Heptral®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO HEPTRAL® (HEPTRAL®)

Composición:

Principio activo: ademetionina;

1 frasco con polvo liofilizado contiene 760 mg de ademetionina 1,4-butandisulfonato, equivalente a 400 mg de catión ademetionina;

Excipientes: 1 ampolla de disolvente contiene L-lisina, hidróxido de sodio, agua para inyección.

Forma farmacéutica. Polvo liofilizado para preparar solución inyectable.

Principales propiedades físico-químicas: polvo liofilizado – masa liofilizada de color desde prácticamente blanco hasta amarillento, libre de partículas extrañas; disolvente – líquido transparente, de color incoloro a amarillo pálido, libre de partículas extrañas; solución preparada – solución transparente sin partículas visibles, de color incoloro a amarillo.

Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos que actúan sobre el sistema digestivo y sobre los procesos metabólicos. Aminoácidos y sus derivados. Código ATC A16AA02.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

La S-adenosil-L-metionina (adenosilmetionina) es una aminoácido natural presente en prácticamente todos los tejidos y fluidos corporales. La adenosilmetionina actúa principalmente como cofactor y donador del grupo metilo en las reacciones de transmetilación, un proceso metabólico esencial en humanos y animales. La transferencia de grupos metilo (transmetilación) es también un proceso metabólico necesario para la formación de la bicapa fosfolipídica en las membranas celulares, favoreciendo así la fluidez de las membranas. La adenosilmetionina es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica. El proceso de transmetilación mediado por la adenosilmetionina es clave en la síntesis de neurotransmisores del sistema nervioso central, incluyendo catecolaminas (dopamina, noradrenalina, adrenalina), serotonina, melatonina e histamina.

La adenosilmetionina también actúa como precursora en la formación de compuestos fisiológicos sulfurados (cisteína, taurina, glutatión, coenzima A, entre otros) en las reacciones de transulfuración. El glutatión, el antioxidante más potente en el hígado, desempeña un papel importante en la detoxificación hepática. La adenosilmetionina incrementa los niveles hepáticos de glutatión en pacientes con afectación hepática tanto de origen alcohólico como no alcohólico. El ácido fólico (folatos) y la vitamina B12 son cofactores esenciales en los procesos de metabolismo y regeneración de la adenosilmetionina.

Farmacocinética.

Absorción. En humanos, tras la administración intravenosa, el perfil farmacocinético de la adenosilmetionina es biexponencial y consta de una fase de distribución rápida y pronunciada, seguida de una fase terminal de eliminación con una semivida de aproximadamente 1,5 horas. La absorción tras la administración intramuscular es casi completa (96 %), alcanzándose la concentración plasmática máxima aproximadamente a los 45 minutos tras la administración. Tras la administración oral de comprimidos recubiertos con película entérica de adenosilmetionina, la concentración plasmática máxima es dependiente de la dosis, oscilando entre 0,5-1 mg/l, y se alcanza entre 3 y 5 horas tras la toma de una dosis única de 400 mg a 1000 mg. La concentración plasmática disminuye hasta valores basales en un periodo de 24 horas. La biodisponibilidad tras la administración oral aumenta si la adenosilmetionina se administra entre comidas.

Distribución. El volumen de distribución es de 0,41 y 0,44 l/kg para dosis de adenosilmetionina de 100 mg y 500 mg, respectivamente. La unión a las proteínas plasmáticas es mínima y no supera el 5 %.

Metabolismo. Las reacciones que producen, consumen y regeneran la adenosilmetionina se denominan ciclo de la adenosilmetionina. En la primera etapa de este ciclo, la metiltransferasa dependiente de adenosilmetionina utiliza la adenosilmetionina como sustrato para producir S-adenosilhomocisteína, que posteriormente se hidroliza a homocisteína y adenosina mediante la enzima S-adenosilhomocisteína hidrolasa. La homocisteína, a su vez, se transforma reversiblemente en metionina mediante la transferencia de un grupo metilo desde el 5-metiltetrahidrofolato. Finalmente, la metionina puede convertirse nuevamente en adenosilmetionina, completando así el ciclo.

Eliminación. En estudios con radioisótopos, tras la administración oral de adenosilmetionina marcada con isótopos radiactivos (metilo 14C) en voluntarios sanos, la excreción urinaria de la sustancia radiactiva fue del 15,5 ± 1,5 % a las 48 horas, y la excreción fecal alcanzó el 23,5 ± 3,5 % a las 72 horas, mientras que aproximadamente el 60 % de la sustancia se incorporó en reservorios estables.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Colestasis intrahepática en adultos, incluyendo pacientes con hepatitis crónica de diversa etiología y cirrosis hepática;
• colestasis intrahepática en mujeres embarazadas;
• síndromes depresivos.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes del medicamento (véase la sección «Composición»).

