Heptral®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE HEPTRAL® (HEPTRAL®)

Composizione:

principio attivo: ademetione;

1 flaconcino con polvere liofilizzata contiene 949 mg di ademetione 1,4-butandi sulfonato, corrispondente a 500 mg di catione ademetione;

eccipienti: assenti.

1 fiala con solvente contiene L-lisina, idrossido di sodio, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Polvere liofilizzata per soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere liofilizzata – massa liofilizzata compatta da praticamente bianca a giallo chiaro, priva di particelle estranee; solvente – liquido trasparente da incolore a giallo pallido, privo di particelle estranee; soluzione pronta all'uso – soluzione trasparente da incolore a gialla, senza sedimenti visibili.

Gruppo farmacoterapeutico. Preparati che agiscono sul sistema digestivo e sui processi metabolici. Aminoacidi e loro derivati. Codice ATC A16AA02.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

L'adenosil-L-metionina, o S-adenosil-L-metionina, è un derivato dell'amminoacido metionina. La S-adenosil-L-metionina (adenosil-L-metionina) è un amminoacido naturale presente praticamente in tutti i tessuti e fluidi corporei. L'adenosil-L-metionina agisce principalmente come coenzima e donatore di gruppi metilici nelle reazioni di transmetilazione, un processo metabolico essenziale nell'uomo e negli animali. Il trasferimento di gruppi metilici (transmetilazione) è inoltre un processo metabolico fondamentale nella formazione del doppio strato fosfolipidico delle membrane cellulari, favorendone la fluidità. L'adenosil-L-metionina è in grado di attraversare la barriera ematoencefalica. Il processo di transmetilazione mediato dall'adenosil-L-metionina è cruciale nella sintesi dei neurotrasmettitori del sistema nervoso centrale, inclusi catecolammine (dopamina, noradrenalina, adrenalina), serotonina, melatonina e istamina.

L'adenosil-L-metionina è anche un precursore nella formazione di composti solforati (tiolici) fisiologici (cisteina, taurina, glutatione, coenzima A, ecc.) nelle reazioni di transsulfurazione. Il glutatione, il più potente antiossidante epatico, svolge un ruolo importante nella detossificazione epatica. L'adenosil-L-metionina aumenta i livelli epatici di glutatione nei pazienti con danno epatico sia di origine alcolica che non alcolica. L'acido folico (folati) e la vitamina B12 sono cofattori essenziali nei processi metabolici e nel recupero dell'adenosil-L-metionina.

Colangite intraepatica

La colangite intraepatica può rappresentare una complicanza delle malattie epatiche acute e croniche, manifestandosi indipendentemente dalla loro eziologia. Questo stato patologico è caratterizzato da una ridotta secrezione biliare da parte degli epatociti, che porta all'accumulo nel sangue di sostanze normalmente eliminate attraverso la bile, come bilirubina, sali biliari ed enzimi.

L'uso di adenosil-L-metionina permette di superare il blocco metabolico (trasformazione della metionina in adenosil-L-metionina) causato dalla ridotta attività dell'enzima adenosil-L-metionina sintetasi. In questo modo vengono ripristinati i meccanismi fisiologici che impediscono l'insorgenza di colangite. Studi sperimentali hanno dimostrato che l'effetto anticolangitico dell'adenosil-L-metionina è garantito da: 1) il ripristino della microfluidità delle membrane citoplasmatiche attraverso la sintesi dipendente dall'adenosil-L-metionina dei fosfolipidi di membrana (riduzione del rapporto colesterolo/fosfolipidi) e 2) il superamento del blocco metabolico del processo di transsulfurazione e, di conseguenza, il ripristino della sintesi dei gruppi tiolici coinvolti nei processi endogeni di detossificazione.

Farmacocinetica

Assorbimento – Nell'uomo, dopo somministrazione endovenosa, il profilo farmacocinetico dell'adenosil-L-metionina è bifasico esponenziale e comprende una fase di rapida distribuzione nei tessuti e una fase di eliminazione terminale con emivita di circa 1,5 ore. L'assorbimento dopo somministrazione intramuscolare è quasi completo (96%), con concentrazione plasmatica massima raggiunta circa 45 minuti dopo l'applicazione. Dopo somministrazione orale di compresse gastroresistenti di adenosil-L-metionina, la concentrazione plasmatica massima è dose-dipendente, compresa tra 0,5-1 mg/l e raggiunta 3-5 ore dopo una singola dose da 400 a 1000 mg. La concentrazione plasmatica ritorna ai livelli iniziali entro 24 ore. La biodisponibilità dopo somministrazione orale aumenta se l'adenosil-L-metionina viene assunta a digiuno. Dopo somministrazione orale, le compresse vengono assorbite nel tratto intestinale e aumentano significativamente la concentrazione plasmatica di adenosil-L-metionina. Studi sugli animali mediante metodi isotopici hanno confermato che la somministrazione orale di adenosil-L-metionina stimola la formazione di composti metilati nel fegato. È stato inoltre confermato che l'assorbimento dell'adenosil-L-metionina nell'organismo avviene attraverso vie metaboliche tipiche della sostanza endogena (transmetilazione, transsulfurazione, decarbossilazione, ecc.).

