Heptral®

INSTRUKCJA dot. stosowania leku Heptral® (HEPTRAL®)

Skład:

substancja czynna: ademethioninum;

1 fiolka z proszkiem liofilizowanym zawiera 760 mg ademethioninum 1,4-butandisulfonianu, co odpowiada 400 mg kationu ademethioninum;

substancje pomocnicze: 1 ampułka z rozpuszczalnikiem zawiera L-lysinum, natrium hydroxidum, aqua pro injectione.

Postać leku. Proszek liofilizowany do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: proszek liofilizowany – masa liofilizowana od praktycznie białego do lekko żółtawego koloru, wolna od zanieczyszczeń; rozpuszczalnik – przejrzysty płyn od bezbarwnego do jasnożółtego koloru, wolny od zanieczyszczeń; sporządzony roztwór – przejrzysty roztwór bez widocznych cząstek, od bezbarwnego do żółtego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki wpływające na układ trawienny i procesy metaboliczne. Aminokwasy i ich pochodne. Kod ATC A16AA02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika .

S-adenozyno-L-metionina (ademetionina) – naturalny związek aminokwasowy obecny praktycznie we wszystkich tkankach i płynach ustrojowych organizmu. Ademetionina działa głównie jako koenzym oraz donator grupy metylowej w reakcjach transmetylacji, które są niezbędnym procesem metabolicznym u ludzi i u zwierząt. Przenoszenie grup metylowych (transmetylacja) jest również niezbędnym procesem metabolicznym w budowie podwójnej warstwy fosfolipidowej w błonach komórkowych, sprzyjając jej płynności. Ademetionina jest zdolna przenikać przez barierę krew–mózg. Proces transmetylacji z udziałem ademetioniny odgrywa kluczową rolę w tworzeniu neuroprzekaźników układu nerwowego centralnego, w tym katecholamin (dopamina, noradrenalina, adrenalina), serotoniny, melatoniny i histaminy.

Ademetionina jest również prekursorem w tworzeniu fizjologicznych związków siarkowych (cysteina, tauryna, glutation, koenzym A i inne) w reakcjach transsulfuracji. Glutation, najpotężniejszy antyoksydant w wątrobie, odgrywa ważną rolę w detoksykacji wątrobowej. Ademetionina zwiększa poziom wątrobowego glutationu u pacjentów z uszkodzeniem wątroby zarówno alkoholowego, jak i niealkoholowego pochodzenia. Kwas foliowy (foliany) oraz witamina B12 są niezbędnymi współuczestnikami w procesach metabolizmu i regeneracji ademetioniny.

Farmakokinetyka .

Absorpcja . U ludzi po podaniu dożylnym profil farmakokinetyczny ademetioniny jest dwuwykładniczy i składa się z fazy szybkiego, wyraźnego rozdziału do tkanek oraz końcowej fazy eliminacji z okresem połowicznego wyprowadzenia około 1,5 godziny. Absorpcja po podaniu wewnątrzmięśniowym jest niemal całkowita (96%), maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest około 45 minut po podaniu. Po doustnym przyjęciu tabletek o opóźnionym uwalnianiu ademetioniny maksymalne stężenie w osoczu jest zależne od dawki, wynosi 0,5–1 mg/l i osiągane jest po 3–5 godzinach od przyjęcia pojedynczej dawki w zakresie od 400 mg do 1000 mg. Stężenie w osoczu spada do wartości wyjściowej w ciągu 24 godzin. Biodostępność po doustnym podaniu zwiększa się, gdy ademetioninę podaje się między posiłkami.

Rozdział . Objętość rozdziału wynosi odpowiednio 0,41 i 0,44 l/kg dla dawek ademetioniny 100 mg i 500 mg. Wiązanie z białkami osocza jest niewielkie i wynosi ≤ 5%.

