ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ГЕПТРАЛ® (HEPTRAL®)

Состав:

действующее вещество: адеметионин;

1 флакон с лиофилизованным порошком содержит 760 мг адеметионина 1,4-бутандисульфоната, что соответствует 400 мг катиона адеметионина;

вспомогательные вещества: 1 ампула с растворителем содержит L-лизин, натрия гидроксид, воду для инъекций.

Лекарственная форма. Порошок лиофилизованный для приготовления раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: порошок лиофилизованный – лиофилизированная масса от практически белого до желтоватого цвета, свободная от посторонних частиц; растворитель – прозрачная жидкость от бесцветной до бледно-желтой, свободная от посторонних частиц; готовый раствор – прозрачный раствор без видимых частиц, от бесцветного до желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, влияющие на пищеварительную систему и процессы метаболизма. Аминокислоты и их производные. Код АТХ А16А А02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

S-аденозил-L-метионин (адеметионин) — натуральная аминокислота, присутствующая практически во всех тканях и жидкостных средах организма. Адеметионин в основном действует как кофермент и донор метильной группы в реакциях трансметилирования, что является необходимым метаболическим процессом у человека и животных. Перенос метильных групп (трансметилирование) также необходим для построения двойного фосфолипидного слоя в клеточных мембранах и способствует текучести мембран. Адеметионин способен проникать через гематоэнцефалический барьер. Процесс трансметилирования с участием адеметионина играет ключевую роль в образовании нейромедиаторов центральной нервной системы, включая катехоламины (дофамин, норадреналин, адреналин), серотонин, мелатонин и гистамин.

Адеметионин также является предшественником в образовании физиологических серосодержащих соединений (цистеин, таурин, глутатион, коэнзим А и др.) в реакциях транссульфурирования. Глутатион, наиболее мощный антиоксидант в печени, играет важную роль в печеночной детоксикации. Адеметионин повышает уровень печеночного глутатиона у пациентов с поражением печени как алкогольного, так и неалкогольного генеза. Фолиевая кислота (фолаты) и витамин В₁₂ являются необходимыми сокофакторами в процессах метаболизма и регенерации адеметионина.

Фармакокинетика.

Абсорбция. У человека после внутривенного введения фармакокинетический профиль адеметионина является биэкспоненциальным и состоит из фазы быстрого выраженного распределения в тканях и конечной фазы элиминации с периодом полувыведения около 1,5 часа. Абсорбция при внутримышечном введении является почти полной (96 %), максимальная плазменная концентрация достигается примерно через 45 минут после применения. После перорального применения кишечнорастворимых таблеток адеметионина максимальная плазменная концентрация является дозозависимой, составляет 0,5–1 мг/л и достигается через 3–5 часов после приема однократной дозы от 400 мг до 1000 мг. Плазменная концентрация снижается до исходного уровня в течение 24 часов. Биодоступность после перорального применения повышается, если адеметионин принимать между приемами пищи.

Распределение. Объем распределения составляет 0,41 и 0,44 л/кг для доз адеметионина 100 мг и 500 мг соответственно. Связывание с белками плазмы крови незначительное и составляет ≤ 5 %.

Метаболизм. Реакции, в результате которых образуется, усваивается и регенерируется адеметионин, называются циклом адеметионина. На первом этапе этого цикла адеметионин-зависимая метилтрансфераза использует адеметионин как субстрат для образования S-аденозил-гомоцистеина, который затем гидролизуется до гомоцистеина и аденозина с помощью S-аденозил-гомоцистеин-гидролазы. Гомоцистеин, в свою очередь, подвергается обратному превращению в метионин путем переноса метильной группы от 5-метилтетрагидрофолата. В конечном итоге метионин может быть преобразован в адеметионин, завершая цикл.

Выведение. В радиоизотопных исследованиях при пероральном применении радиоактивно меченного (метил ¹⁴С) адеметионина у здоровых добровольцев выведение радиоактивного вещества с мочой составляло 15,5 ± 1,5 % через 48 часов, а выведение с калом — 23,5 ± 3,5 % через 72 часа, при этом в стабильных пулах оставалось включено около 60 % вещества.

Клинические характеристики.

Показания.