Defectos genéticos que afectan al ciclo de la metionina y/o provocan homocistinuria y/o hiperhomocisteinemia (por ejemplo, deficiencia de cisteína beta-sintetasa, defecto en el metabolismo de la vitamina B12).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Se ha informado del desarrollo del síndrome serotoninérgico en un paciente que recibía ademetionina junto con clomipramina. Por ello, aunque la posibilidad de interacción se considera teóricamente plausible, debe tenerse precaución al administrar ademetionina simultáneamente con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, antidepresivos tricíclicos (como la clomipramina) y con medicamentos o productos a base de plantas que contengan triptófano (véase «Instrucciones de uso»).

Características de aplicación.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg)/dosis de sodio, es decir, prácticamente libre de sodio. Una dosis del medicamento contiene 6,61 mg de sodio (equivalente al contenido de sodio en 16,80 mg de sal de cocina). Esto representa el 0,3 % de la ingesta diaria máxima recomendada de sodio por la OMS para adultos (5 g de sal de cocina).

La administración intravenosa debe realizarse muy lentamente (ver «Forma de administración y dosis»).

Debe controlarse el nivel de amoníaco en pacientes con hiperamonemia en estadio precirrótico o cirrótico que estén tomando tabletas de ademetionina.

Dado que la deficiencia de vitamina B12 y ácido fólico (folatos) puede provocar una disminución de la concentración de ademetionina, es necesario realizar análisis de sangre de forma regular para evaluar los niveles plasmáticos de estas sustancias en pacientes con factores de riesgo (anemia, enfermedades hepáticas, embarazo o posibilidad de deficiencia vitamínica por otras enfermedades o por la dieta, como en el caso del vegetarianismo). Si se detecta deficiencia, se recomienda el tratamiento con vitamina B12 y/o ácido fólico (folatos) antes o durante la administración de ademetionina. En caso de no poder realizarse los análisis mencionados, se recomienda a los pacientes con factores de riesgo el uso de vitamina B12 y/o ácido fólico (folatos) según las instrucciones para uso médico de estos medicamentos (ver «Propiedades farmacológicas. Metabolismo»).

La ademetionina no se recomienda para su uso en pacientes con psicosis bipolares. Se han comunicado casos de transición de depresión a hipomanía o manía durante el tratamiento con ademetionina.

Se ha publicado un caso de desarrollo de síndrome serotoninérgico en un paciente que tomaba ademetionina junto con clomipramina. Aunque la posibilidad de interacción es teóricamente plausible, debe tenerse precaución al administrar ademetionina simultáneamente con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, antidepresivos tricíclicos (como la clomipramina) y con medicamentos o productos herbales que contengan triptófano (ver «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

La eficacia del uso de ademetionina en el tratamiento de la depresión ha sido demostrada en estudios clínicos de corta duración (3-6 semanas). No se conoce la eficacia del uso de ademetionina por períodos superiores a 6 semanas en el tratamiento de la depresión. Dado que existen múltiples formas de tratamiento para la depresión, los pacientes deben consultar con su médico para determinar la terapia óptima. Los pacientes deben ser advertidos sobre la necesidad de informar a su médico si los síntomas de su enfermedad (depresión) no mejoran o empeoran durante el tratamiento con ademetionina.

Los pacientes con depresión suelen estar en un grupo de riesgo elevado de cometer suicidio u otros actos graves, por lo que requieren una estrecha vigilancia y apoyo psiquiátrico continuo durante el tratamiento con ademetionina para controlar la eficacia del tratamiento frente a los síntomas depresivos.

Se han notificado casos de aparición o agravamiento transitorio de sensación de ansiedad en pacientes que toman ademetionina. En la mayoría de los casos, no fue necesario interrumpir el tratamiento. A veces, la sensación de ansiedad desapareció tras reducir la dosis o tras la suspensión del tratamiento.

Efecto sobre el análisis inmunológico de homocisteína.

La ademetionina influye sobre el análisis inmunológico de homocisteína, cuyos resultados pueden indicar erróneamente un nivel elevado de homocisteína en plasma en pacientes que toman ademetionina. Por ello, se recomienda a estos pacientes el uso de métodos no inmunológicos para determinar el nivel de homocisteína en plasma.

Insuficiencia hepática. Las características farmacocinéticas no difieren entre voluntarios sanos y pacientes con enfermedad hepática crónica.