Metabolizm . Reakcje, w wyniku których powstaje, wykorzystywana jest i regenerowana ademetionina, nazywane są cyklem ademetioniny. W pierwszym etapie tego cyklu metylaza zależna od ademetioniny wykorzystuje ademetioninę jako substrat do wytwarzania S-adenozylhomocysteiny, która następnie ulega hydrolizie do homocysteiny i adenozyny za pomocą S-adenozylhomocysteina hydrolazy. Homocysteina z kolei podlega odwrotnej transformacji do metioniny poprzez przeniesienie grupy metylowej z 5-metylotetrahydrofolianu. Ostatecznie metionina może zostać przekształcona w ademetioninę, kończąc cykl.

Wydalanie . W badaniach z wykorzystaniem izotopów radioaktywnych po doustnym podaniu radioaktywnie znakowanej (metylem 14C) ademetioniny u zdrowych ochotników wydalanie radioaktywności z moczem wynosiło 15,5 ± 1,5% w ciągu 48 godzin, a wydalanie z kałem wynosiło 23,5 ± 3,5% w ciągu 72 godzin, przy czym w trwałych pulach pozostawało włączone około 60% substancji.

Dane kliniczne.

Wskazania.

• Wewnątrzwątrobowe cholestaza u dorosłych, w tym u pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby różnej etiologii oraz z wątrobą postępową;
• wewnątrzwątrobowe cholestaza u ciężarnych;
• zespoły depresyjne.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub na dowolny z substancji pomocniczych preparatu (patrz dział „Skład”).

Wady genetyczne wpływające na cykl metioniny i/lub powodujące homocystynurię i/lub hiperhomocysteinemię (np. niedobór cystationino-beta-syntazy, defekt metabolizmu witaminy B12).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Zgłaszano rozwój zespołu serotonergowego u pacjenta przyjmującego ademethioninę na tle stosowania klozapiny. Z tego powodu, choć możliwość interakcji jest teoretyczna, należy ostrożnie stosować ademethioninę jednocześnie z selektywnymi inhibitorami zwrotnego wychwytu serotoniny, trójcyklicznymi lekami przeciwdrgawkowymi (takimi jak klozapina), lekami i ziołami zawierającymi tryptofan (patrz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Środek leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg)/dawkę sodu, czyli jest praktycznie pozbawiony sodu. Jedna dawka leku zawiera 6,61 mg sodu (równoważna zawartość sodu w 16,80 mg soli kuchennej). Odpowiada to 0,3% rekomendowanego przez WHO maksymalnego dziennego spożycia sodu dla dorosłych (5 g soli kuchennej).

Wprowadzanie dożylnie należy przeprowadzać bardzo powoli (patrz „Sposób stosowania i dawki”).

U pacjentów z etapem przedcirrhotycznym lub cirrhotycznym hiperamonemii stosujących tabletki ademetyoniny należy monitorować poziomy amoniaku.

Ponieważ niedobór witaminy B12 i kwasu foliowego (folianów) może prowadzić do obniżenia stężenia ademetyoniny, pacjentom z grupy ryzyka (anemia, choroby wątroby, ciąża lub możliwość rozwoju niedoboru witamin spowodowanego innymi chorobami lub sposobem odżywiania, takim jak wegetarianizm) należy regularnie wykonywać badania krwi w celu sprawdzenia stężenia tych substancji w osoczu. W przypadku stwierdzenia niedoboru zaleca się leczenie witaminą B12 i/lub kwasem foliowym (folianami) przed lub w trakcie stosowania ademetyoniny. W przypadku niemożności wykonania wymienionych badań pacjentom z grupy ryzyka zaleca się stosowanie witaminy B12 i/lub kwasu foliowego (folianów) zgodnie z instrukcjami do stosowania medycznego tych leków (patrz „Właściwości farmakologiczne. Metabolizm”).

Ademetyonina nie jest zalecana do stosowania u pacjentów z psychotami dwubiegunowymi. Opisywano przypadki przejścia od depresji do hipomani lub manii u pacjentów leczonych ademetyoniną.

