Heptral®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL FARMACO HEPTRAL® (HEPTRAL®)

Composizione:

Principio attivo: ademetionina;

1 flaconcino con polvere liofilizzata contiene 760 mg di ademetionina 1,4-butandi-sulfonato, corrispondente a 400 mg di catione ademetionina;

Eccipienti: 1 ampolla con solvente contiene L-lisina, sodio idrossido, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Polvere liofilizzata per soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere liofilizzata – massa liofilizzata da praticamente bianca a giallo paglierino, priva di particelle estranee; solvente – liquido limpido da incolore a giallo pallido, privo di particelle estranee; soluzione pronta all'uso – soluzione trasparente priva di particelle visibili, da incolore a gialla.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci che agiscono sul sistema digestivo e sui processi metabolici. Aminoacidi e loro derivati. Codice ATC A16AA02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

S-adenosil-L-metionina (ademetionina) è un amminoacido naturale presente in quasi tutti i tessuti e fluidi corporei. L'ademetionina agisce principalmente come coenzima e donatore del gruppo metile nelle reazioni di transmetilazione, un processo metabolico essenziale nell'uomo e negli animali. Il trasferimento dei gruppi metilici (transmetilazione) è inoltre un processo metabolico necessario per la formazione del doppio strato fosfolipidico delle membrane cellulari, favorendone la fluidità. L'ademetionina è in grado di attraversare la barriera emato-encefalica. La transmetilazione mediata dall'ademetionina è fondamentale nella sintesi dei neurotrasmettitori del sistema nervoso centrale, inclusi catecolammine (dopamina, noradrenalina, adrenalina), serotonina, melatonina ed istamina.

L'ademetionina è anche un precursore nella formazione di composti fisiologici solforati (cisteina, taurina, glutatione, coenzima A, ecc.) nelle reazioni di transsolfurazione. Il glutatione, il più potente antiossidante epatico, svolge un ruolo importante nella detossificazione epatica. L'ademetionina aumenta i livelli epatici di glutatione nei pazienti con danno epatico sia di origine alcolica che non alcolica. L'acido folico (folati) e la vitamina B12 sono cofattori essenziali nei processi metabolici e nel recupero dell'ademetionina.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Nell'uomo, dopo somministrazione endovenosa, il profilo farmacocinetico dell'ademetionina è bifasico, caratterizzato da una rapida fase di distribuzione nei tessuti e da una fase terminale di eliminazione con emivita di circa 1,5 ore. L'assorbimento dopo somministrazione intramuscolare è quasi completo (96%), con una concentrazione plasmatica massima raggiunta circa 45 minuti dopo l'applicazione. Dopo somministrazione orale di compresse gastroresistenti di ademetionina, la concentrazione plasmatica massima è dose-dipendente, compresa tra 0,5-1 mg/l e raggiunta 3-5 ore dopo l'assunzione di una dose singola da 400 a 1000 mg. La concentrazione plasmatico si riduce ai livelli iniziali entro 24 ore. La biodisponibilità dopo somministrazione orale aumenta se l'ademetionina viene assunta a digiuno.

Distribuzione. Il volume di distribuzione è di 0,41 e 0,44 l/kg rispettivamente per dosi di ademetionina da 100 mg e 500 mg. Il legame con le proteine plasmatiche è trascurabile e pari a ≤ 5%.

Metabolismo. Le reazioni che producono, utilizzano e rigenerano l'ademetionina sono note come ciclo dell'ademetionina. Nella prima fase di questo ciclo, l'enzima metilasi dipendente da ademetionina utilizza l'ademetionina come substrato per produrre S-adenosilomocisteina, che viene poi idrolizzata ad omocisteina ed adenosina tramite l'enzima S-adenosilomocisteina idrolasi. L'omocisteina, a sua volta, viene trasformata nuovamente in metionina mediante il trasferimento di un gruppo metile dal 5-metiltetraidrofolato. Infine, la metionina può essere convertita nuovamente in ademetionina, completando il ciclo.