Insuficiencia renal. Existen datos clínicos limitados sobre el uso de ademetionina en pacientes con insuficiencia renal. Esta sustancia debe administrarse con precaución en tales pacientes.

Suicidio/pensamientos suicidas.

La depresión se asocia con un riesgo aumentado de pensamientos suicidas, comportamiento suicida y suicidio (eventos suicidas). El riesgo persiste hasta que se logra la remisión durante el tratamiento de la depresión. No se puede producir una mejoría significativa durante las primeras semanas de tratamiento o durante varias semanas tras el inicio del tratamiento inicial, por lo que los pacientes con depresión deben ser vigilados estrechamente hasta que se observe una mejoría.

Otras enfermedades psiquiátricas para las que se prescribe este medicamento también pueden asociarse con un riesgo aumentado de comportamiento suicida. Además, estas enfermedades pueden estar asociadas con un trastorno depresivo grave. Al tratar a pacientes con trastorno depresivo grave, se debe tener especial precaución y adoptar las mismas medidas de seguridad que en el tratamiento de pacientes con otras enfermedades psiquiátricas.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Durante estudios clínicos en mujeres tratadas con ademetionina en el tercer trimestre del embarazo, no se observaron reacciones adversas. La ademetionina debe administrarse durante el primer y segundo trimestres del embarazo únicamente tras una evaluación cuidadosa por parte del médico de la relación beneficio-riesgo para la madre y el feto.

Durante la lactancia, la ademetionina solo debe usarse cuando el beneficio potencial del tratamiento supere el riesgo potencial para el lactante.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor u operar otros mecanismos.

Algunos pacientes pueden experimentar mareo durante el tratamiento con ademetionina. En tales casos, se debe abstener de conducir vehículos o de trabajar con maquinaria hasta que desaparezcan por completo los síntomas que puedan afectar la velocidad de reacción en dichas actividades.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento puede comenzar con la administración parenteral del medicamento, seguida posteriormente por la administración en forma de comprimidos, o bien iniciarse directamente con comprimidos. La dosis diaria de comprimidos puede dividirse en 2-3 tomas. La solución para inyección debe prepararse inmediatamente antes de su uso.

Tratamiento inicial

Vía intravenosa o intramuscular: la dosis recomendada es de 5-12 mg/kg de peso corporal al día. La dosis inicial habitual es de 400 mg/día; la dosis diaria total no debe superar los 1000 mg. La duración del tratamiento parenteral inicial es de 15-20 días en el tratamiento de los síndromes depresivos y de 2 semanas en el tratamiento de enfermedades hepáticas.

Vía oral (por vía interna): para la administración oral debe utilizarse el medicamento Heptral**®** en forma de comprimidos recubiertos resistentes al ácido. La dosis recomendada es de 10-25 mg/kg de peso corpor 2 comprimidos), la dosis diaria total no debe superar los 1600 mg (4 comprimidos).

Tratamiento de mantenimiento

Administrar por vía oral 2-4 comprimidos al día (800-1600 mg/día).

La duración del tratamiento depende de la gravedad y evolución de la enfermedad, y será determinada individualmente por el médico.

Para la administración intramuscular o intravenosa, el polvo liofilizado debe disolverse inmediatamente antes de su uso en el disolvente especial suministrado. Para la administración intravenosa, la dosis necesaria de ademetionina debe diluirse además en 250 ml de solución salina fisiológica o en solución de dextrosa (glucosa) al 5 %, y la infusión debe administrarse lentamente durante 1-2 horas. La parte no utilizada de la solución debe desecharse.

La ademetionina no debe mezclarse con soluciones alcalinas ni con soluciones que contengan iones de calcio. Si el polvo liofilizado presenta un color diferente al blanco o amarillento (debido a la presencia de grietas en el frasco o por exposición a temperaturas elevadas), no debe utilizarse.

Pacientes de edad avanzada.

Los estudios clínicos realizados con ademetionina no incluyeron un número suficiente de pacientes de edad avanzada (es decir, pacientes de 65 años o más) como para determinar si existe diferencia en la respuesta al tratamiento entre pacientes de edad avanzada y pacientes más jóvenes. Sin embargo, según la experiencia clínica disponible, no se han observado diferencias en las respuestas al tratamiento entre pacientes de edad avanzada y pacientes más jóvenes. En general, la selección de la dosis para pacientes de edad avanzada debe hacerse con precaución, comenzando habitualmente con la dosis recomendada más baja, considerando la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardíaca, la presencia de enfermedades concomitantes y el uso de otros medicamentos.