Opublikowano jedno doniesienie o rozwoju zespołu serotoniny u pacjenta przyjmującego ademetyoninę na tle leczenia klozapiną. Choć możliwość interakcji jest teoretycznie możliwa, należy stosować ademetyoninę z ostrożnością jednocześnie z selektywnymi inhibitorem zwrotnego wychwytu serotoniny, trójkolistkowymi lekami przeciwdepresyjnymi (takimi jak klozapina), lekami i ziołami zawierającymi tryptofan (patrz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Skuteczność stosowania ademetyoniny w leczeniu depresji została wykazana w trakcie krótkotrwałych badań klinicznych (3–6 tygodni). Skuteczność stosowania ademetyoniny dłużej niż 6 tygodni w leczeniu depresji jest nieznana. Istnieje wiele sposobów leczenia depresji, dlatego pacjenci powinni skonsultować się z lekarzem w celu ustalenia optymalnej terapii. Pacjentów należy poinstruować o konieczności powiadomienia lekarza, jeśli podczas terapii ademetyoniną objawy choroby (depresji) nie ustępują lub nasilają się.

Pacjenci z depresją zazwyczaj należą do grupy podwyższonego ryzyka popełnienia samobójstwa lub innych poważnych zachowań, dlatego wymagają starannego nadzoru i stałej pomocy psychiatrycznej podczas leczenia ademetyoniną w celu kontroli skuteczności leczenia objawów depresji.

Zgłaszano krótkotrwałe wystąpienie lub nasilenie uczucia niepokoju u pacjentów przyjmujących ademetyoninę. W większości przypadków nie było konieczności przerywania terapii. Czasem uczucie niepokoju ustępowało po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu terapii.

Wpływ na immunologiczną analizę homocysteiny.

Ademetyonina wpływa na immunologiczną analizę homocysteiny, której wyniki mogą błędnie wskazywać podwyższony poziom homocysteiny we krwi u pacjentów przyjmujących ademetyoninę. Z tego powodu pacjentom tym zaleca się stosowanie nieimmunologicznych metod oznaczania poziomu homocysteiny we krwi.

Niewydolność wątroby. Właściwości farmakokinetyczne nie różnią się u zdrowych ochotników i u pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby.

Niewydolność nerek. Istnieją ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania ademetyoniny u pacjentów z niewydolnością nerek. Takim pacjentom ademetyoninę należy stosować z ostrożnością.

Samobójstwo/myśli samobójcze.

Depresja wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia myśli samobójczych, zachowań samobójczych i samobójstw (zdarzeń samobójczych). Ryzyko utrzymuje się aż do ustąpienia objawów depresji. Istotne polepszenie może nie wystąpić w ciągu pierwszych tygodni leczenia lub kilku tygodni po rozpoczęciu wstępnego cyklu terapii, dlatego pacjentów z depresją należy starannie monitorować, aż do momentu zaobserwowania poprawy stanu.

Inne zaburzenia psychiczne, w których stosuje się ten lek, mogą również wiązać się ze zwiększonym ryzykiem zachowań samobójczych. Ponadto, mogą one wiązać się z ciężkim zaburzeniem depresyjnym. Podczas leczenia pacjentów z ciężkim zaburzeniem depresyjnym należy zachować szczególną ostrożność i stosować takie same środki bezpieczeństwa, jak w leczeniu pacjentów z innymi chorobami psychicznymi.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

W trakcie badań klinicznych u kobiet leczonych ademetyoniną w III trymestrze ciąży nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych. Ademetyoninę w I i II trymestrze ciąży należy stosować tylko po dokładnej ocenie przez lekarza stosunku korzyści dla ciężarnej do ryzyka dla płodu.

W okresie karmienia piersią ademetyoninę można stosować tylko wtedy, gdy potencjalna korzyść z jej stosowania przewyższa potencjalne ryzyko dla niemowlęcia.

Wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

U niektórych pacjentów w trakcie terapii ademetyoniną może wystąpić zawroty głowy. W takich przypadkach należy powstrzymać się od prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami do całkowitego ustąpienia objawów, które mogą wpływać na szybkość reakcji podczas wykonywania tych czynności.

