadzenia w tkankach oraz fazy eliminacji końcowej z okresem połowicznego wyprowadzenia wynoszącym około 1,5 godziny. Absorpcja po wewnątrzmięśniowym podaniu jest niemal całkowita (96%), maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest około 45 minut po podaniu. Po doustnym przyjęciu tabletek o opóźnionym uwalnianiu ademethioniny maksymalne stężenie w osoczu jest zależne od dawki, wynosi 0,5–1 mg/l i osiągane jest 3–5 godzin po przyjęciu pojedynczej dawki w zakresie od 400 mg do 1000 mg. Stężenie w osoczu spada do wartości wyjściowych w ciągu 24 godzin. Bioavailability po doustnym podaniu wzrasta, gdy ademethionina jest stosowana między posiłkami. Po doustnym przyjęciu tabletki są wchłaniane w przewodzie jelitowym i znacznie zwiększają stężenie ademethioniny w osoczu. Badania na zwierzętach metodami izotopowymi potwierdziły, że doustne podanie ademethioniny stymuluje powstawanie metylowanych związków w wątrobie. Potwierdzono również, że wchłanianie ademethioniny przez organizm odbywa się typowymi drogami metabolicznymi charakterystycznymi dla endogennej substancji (transmetylacja, transsulfuracja, dekarboksylacja itp.).

Rozkład. Objętość rozkładu wynosi 0,41 i 0,44 l/kg odpowiednio dla dawek ademethioniny 100 mg i 500 mg. Wiązanie z białkami osocza jest nieznaczne i wynosi ≤ 5%.

Metabolizm. Reakcje prowadzące do syntezy, wykorzystania i regeneracji ademethioniny nazywane są cyklem ademethioniny. W pierwszym etapie tego cyklu metylazy zależne od ademethioniny wykorzystują ademethioninę jako substrat do produkcji S-adenozyl-homocysteiny, która następnie ulega hydrolizie do homocysteiny i adenozyny za pomocą S-adenozyl-homocysteina hydrolazy. Homocysteina z kolei podlega odwróconej transformacji do metioniny poprzez przeniesienie grupy metylowej z 5-metylotetrahydrofolianu. Ostatecznie metionina może ulec przekształceniu w ademethioninę, kończąc cykl.

Eliminacja. W badaniach radioizotopowych po doustnym podaniu radioaktywnie znaczonej (metylem 14C) ademethioniny u zdrowych ochotników wydalanie substancji radioaktywnej z moczem wynosiło 15,5 ± 1,5% po 48 godzinach, a wydalanie z kałem wynosiło 23,5 ± 3,5% po 72 godzinach, przy czym około 60% substancji pozostawało w trwałych pulach.

Dane kliniczne.

Wskazania.

• Wewnątrzwątrobowy cholestaza u dorosłych, w tym u pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby o różnej etiologii oraz z wątrobową marskością;
• wewnątrzwątrobowy cholestaza u ciężarnych.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub na którykolwiek z substancji pomocniczych (patrz rozdział „Skład”).

Wady genetyczne wpływające na cykl metioninowy i/lub powodujące homocystynurię i/lub hiperhomocysteinemię (np. niedostateczność cystationino-beta-syntazy, defekt metabolizmu witaminy B12).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Opisywano wystąpienie zespołu serotoniny u pacjenta przyjmującego ademetioninę w połączeniu z klozapiną. Dlatego, choć możliwość interakcji jest teoretyczna, należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu ademetioniny z selektywnymi inhibitorami zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI), trójcyklicznymi lekami przeciwdrgawkowymi (takimi jak klozapina), lekami i ziołami zawierającymi tryptofan (patrz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, czyli jest praktycznie pozbawiony sodu. Jedna dawka leku zawiera 8,28 mg sodu (równoważna zawartości sodu w 21,04 mg soli kuchennej). Odpowiada to 0,4% zalecanego przez WHO maksymalnego dziennego spożycia sodu dla dorosłych (5 g soli kuchennej).