Distribuzione – Il volume di distribuzione è di 0,41 e 0,44 l/kg per dosi di adenosil-L-metionina di 100 mg e 500 mg rispettivamente. Il legame con le proteine plasmatiche è trascurabile e pari a ≤ 5%.

Metabolismo – Le reazioni che producono, utilizzano e rigenerano l'adenosil-L-metionina sono definite ciclo dell'adenosil-L-metionina. Nella prima fase di questo ciclo, le metilasi dipendenti dall'adenosil-L-metionina utilizzano l'adenosil-L-metionina come substrato per produrre S-adenosil-omocisteina, che viene poi idrolizzata in omocisteina e adenosina tramite l'enzima S-adenosil-omocisteina idrolasi. L'omocisteina, a sua volta, subisce una trasformazione inversa in metionina mediante trasferimento del gruppo metilico dal 5-metiltetraidrofolato. Infine, la metionina può essere convertita nuovamente in adenosil-L-metionina, completando così il ciclo.

Eliminazione – Negli studi con radioisotopi, dopo somministrazione orale di adenosil-L-metionina marcati radioattivamente (metile 14C) a volontari sani, l'eliminazione urinaria della sostanza radioattiva è stata del 15,5 ± 1,5% entro 48 ore e l'eliminazione fecale del 23,5 ± 3,5% entro 72 ore, mentre circa il 60% della sostanza è rimasto incorporato in pool stabili.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Colangite intraepatica negli adulti, compresi i pazienti affetti da epatite cronica di diversa eziologia e cirrosi epatica;
• colangite intraepatica in gravidanza.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale (vedere la sezione «Composizione»).

Difetti genetici che influenzano il ciclo della metionina e/o causano omocistinuria e/o iperomocisteinemia (ad esempio carenza di cisteinina-beta-sintetasi, difetto del metabolismo della vitamina B12).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

È stato riportato lo sviluppo del sindrome serotoninergica in un paziente che assumeva ademetionina contemporaneamente a clomipramina. Pertanto, sebbene la possibilità di interazione sia teorica, si raccomanda cautela nell'uso concomitante di ademetionina con inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI), antidepressivi triciclici (come la clomipramina) e farmaci o prodotti a base di erbe contenenti triptofano (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Caratteristiche particolari di impiego.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è praticamente privo di sodio. Una dose di medicinale contiene 8,28 mg di sodio (equivalente al contenuto di sodio in 21,04 mg di sale da cucina). Ciò corrisponde allo 0,4% dell'assunzione giornaliera massima raccomandata di sodio dall'OMS per adulti (5 g di sale da cucina).

L'amministrazione endovenosa della soluzione di ademetionina deve essere effettuata molto lentamente (vedere «Modalità di somministrazione e posologia»).

Nei pazienti con iperamonemia allo stadio pre-cirrotico o cirrotico che assumono compresse di ademetionina, si raccomanda il monitoraggio dei livelli di ammoniaca.

Poiché la carenza di vitamina B12 e di acido folico (folati) può determinare una riduzione della concentrazione di ademetionina, nei pazienti a rischio (anemia, malattie epatiche, gravidanza o possibilità di sviluppare carenza vitaminica a causa di altre malattie o regime alimentare, come il veganismo) è necessario effettuare regolarmente analisi del sangue per verificare i livelli plasmatici di queste sostanze. Se si riscontra carenza, si raccomanda il trattamento con vitamina B12 e/o acido folico (folati) prima o durante l'assunzione di ademetionina. In caso di impossibilità a effettuare tali esami, ai pazienti a rischio si raccomanda l'assunzione di vitamina B12 e/o acido folico (folati) secondo le istruzioni per l'uso di questi medicinali (vedere «Proprietà farmacologiche. Farmacocinetica. Metabolismo»).

Questo medicinale non è indicato per il trattamento dei disturbi depressivi, ma può essere utilizzato per il trattamento della colestasi intraepatica in pazienti con disturbi depressivi. Pertanto, si devono considerare le seguenti precauzioni nei pazienti in terapia con antidepressivi.