Внутрипеченочный холестаз у взрослых, включая пациентов с хроническим гепатитом различной этиологии и циррозом печени;
внутрипеченочный холестаз у беременных;
депрессивные синдромы.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному компоненту препарата (см. раздел «Состав»).

Генетические дефекты, влияющие на метиониновый цикл и/или вызывающие гомоцистинурию и/или гипергомоцистеинемию (например, недостаточность цистатионин-бета-синтазы, дефект метаболизма витамина В12).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Сообщалось о развитии серотонинового синдрома у пациента, принимавшего адеметионин на фоне применения кломипрамина. В связи с этим, хотя возможность взаимодействия предполагается теоретически, следует с осторожностью применять адеметионин одновременно с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, трициклическими антидепрессантами (такими как кломипрамин), препаратами и растительными средствами, содержащими триптофан (см. раздел «Особенности применения»).

Особенности применения.

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически не содержит натрия. Одна доза лекарственного препарата содержит 6,61 мг натрия (эквивалентно содержанию натрия в 16,80 мг поваренной соли). Это составляет 0,3 % от рекомендованного ВОЗ максимального суточного потребления натрия для взрослых (5 г поваренной соли).

Внутривенное введение необходимо проводить очень медленно (см. «Способ применения и дозы»).

Следует контролировать уровни аммиака у пациентов с прецирротической или цирротической стадией гипераммониемии, получающих таблетки адеметионина.

Поскольку дефицит витамина В₁₂ и фолиевой кислоты (фолатов) может привести к снижению концентрации адеметионина, пациентам из группы риска (анемия, заболевания печени, беременность или возможный дефицит витаминов из-за других заболеваний или способа питания, например, вегетарианства) необходимо регулярно проводить анализ крови для проверки плазменных уровней этих веществ. При выявлении дефицита рекомендуется лечение витамином В₁₂ и/или фолиевой кислотой (фолатами) до или во время применения адеметионина. В случае невозможности проведения указанных исследований пациентам из группы риска рекомендуется применение витамина В₁₂ и/или фолиевой кислоты (фолатов) в соответствии с инструкциями по медицинскому применению этих лекарственных средств (см. «Фармакологические свойства. Метаболизм»).

Адеметионин не рекомендуется для применения пациентам с биполярными психозами. Сообщалось о случаях перехода от депрессии к гипомании или мании у пациентов, проходивших лечение адеметионином.

Опубликовано одно сообщение о развитии серотонинового синдрома у пациента, принимавшего адеметионин на фоне применения кломипрамина. Хотя возможность взаимодействия теоретически предполагается, следует с осторожностью применять адеметионин одновременно с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, трициклическими антидепрессантами (такими как кломипрамин), препаратами и растительными средствами, содержащими триптофан (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Эффективность применения адеметионина для лечения депрессии была продемонстрирована в ходе краткосрочных клинических исследований (3–6 недель). Эффективность применения адеметионина более 6 недель для лечения депрессии неизвестна. Существует множество способов лечения депрессии, поэтому пациенты должны проконсультироваться с врачом для определения оптимальной терапии. Пациентов следует предупредить о необходимости информировать врача, если во время терапии адеметионином симптомы их заболевания (депрессии) не исчезают или ухудшаются.

Пациенты с депрессией обычно находятся в группе повышенного риска совершения суицида или других серьезных поступков, поэтому требуют тщательного наблюдения и постоянной психиатрической помощи во время лечения адеметионином с целью контроля эффективности терапии симптомов депрессии.

Были сообщения о кратковременном появлении или усилении чувства тревожности у пациентов, принимавших адеметионин. В большинстве случаев отмена терапии не требовалась. Иногда чувство тревожности исчезало после уменьшения дозы или прекращения лечения.

Влияние на иммунологический анализ гомоцистеина.

Адеметионин влияет на иммунологический анализ гомоцистеина, результаты которого могут ошибочно указывать на повышенный уровень гомоцистеина в плазме крови у пациентов, принимающих адеметионин. В связи с этим таким пациентам рекомендуется применять неиммунологические методы определения уровня гомоцистеина в плазме крови.

Печеночная недостаточность. Фармакокинетические характеристики не отличаются у здоровых добровольцев и пациентов с хроническим заболеванием печени.