Wprowadzanie dożylne roztworu ademetioniny należy przeprowadzać bardzo powoli (patrz „Sposób i dawki stosowania”).

U pacjentów z etapem przedcirrhotycznym lub cirrhotycznym hiperamonemii stosujących tabletki ademetioniny należy kontrolować poziomy amoniaku.

Ponieważ niedobór witaminy B12 i kwasu foliowego (folianów) może prowadzić do obniżenia stężenia ademetioniny, pacjenci z grupy ryzyka (anemia, choroby wątroby, ciąża lub możliwość wystąpienia niedoboru witamin z powodu innych chorób lub sposobu odżywiania, np. wegaństwa) powinni regularnie poddawać się badaniom krwi w celu sprawdzenia stężenia tych substancji we krwi. W przypadku stwierdzenia niedoboru zaleca się leczenie witaminą B12 i/lub kwasem foliowym (folianami) przed lub podczas stosowania ademetioniny. W przypadku braku możliwości przeprowadzenia tych badań pacjentom z grupy ryzyka zaleca się stosowanie witaminy B12 i/lub kwasu foliowego (folianów) zgodnie z instrukcjami do stosowania medycznego tych leków (patrz „Właściwości farmakologiczne. Farmakokinetyka. Metabolizm”).

Ten lek nie jest wskazany do leczenia zaburzeń depresyjnych, ale może być stosowany w leczeniu cholestazy wewnątrzwątrobowej u pacjentów z zaburzeniami depresyjnymi. Dlatego należy uwzględnić poniższe ostrzeżenia dotyczące pacjentów otrzymujących terapię lekami przeciwdziałającymi depresji.

Ademetionina nie jest zalecana pacjentom z psychotycznymi zaburzeniami dwubiegunowymi. Opisywano przypadki przejścia z depresji w stan hipomanię lub manię podczas leczenia ademetioniną.

Opublikowano jedno doniesienie o rozwoju zespołu serotonergicznego u pacjenta przyjmującego ademetioninę na tle leczenia klozapiną. Choć możliwość interakcji jest jedynie teoretyczna, należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu ademetioniny z selektywnymi inhibitorem zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI), trójkolistkowymi lekami przeciwdepresyjnymi (np. klozapina), lekami i ziołami zawierającymi tryptofan (patrz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Pacjenci z depresją zazwyczaj należą do grupy ryzyka popełnienia samobójstwa lub innych poważnych zachowań, dlatego wymagają dokładnego nadzoru i stałej pomocy psychiatrycznej podczas leczenia lekami przeciwdepresyjnymi w celu odpowiedniego wykrycia i leczenia objawów depresji. Pacjenci, u których w wywiadzie występuje zachowanie samobójcze lub myśli samobójcze, lub którzy wykazują znaczny stopień intencji samobójczych, mają zwiększone ryzyko intencji lub prób samobójczych i powinni być poddawani szczególnej kontroli podczas leczenia.

Zgłaszano krótkotrwałe wystąpienie lub nasilenie uczucia niepokoju u pacjentów przyjmujących ademetioninę. W większości przypadków nie było potrzeby przerywania terapii. Czasami uczucie niepokoju ustępowało po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia.

Wpływ na immunologiczną analizę homocysteiny.

Ademetionina wpływa na immunologiczną analizę homocysteiny, której wyniki mogą błędnie wskazywać na podwyższony poziom homocysteiny we krwi u pacjentów przyjmujących ademetioninę. Z tego powodu pacjentom tym zaleca się stosowanie nieimmunologicznych metod oznaczania poziomu homocysteiny we krwi.

Niewydolność nerek. Dane kliniczne dotyczące stosowania ademetioniny u pacjentów z niewydolnością nerek są ograniczone. Takim pacjentom ademetioninę należy stosować z ostrożnością.

Niewydolność wątroby. Charakterystyki farmakokinetyczne nie różnią się u zdrowych ochotników i pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby.

Pacjenci w podeszłym wieku.