L'ademetionina non è raccomandata nei pazienti con psicosi bipolari. Sono stati riportati casi di transizione da depressione a ipomania o mania durante il trattamento con ademetionina.

È stato pubblicato un caso di sviluppo di sindrome serotoninergica in un paziente che assumeva ademetionina contemporaneamente a clomipramina. Sebbene l'interazione sia solo teoricamente possibile, si raccomanda cautela nell'uso concomitante di ademetionina con inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI), antidepressivi triciclici (come la clomipramina) e con farmaci o prodotti vegetali contenenti triptofano (vedere «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

I pazienti con depressione sono solitamente a rischio di suicidio o di altri comportamenti gravi e richiedono un attento monitoraggio e un supporto psichiatrico continuo durante il trattamento con antidepressivi, al fine di riconoscere e trattare adeguatamente i sintomi depressivi. I pazienti con anamnesi di comportamento suicidario o pensieri suicidi, o che manifestano un elevato grado di intenzioni suicide, hanno un rischio aumentato di tentativi o intenzioni suicide e devono pertanto essere attentamente sorvegliati durante il trattamento.

Sono stati riportati casi di comparsa o peggioramento transitori di ansia in pazienti in trattamento con ademetionina. Nella maggior parte dei casi non è stato necessario interrompere la terapia. Talvolta l'ansia è scomparsa riducendo il dosaggio o interrompendo il trattamento.

Effetto sull'analisi immunologica dell'omocisteina.

L'ademetionina influenza l'analisi immunologica dell'omocisteina, i cui risultati potrebbero erroneamente indicare un aumento del livello plasmatico di omocisteina nei pazienti in trattamento con ademetionina. Per tale motivo, in questi pazienti si raccomandano metodi non immunologici per la determinazione del livello plasmatico di omocisteina.

Insufficienza renale. I dati clinici sull'uso di ademetionina nei pazienti con insufficienza renale sono limitati. In questi pazienti, l'ademetionina deve essere somministrata con cautela.

Insufficienza epatica. Le caratteristiche farmacocinetiche non differiscono tra soggetti sani e pazienti con malattia epatica cronica.

Pazienti anziani.

Gli studi clinici su ademetionina non hanno incluso un numero sufficiente di pazienti di età pari o superiore a 65 anni per stabilire se vi sia una differenza di risposta rispetto ai pazienti più giovani. Sulla base dell'esperienza clinica disponibile, non sono state osservate differenze di risposta tra pazienti anziani e pazienti più giovani. In generale, la scelta della dose nei pazienti anziani deve essere effettuata con cautela, iniziando solitamente dalla dose minima raccomandata, tenendo conto della maggiore frequenza di riduzione della funzionalità epatica, renale o cardiaca, della presenza di patologie concomitanti e dell'uso di altri medicinali.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Durante studi clinici effettuati su donne trattate con ademetionina nel terzo trimestre di gravidanza, non sono state osservate reazioni avverse. L'ademetionina deve essere utilizzata nei primi due trimestri di gravidanza solo in caso di necessità urgente.

Durante l'allattamento al seno, l'ademetionina può essere utilizzata solo se il beneficio potenziale giustifica il potenziale rischio per il neonato.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

In alcuni pazienti, l'assunzione di ademetionina può causare vertigini. I pazienti devono astenersi dalla guida di veicoli e dall'uso di macchinari fino a quando non si sia certezza che il trattamento con ademetionina non influisca sulla loro capacità di svolgere tali attività.

Modalità e dosi di somministrazione.

Il trattamento può essere iniziato con la somministrazione parenterale del medicinale, seguita da quella in compresse, oppure si può iniziare direttamente con le compresse.

Per somministrazione intramuscolare o endovenosa, il liofilizzato deve essere disciolto nel solvente speciale fornito, immediatamente prima dell’uso. Per somministrazione endovenosa, la dose richiesta di ademetione deve essere ulteriormente diluita in 250 ml di soluzione fisiologica o di soluzione di destrosio (glucosio) al 5% e infusa lentamente nell’arco di 1–2 ore. Eventuale residuo non utilizzato deve essere eliminato.

L’ademetione non deve essere mescolato con soluzioni alcaline o con soluzioni contenenti ioni calcio. Se il liofilizzato presenta un colore diverso dal bianco o giallastro (a causa di crepe nel flaconcino o per esposizione a temperature elevate), non deve essere utilizzato.

Terapia iniziale

Per via endovenosa o intramuscolare: la dose raccomandata è di 5–12 mg/kg di peso corporeo al giorno per un periodo di 2 settimane. La dose iniziale abituale è di 500 mg/die; la dose giornaliera totale non deve superare i 1000 mg.