Почечная недостаточность. Имеются ограниченные клинические данные по применению адеметионина у пациентов с почечной недостаточностью. Таким пациентам адеметионин следует применять с осторожностью.

Суицид/суицидальные мысли.

Депрессия связана с повышенным риском возникновения суицидальных мыслей, суицидального поведения и самоубийства (суицидальных событий). Риск сохраняется до наступления ремиссии при лечении депрессии. Значительного улучшения может не произойти в течение первых недель лечения или в течение нескольких недель после начала терапии, поэтому за пациентами с депрессией требуется тщательное наблюдение до тех пор, пока не будет отмечено улучшение состояния.

Другие психические заболевания, при которых назначается данный препарат, также могут быть связаны с повышенным риском суицидального поведения. Кроме того, такие заболевания могут сопровождаться тяжелым депрессивным расстройством. При лечении пациентов с тяжелым депрессивным расстройством следует проявлять особую осторожность и применять такие же меры безопасности, как и при лечении пациентов с другими психическими заболеваниями.

Применение в период беременности или кормления грудью.

В ходе клинических исследований у женщин, которым проводили лечение адеметионином в III триместре беременности, побочных реакций не наблюдалось. Адеметионин в I и II триместрах беременности следует применять только после тщательной оценки врачом соотношения пользы для беременной и риска для плода.

В период кормления грудью адеметионин можно применять только тогда, когда потенциальная польза от его применения превышает потенциальный риск для новорожденного.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

У некоторых пациентов во время терапии адеметионином может возникнуть головокружение. В таких случаях следует воздержаться от управления транспортными средствами или работы с другими механизмами до полного исчезновения симптомов, которые могут влиять на скорость реакции при указанных видах деятельности.

Способ применения и дозы.

Лечение может начинаться с парентерального введения препарата с последующим применением препарата в форме таблеток или сразу с применения таблеток. Суточную дозу таблеток можно разделить на 2–3 приема. Раствор для инъекций необходимо готовить непосредственно перед применением.

Начальная терапия

Внутривенно или внутримышечно: рекомендуемая доза составляет 5–12 мг/кг массы тела в сутки. Обычная начальная доза — 400 мг/сут, общая суточная доза не должна превышать 1000 мг. Продолжительность начальной парентеральной терапии составляет 15–20 дней при лечении депрессивных синдромов и 2 недели при лечении заболеваний печени.

Перорально (внутрь): для приема внутрь следует применять препарат Гептрал**®** в форме кишечнорастворимых таблеток. Рекомендуемая доза составляет 10–25 мг/кг массы тела в сутки. Обычная начальная доза — 800 мг/сут (2 таблетки), общая суточная доза не должна превышать 1600 мг (4 таблетки).

Поддерживающая терапия

Применять внутрь по 2–4 таблетки в сутки (800–1600 мг/сут).

Продолжительность терапии зависит от тяжести и течения заболевания и определяется врачом индивидуально.

Для внутримышечного или внутривенного применения лиофилизированный порошок растворяют в специальном растворителе, прилагаемом к препарату, непосредственно перед применением. Для внутривенного введения необходимую дозу адеметионина дополнительно разводят в 250 мл физиологического раствора или 5 % растворе декстрозы (глюкозы) и вводят инфузионно медленно в течение 1–2 часов. Неиспользованную часть раствора следует утилизировать.

Адеметионин не следует смешивать со щелочными растворами или растворами, содержащими ионы кальция. Если лиофилизированный порошок имеет цвет, отличный от белого до желтоватого (вследствие наличия трещин во флаконе или под воздействием повышенной температуры), применение препарата следует прекратить.

Пациенты пожилого возраста.

Клинические исследования, проводившиеся с адеметионином, не включали достаточное количество пациентов пожилого возраста (т.е. пациентов в возрасте от 65 лет и старше), чтобы можно было определить, есть ли различия в ответе на лечение между пациентами пожилого возраста и более молодыми пациентами. Однако по имеющимся клиническим данным различий в реакциях на лечение между пациентами пожилого возраста и более молодыми пациентами не выявлено. В целом подбор дозы для пациентов пожилого возраста следует проводить осторожно, обычно начиная с минимальной рекомендуемой дозы, учитывая повышенную частоту снижения функции печени, почек или сердца, наличие сопутствующих патологических состояний и применение других лекарственных средств.