Badania kliniczne ademetioniny nie obejmowały wystarczającej liczby pacjentów w wieku 65 lat i więcej, aby można było ustalić, czy odpowiedź na leczenie różni się od odpowiedzi u młodszych pacjentów. Na podstawie istniejącego doświadczenia klinicznego nie stwierdzono różnic w reakcjach na leczenie między pacjentami starszymi a młodszy. Ogólnie dobór dawki u pacjentów w podeszłym wieku należy prowadzić ostrożnie, zaczynając zazwyczaj od najniższej zalecanej dawki, biorąc pod uwagę zwiększoną częstość obniżenia funkcji wątroby, nerek lub serca, obecność współistniejących stanów chorobowych oraz stosowanie innych leków.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

W trakcie badań klinicznych u kobiet leczonych ademetioniną w III trymestrze ciąży nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych. Ademetioninę należy stosować jedynie w razie nagłej potrzeby w pierwszych dwóch trymestrach ciąży.

W okresie karmienia piersią ademetioninę można stosować tylko wtedy, gdy potencjalna korzyść z jej stosowania przewyższa potencjalne ryzyko dla niemowlęcia.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń.

U niektórych pacjentów przyjmujących ademetioninę może wystąpić zawroty głowy. Pacjenci powinni powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i pracy z innymi urządzeniami do momentu uzyskania pełnej pewności, że terapia ademetioniną nie wpływa na ich zdolność do wykonywania tych czynności.

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie można rozpocząć od podania parenteralnego leku, a następnie kontynuować w formie tabletek lub od razu stosować tabletki.

Aby przygotować proszek liofilizowany do wstrzykiwania do włośnicy lub do żylnej, należy go rozpuścić bezpośrednio przed użyciem w specjalnym rozpuszczalniku dołączonym do opakowania. W przypadku dożylnej aplikacji rozcieńczoną dawkę ademetioniny należy następnie rozcieńczyć w 250 ml roztworu fizjologicznego lub 5 % roztworu dekstrozy (glukozy) i podawać infuzję powoli przez 1–2 godziny. Niewykorzystaną część roztworu należy wyrzucić.

Ademetioniny nie należy mieszać z roztworami alkalicznymi ani z roztworami zawierającymi jony wapnia. Jeśli proszek liofilizowany ma inny kolor niż od białego do żółtawego (na skutek pęknięć w fiolce lub wpływu podwyższonej temperatury), należy powstrzymać się od jego stosowania.

Terapia wstępna

Dożylne lub domięśniowe: zalecana dawka to 5–12 mg/kg masy ciała na dobę przez 2 tygodnie. Typowa początkowa dawka to 500 mg/doba; całkowita dzienna dawka nie powinna przekraczać 1000 mg.

Terapia utrzymawcza

Stosować doustnie (przez usta) zgodnie z instrukcją do leku Heptral® w formie tabletek o opóźnionym uwalnianiu.

Czas trwania terapii zależy od ciężkości i przebiegu choroby i jest ustalany indywidualnie przez lekarza.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania ademetioniny u dzieci nie są ustalone.

Przedawkowanie.

Przypadki przedawkowania ademetioniny występują rzadko. W przypadku przedawkowania lekarze powinni skontaktować się z lokalnymi ośrodkami toksykologicznymi. Ogólnie zaleca się obserwację pacjenta i stosowanie leczenia wspomagającego.

Efekty uboczne.

W trakcie badań klinicznych ademetioninę stosowano u około 2000 pacjentów. Najczęściej podczas leczenia ademetioniną zgłaszano bóle głowy, biegunkę i nudności.

Poniżej wymienione efekty uboczne zgłaszano z podaną częstością w trakcie badań klinicznych stosowania ademetioniny (n=1922), a także w przypadkach zgłoszeń spontanicznych. Efekty uboczne sklasyfikowano według układów narządów (według klasyfikacji MedDRA) oraz częstości występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100, <1/10), rzadziej (≥1/1000, <1/100), rzadko (≥1/10000, <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000).