Terapia di mantenimento

Somministrare per via orale secondo le istruzioni per l’uso medicinale del medicinale Heptral**®** in compresse gastroresistenti.

La durata della terapia dipende dalla gravità e dall’andamento della malattia ed è stabilita dal medico in modo individuale.

Bambini

Sicurezza ed efficacia dell’ademetione nei bambini non sono state stabilite.

Sovradosaggio.

Casi di sovradosaggio con ademetione sono stati raramente osservati. In caso di sovradosaggio, i medici devono rivolgersi ai centri tossicologici locali. In generale, si raccomanda il monitoraggio del paziente e l’applicazione di un trattamento di supporto.

Effetti indesiderati.

Durante gli studi clinici, l’adenosilmetionina è stata somministrata a circa 2000 pazienti. I più comuni effetti indesiderati riportati durante il trattamento con adenosilmetionina sono stati cefalea, diarrea e nausea.

Sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati con la frequenza indicata negli studi clinici con adenosilmetionina (n=1922) e in segnalazioni spontanee. Gli effetti indesiderati sono classificati per sistemi e organi (secondo MedDRA) e per frequenza: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10000, <1/1000), molto raro (<1/10000).

Sistema gastrointestinale: comune – dolore addominale, diarrea, nausea; non comune – secchezza delle fauci, dispepsia, meteorismo, dolore gastrointestinale, emorragia gastrointestinale, disturbi gastrointestiniali, vomito, esofagite; raro – distensione addominale.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione: comune – astenia; non comune – edema, ipertermia, brividi*, reazioni in sede di somministrazione*, necrosi in sede di somministrazione*; raro – malessere.

Sistema immunitario: non comune – ipersensibilità*, reazioni anafilattoidi* o reazioni anafilattiche (ad esempio iperemia, dispnea, broncospasmo, dolore dorsale, disagio toracico, variazioni della pressione arteriosa (ipotensione, ipertensione) o della frequenza cardiaca (tachicardia, bradicardia))*.

Infezioni e infestazioni: non comune – infezioni delle vie urinarie.

Sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: non comune – artralgia, crampi muscolari.

Sistema nervoso: comune – cefalea; non comune – vertigini, parestesie, disgeusia*.

Disturbi psichici: comune – ansia, insonnia; non comune – agitazione, confusione mentale.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: non comune – edema della laringe*.

Pelle e tessuto sottocutaneo: comune – prurito; non comune – iperidrosi, angioedema*, reazioni cutanee allergiche (ad esempio eruzioni cutanee, prurito, orticaria, eritema)*.

Sistema vascolare: non comune – vampate, ipotensione, flebite.

Sono stati segnalati raramente pensieri o comportamenti suicidi in pazienti con disturbi depressivi (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

*Effetti indesiderati segnalati in segnalazioni spontanee, di cui si ha maggiore conoscenza da segnalazioni spontanee o non osservati negli studi clinici, classificati con frequenza «non comune» poiché il limite superiore dell’intervallo di confidenza al 95% per la frequenza attesa non supera 3/X, dove X = 1922 (numero totale di soggetti negli studi clinici).

Scadenza. Polvere liofilizzata in flaconcini – 3 anni. Solvente in ampolle – 3 anni. Sulla confezione secondaria (scatola di cartone) la data di produzione del medicinale è indicata riferendosi alla polvere liofilizzata. La data di scadenza del prodotto finito (kit) è determinata in base al componente (polvere liofilizzata o solvente) che ha la data di scadenza più vicina.

Conservazione. Conservare a temperatura non superiore a 25 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità. L’adenosilmetionina (soluzione per iniezione) non deve essere mescolata con soluzioni alcaline o con soluzioni contenenti ioni calcio.

Confezione. 5 flaconcini di vetro con polvere liofilizzata e 5 ampolle di solvente da 5 ml, in una confezione blister sigillata con pellicola di alluminio. Una confezione blister in una scatola di cartone.

Categoria di fornitura. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore. Biologici Italia Laboratories S.R.L., Italia/Biologici Italia Laboratories S.R.L., Italy oppure Delpharm Saint Remy, Francia/Delpharm Saint Remy, France.

Indirizzo del produttore e sede operativa. Via Filippo Serpero, 2 - 20060 Masate (MI), Italia/Via Filippo Serpero, 2 - 20060 Masate (MI), Italy oppure Rue de l’Isle, Saint Remy Sur Avre, 28380, Francia/Rue de l’Isle, Saint Remy Sur Avre, 28380, France.