Дети.

Безопасность и эффективность применения адеметионина у детей не установлены.

Передозировка.

Случаи передозировки адеметионином сообщались редко. При передозировке врачи должны обращаться в местные токсикологические центры. В целом рекомендуется наблюдение за пациентом и симптоматическая терапия.

Побочные реакции.

В ходе клинических исследований адеметионин применяли у около 2000 пациентов. Наиболее часто во время лечения адеметионином сообщали о головной боли, диарее и тошноте.

О нижеперечисленных побочных реакциях сообщалось с указанной частотой в ходе клинических исследований применения адеметионина (n=1922), а также в спонтанных сообщениях. Побочные реакции классифицированы по органам и системам органов (в соответствии с MedDRA) и по частоте возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), единичные (≥1/10000, <1/1000), редкие (<1/10000).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – боль в животе, диарея, тошнота; нечасто – сухость во рту, диспепсия, метеоризм, боли в желудочно-кишечном тракте, желудочно-кишечное кровотечение, расстройства желудочно-кишечного тракта, рвота, эзофагит; единичные – вздутие живота.

Общие расстройства и реакции в месте введения: часто – астения; нечасто – отек, гипертермия, озноб*, реакции в месте введения*, некроз в месте введения*; единичные – недомагание.

Со стороны иммунной системы: нечасто – повышенная чувствительность*, анафилактоидные реакции* или анафилактические реакции (например, гиперемия, одышка, бронхоспазм, боль в спине, дискомфорт в грудной клетке, изменения артериального давления (гипотензия, гипертензия) или частоты пульса (тахикардия, брадикардия))*.

Инфекции и инвазии: нечасто – инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: нечасто – артралгия, мышечные судороги.

Со стороны нервной системы: часто – головная боль; нечасто – головокружение, парестезии, дисгевзия*.

Психические расстройства: часто – тревожность, бессонница; нечасто – ажитация, спутанность сознания.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто – отек гортани*.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – зуд; нечасто – гипергидроз, ангионевротический отек*, аллергические кожные реакции (например, сыпь, зуд, крапивница, эритема)*.

Со стороны сосудов: нечасто – приливы, гипотензия, флебит.

Редко сообщалось о суицидальных мыслях/поведении у пациентов с депрессивными синдромами (см. раздел «Особенности применения»).

* Побочные реакции из спонтанных сообщений, наблюдавшиеся чаще в спонтанных сообщениях или не наблюдавшиеся в ходе клинических исследований, классифицированы по частоте возникновения «нечасто» с учетом того, что верхняя граница 95 % доверительного интервала для ожидаемой частоты не превышает 3/Х, где Х=1922 (общее количество добровольцев в клинических исследованиях).

Срок годности. Порошок лиофилизованный во флаконах – 3 года. Растворитель в ампулах – 3 года.

На вторичной упаковке (картонной коробке) дата производства препарата указывается по лиофилизованному порошку. Срок годности конечного препарата определяется по компоненту (лиофилизованный порошок или растворитель), срок годности которого заканчивается раньше.

Условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С.

Несовместимость. Адеметионин (раствор для инъекций) нельзя смешивать со щелочными растворами или растворами, содержащими ионы кальция.

Упаковка. 5 стеклянных флаконов с лиофилизованным порошком и 5 ампул (5 мл) с растворителем для порошка в контурной ячеечной упаковке, запечатанной алюминиевой фольгой. По одной контурной ячеечной упаковке в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Биолоджичи Италия Лабораториз С.Р.Л., Италия/Biologici Italia Laboratories S.R.L., Italy или Делфарм Сен Реми, Франция/Delpharm Saint Remy, France.

Место нахождения производителя и адрес места осуществления его деятельности. Виа Филиппо Серперо, 2 - 20060 Мазате (МИ), Италия/Via Filippo Serpero, 2 - 20060 Masate (MI), Italy или ул. де л’Иль, Сен Реми Сюр Авр, 28380, Франция/Rue de l’Isle, Saint Remy Sur Avre, 28380, France.