Z układem pokarmowym: często – ból brzucha, biegunka, nudności; rzadziej – suchość w ustach, dyspepsja, wzdęcia, ból przewodu pokarmowego, krwawienie z przewodu pokarmowego, zaburzenia przewodu pokarmowego, wymioty, zapalenie przełyku; rzadko – brzuch wzdęty.

Zaburzenia ogólne i miejsca wstrzyknięcia: często – osłabienie (astenia); rzadziej – obrzęk, hipertermia, dreszcze*, reakcje w miejscu wstrzyknięcia*, martwica w miejscu wstrzyknięcia*; rzadko – niedobyt.

Z układem odpornościowym: rzadziej – nadwrażliwość*, reakcje anafilaktyczne* lub anafilaktyczne (np. zaczerwienienie, duszność, skurcz oskrzeli, ból pleców, dyskomfort w klatce piersiowej, zmiany ciśnienia tętniczego (hipotensja, nadciśnienie) lub częstości tętna (tachykardia, bradykardia))*.

Infekcje i inwazje: rzadziej – infekcje dróg moczowych.

Z układem mięśniowo-szkieletowym i tkanki łącznej: rzadziej – ból stawów (artrodyne), skurcze mięśni.

Z układem nerwowym: często – ból głowy; rzadziej – zawroty głowy, mrowienie (parestezje), dysgezja*.

Zaburzenia psychiczne: często – niepokój, bezsenność; rzadziej – wzburzenie (agitacja), dezorientacja.

Z układem oddechowym, narządami klatki piersiowej i śródpiersia: rzadziej – obrzęk krtani*.

Z układem skóry i tkanki podskórnej: często – świąd; rzadziej – nadmierna potliwość (hiperhidroza), obrzęk naczynioruchowy (angioedema)*, alergiczne reakcje skórne (np. wysypka, świąd, pokrzywka, rumień)*.

Z układem naczyniowym: rzadziej – napływy gorąca, hipotensja, zapalenie żył (flebita).

Rzadko zgłaszano myśli/samobójcze zachowania u pacjentów z zaburzeniami depresyjnymi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

*Efekty uboczne z spontanicznych zgłoszeń, o których częściej wiadomo z zgłoszeń spontanicznych lub które nie występowały w trakcie badań klinicznych, sklasyfikowano jako „rzadziej” ze względu na to, że górna granica 95% przedziału ufności dla oczekiwanej częstości nie przekracza 3/X, gdzie X = 1922 (całkowita liczba uczestników badań klinicznych).

Okres ważności. Proszek liofilizowany w fiolkach – 3 lata. Roztwórnik w ampułkach – 3 lata. Na opakowaniu wtórnym (tekturowym pudełku) data produkcji leku podana jest względem proszku liofilizowanego. Okres ważności końcowego preparatu (kompletu) określa się według składnika (proszek liofilizowany lub rozcieńczalnik), którego termin ważności kończy się wcześniej.

Warunki przechowywania. Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C, w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność. Ademetioninę (roztwór do wstrzykiwań) nie należy mieszać z roztworami alkalicznymi ani roztworami zawierającymi jony wapnia.

Opakowanie. 5 szklanych fiolki z proszkiem liofilizowanym oraz 5 ampułek z rozcieńczalnikiem po 5 ml w opakowaniu konturowym foliowanym aluminiową folią. Jedno opakowanie konturowe w pudełku tekturowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. Biologici Italia Laboratories S.R.L., Włochy/Biologici Italia Laboratories S.R.L., Italy lub Delpharm Saint Remy, Francja/Delpharm Saint Remy, France.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności. Via Filippo Serpero, 2 - 20060 Masate (MI), Włochy/Via Filippo Serpero, 2 - 20060 Masate (MI), Italy lub Rue de l’Isle, Saint Remy Sur Avre, 28380, Francja/Rue de l’Isle, Saint Remy Sur Avre, 28380, France.