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie może być rozpoczynane od podania leku drogą dożylną lub domięśniową z późniejszym stosowaniem tabletek albo od razu od podania tabletek. Dawkę dzienną tabletek można podzielić na 2–3 dawki. Roztwór do wstrzykiwań należy przygotowywać bezpośrednio przed zastosowaniem.

Terapia wstępna

Dożylnie lub domięśniowo: zalecana dawka wynosi 5–12 mg/kg masy ciała na dobę. Typowa dawka początkowa to 400 mg/doba. Całkowita dawka dzienna nie powinna przekraczać 1000 mg. Czas trwania wstępnej terapii parenteralnej wynosi 15–20 dni w leczeniu zespołów depresyjnych oraz 2 tygodnie w leczeniu chorób wątroby.

Doustnie: do stosowania doustnego należy używać leku Heptral® w formie tabletek o opóźnionym uwalnianiu. Zalecana dawka wynosi 10–25 mg/kg masy ciała na dobę. Typowa dawka początkowa to 800 mg/doba (2 tabletki), całkowita dawka dzienna nie powinna przekraczać 1600 mg (4 tabletki).

Terapia utrzymaniowa

Stosować doustnie, 2–4 tabletki na dobę (800–1600 mg/doba).

Czas trwania terapii zależy od nasilenia i przebiegu choroby oraz jest ustalany indywidualnie przez lekarza.

Do stosowania domięśniowego lub dożylnego proszek liofilizowany należy rozpuścić w specjalnym rozpuszczalniku dołączonym do opakowania bezpośrednio przed zastosowaniem. Do wstrzykiwania dożylnego należy rozcieńczyć odpowiednią dawkę ademetyoniny w 250 ml roztworu fizjologicznego lub 5 % roztworze dekstrozy (glukozy) i przewidywać infuzję powoli w ciągu 1–2 godzin. Niewykorzystaną część roztworu należy wylać.

Ademetyoniny nie należy mieszać z roztworami zasadowymi ani roztworami zawierającymi jony wapnia. Jeśli proszek liofilizowany ma inny kolor niż od białego do żółtawego (spowodowany pęknięciami w fiolce lub wpływem podwyższonej temperatury), należy powstrzymać się od jego zastosowania.

Pacjenci w wieku podeszłym.

Badania kliniczne przeprowadzone z ademetyoniną nie obejmowały wystarczającej liczby pacjentów w wieku podeszłym (czyli pacjentów w wieku 65 lat i więcej), aby można było ustalić, czy istnieje różnica w odpowiedzi na leczenie między pacjentami w wieku podeszłym a młodszych. Jednakże z dotychczasowego doświadczenia klinicznego nie wynika istnienia różnic w reakcjach na leczenie między pacjentami w wieku podeszłym a młodszych. Ogólnie dobór dawki u pacjentów w wieku podeszłym należy przeprowadzać ostrożnie, zazwyczaj rozpoczynając od najniższej zalecanej dawki, biorąc pod uwagę częstsze występowanie zmniejszonej funkcji wątroby, nerek lub serca, obecność chorób współistniejących oraz stosowanie innych leków.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania ademetyoniny u dzieci nie zostały ustalone.

Przedawkowanie.

Rzadko pojawiają się doniesienia o przypadkach przedawkowania ademetyoniny. W przypadku przedawkowania lekarze powinni skontaktować się z lokalnymi ośrodkami toksykologicznymi. Ogólnie zaleca się obserwację pacjenta oraz leczenie wspomagające.

Efekty uboczne.

W trakcie badań klinicznych ademetylonin był stosowany u około 2000 pacjentów. Najczęściej podczas leczenia ademetyloninem zgłaszano ból głowy, biegunkę i nudności.

Poniższe efekty uboczne zgłaszano z podaną częstością w trakcie badań klinicznych z zastosowaniem ademetyloninu (n=1922), a także w doniesieniach spontanicznych. Efekty uboczne sklasyfikowano według układów narządów (według MedDRA) oraz częstości występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100, <1/10), rzadziej (≥1/1000, <1/100), pojedyncze przypadki (≥1/10000, <1/1000), rzadkie (<1/10000).