Niños.

No se ha establecido la seguridad ni la eficacia del uso de ademetionina en niños.

Sobredosis.

Rara vez se han notificado casos de sobredosis con ademetionina. En caso de sobredosis, los médicos deben contactar con los centros toxicológicos locales. En general, se recomienda vigilancia del paciente y tratamiento de soporte.

Reacciones adversas.

En los estudios clínicos, se administró ademetionina a aproximadamente 2000 pacientes. Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas durante el tratamiento con ademetionina fueron cefalea, diarrea y náuseas.

Se han notificado las siguientes reacciones adversas con la frecuencia indicada durante los estudios clínicos con ademetionina (n=1922), así como en notificaciones espontáneas. Las reacciones adversas se clasifican por órganos y sistemas (según MedDRA) y por frecuencia: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100, <1/10), poco frecuentes (≥1/1000, <1/100), raras (≥1/10000, <1/1000) y muy raras (<1/10000).

Trastornos del sistema gastrointestinal: frecuentes: dolor abdominal, diarrea, náuseas; poco frecuentes: sequedad de boca, dispepsia, flatulencia, dolor gastrointestinal, hemorragia gastrointestinal, trastornos gastrointestinales, vómitos, esofagitis; raras: distensión abdominal.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración: frecuentes: astenia; poco frecuentes: edema, hipertermia, escalofríos*, reacciones en el sitio de administración*, necrosis en el sitio de administración*; raras: malestar general.

Trastornos del sistema inmunitario: poco frecuentes: hipersensibilidad*, reacciones anafilactoides* o anafilácticas (por ejemplo, hiperemia, disnea, broncoespasmo, dolor de espalda, molestias en el pecho, alteraciones de la presión arterial (hipotensión, hipertensión) o de la frecuencia del pulso (taquicardia, bradicardia))*.

Infecciones e infestaciones: poco frecuentes: infecciones del tracto urinario.

Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo: poco frecuentes: artralgia, calambres musculares.

Trastornos del sistema nervioso: frecuentes: cefalea; poco frecuentes: vértigo, parestesias, disgeusia*.

Trastornos psiquiátricos: frecuentes: ansiedad, insomnio; poco frecuentes: agitación, confusión mental.

Trastornos de la respiración, del tórax y del mediastino: poco frecuentes: edema de glotis*.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: frecuentes: prurito; poco frecuentes: hiperhidrosis, angioedema*, reacciones cutáneas alérgicas (por ejemplo, erupción cutánea, prurito, urticaria, eritema)*.

Trastornos vasculares: poco frecuentes: sofocos, hipotensión, flebitis.

Raramente se han notificado pensamientos y comportamientos suicidas en pacientes con síndromes depresivos (ver sección «Precauciones de uso»).

* Reacciones adversas procedentes de notificaciones espontáneas, observadas con mayor frecuencia en dichas notificaciones o no observadas durante los estudios clínicos, clasificadas con frecuencia «poco frecuentes» dado que el límite superior del intervalo de confianza del 95 % para la frecuencia esperada no supera 3/X, donde X=1922 (número total de voluntarios en los estudios clínicos).

Periodo de validez. Polvo liofilizado en viales: 3 años. Disolvente en ampollas: 3 años.

En el envase secundario (caja de cartón), la fecha de fabricación del medicamento se indica según el polvo liofilizado. El periodo de validez del medicamento final se determina en función del componente (polvo liofilizado o disolvente) cuyo periodo de validez finalice antes.

Condiciones de conservación. Conservar en lugar fuera del alcance y de la vista de los niños y a una temperatura no superior a 25 °C.

Incompatibilidades. La ademetionina (solución inyectable) no debe mezclarse con soluciones alcalinas ni con soluciones que contengan iones de calcio.

Envase. 5 viales de vidrio con polvo liofilizado y 5 ampollas (5 ml) con disolvente para el polvo, en un envase blíster sellado con lámina de aluminio. Un envase blíster por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante. Biologici Italia Laboratories S.R.L., Italia/Biologici Italia Laboratories S.R.L., Italy o Delpharm Saint Remy, Francia/Delpharm Saint Remy, France.

Dirección del fabricante y lugar de ejercicio de la actividad. Via Filippo Serpero, 2 - 20060 Masate (MI), Italia/Via Filippo Serpero, 2 - 20060 Masate (MI), Italy o Rue de l’Isle, Saint Remy Sur Avre, 28380, Francia/Rue de l’Isle, Saint Remy Sur Avre, 28380, France.