Z układy pokarmowego: często – ból brzucha, biegunka, nudności; rzadziej – suchość w ustach, dyspepsja, wzdęcia, ból przewodu pokarmowego, krwawienie przewodu pokarmowego, zaburzenia przewodu pokarmowego, wymioty, zapalenie przełyku; pojedyncze przypadki – wzdęcie brzucha.

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania: często – osłabienie; rzadziej – obrzęk, hipertermia, dreszcze*, reakcje w miejscu podania*, martwica w miejscu podania*; pojedyncze przypadki – niedowleka.

Z układy odpornościowego: rzadziej – nadwrażliwość*, reakcje anafilaktyczne* lub anafilaktyczne (np. zaczerwienienie, duszność, skurcz oskrzeli, ból pleców, dyskomfort w klatce piersiowej, zmiany ciśnienia tętniczego (hipotensja, nadciśnienie) lub częstości tętna (tachykardia, bradykardia))*.

Zakażenia i inwazje: rzadziej – infekcje dróg moczowych.

Z układy mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: rzadziej – ból stawów, skurcze mięśni.

Z układy nerwowego: często – ból głowy; rzadziej – zawroty głowy, mrowienie, dysgezja*.

Zaburzenia psychiczne: często – niepokój, bezsenność; rzadziej – pobudzenie, dezorientacja.

Z układy oddechowego, narządów klatki piersiowej i jamy międzyłojowej: rzadziej – obrzęk krtani*.

Z układy skóry i tkanki podskórnej: często – świąd; rzadziej – nadpotliwość, obrzęk naczynioruchowy*, alergiczne reakcje skórne (np. wysypka, świąd, pokrzywka, zaczerwienienie)*.

Z układy naczyniowego: rzadziej – naparzanie, hipotensja, zapalenie żył.

Rzadko zgłaszano myśli/powagę samobójczą u pacjentów z zespołem depresyjnym (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

* Efekty uboczne z doniesień spontanicznych, które występowały częściej w doniesieniach spontanicznych lub nie występowały w trakcie badań klinicznych, sklasyfikowano jako „rzadziej” ze względu na to, że górna granica 95 % przedziału ufności dla oczekiwanej częstości nie przekracza 3/X, gdzie X=1922 (łączna liczba uczestników badań klinicznych).

Okres ważności. Materiał proszkowy liofilizowany w fiolkach – 3 lata. Roztwórnik w ampułkach – 3 lata.

Na opakowaniu wtórnym (kartonowym pudełku) data produkcji leku podana jest zgodnie z proszkiem liofilizowanym. Okres ważności końcowego produktu leczniczego określa się według składnika (proszek liofilizowany lub roztwórnik), którego termin ważności kończy się wcześniej.

Warunki przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci, w temperaturze nie przekraczającej 25 °C.

Niezgodność. Ademetylonin (roztwór do wstrzykiwań) nie powinien być mieszany z roztworami zasadowymi ani roztworami zawierającymi jony wapnia.

Opakowanie. 5 szklanych fiol z proszkiem liofilizowanym oraz 5 ampułek (5 ml) z rozcieńczalnikiem do proszku w opakowaniu konturowym aluminiowym, uszczelnionym folią aluminiową. Jedno opakowanie konturowe w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. Biologici Italia Laboratories S.R.L., Włochy/Biologici Italia Laboratories S.R.L., Italy lub Delpharm Saint Remy, Francja/Delpharm Saint Remy, France.

Miejsce produkcji i adres siedziby działalności. Via Filippo Serpero, 2 - 20060 Masate (MI), Włochy/Via Filippo Serpero, 2 - 20060 Masate (MI), Italy lub Rue de l’Isle, Saint Remy Sur Avre, 28380, Francja/Rue de l’Isle, Saint Remy Sur Avre, 28380, France.