Eliminazione. Negli studi con isotopi radioattivi, dopo somministrazione orale di ademetionina marcati con (metile 14C) in volontari sani, l'eliminazione urinaria della sostanza radioattiva è stata del 15,5 ± 1,5% entro 48 ore e l'eliminazione fecale del 23,5 ± 3,5% entro 72 ore, mentre circa il 60% della sostanza è rimasto incorporato in pool stabili.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Colangite intraepatica negli adulti, compresi pazienti affetti da epatite cronica di diversa eziologia e cirrosi epatica;
• colangite intraepatica in gravidanza;
• sindromi depressive.

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla sostanza attiva o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale (vedere la sezione «Composizione»).

Alterazioni genetiche che influiscono sul ciclo della metionina e/o causano omocistinuria e/o iperomocisteinemia (ad esempio carenza di cisteinina-beta-sintetasi, difetto del metabolismo della vitamina B12).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

È stato riportato lo sviluppo del sindrome serotoninergico in un paziente che assumeva ademetione contemporaneamente a clomipramina. Pertanto, anche se la possibilità di interazione è teoricamente ipotizzabile, si raccomanda cautela nell’uso concomitante di ademetione con inibitori selettivi del reuptake della serotonina, antidepressivi triciclici (come la clomipramina) e medicinali o prodotti a base di piante contenenti triptofano (vedere «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Caratteristiche d'uso.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè praticamente privo di sodio. Una dose di medicinale contiene 6,61 mg di sodio (equivalente al contenuto di sodio in 16,80 mg di sale da cucina). Ciò corrisponde allo 0,3% dell'assunzione giornaliera massima raccomandata di sodio dall'OMS per adulti (5 g di sale da cucina).

L'amministrazione endovenosa deve essere effettuata molto lentamente (vedere "Modalità di somministrazione e posologia").

Nei pazienti con iperamonemia allo stadio pre-cirrotico o cirrotico che assumono compresse di ademetionina, è necessario monitorare i livelli di ammoniaca.

Poiché la carenza di vitamina B12 e di acido folico (folati) può causare una riduzione della concentrazione di ademetionina, ai pazienti a rischio (anemia, malattie epatiche, gravidanza o possibilità di sviluppare carenza vitaminica a causa di altre malattie o regime alimentare, come il vegetarianesimo) devono essere effettuati regolarmente esami del sangue per verificare i livelli plasmatici di queste sostanze. Se viene riscontrata una carenza, si raccomanda il trattamento con vitamina B12 e/o acido folico (folati) prima o durante l'assunzione di ademetionina. In caso di impossibilità a effettuare tali esami, ai pazienti a rischio si raccomanda l'assunzione di vitamina B12 e/o acido folico (folati) secondo le istruzioni per l'uso di questi medicinali (vedere "Proprietà farmacologiche. Metabolismo").

L'ademetionina non è raccomandata per pazienti con psicosi bipolari. Sono stati riportati casi di passaggio da depressione a ipomania o mania durante il trattamento con ademetionina.

È stato pubblicato un caso di sviluppo di sindrome serotoninergica in un paziente che assumeva ademetionina contemporaneamente a clomipramina. Benché l'interazione sia teoricamente possibile, l'ademetionina deve essere usata con cautela in associazione con inibitori selettivi del reuptake della serotonina, antidepressivi triciclici (come la clomipramina), farmaci ed erbe contenenti triptofano (vedere "Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione").

L'efficacia dell'ademetionina nel trattamento della depressione è stata dimostrata in studi clinici di breve durata (3-6 settimane). L'efficacia dell'ademetionina oltre le 6 settimane nel trattamento della depressione non è nota. Poiché esistono molteplici modalità di trattamento della depressione, i pazienti devono consultare il medico per determinare la terapia ottimale. I pazienti devono essere avvertiti di informare il medico se, durante il trattamento con ademetionina, i sintomi della loro malattia (depressione) non migliorano o peggiorano.

I pazienti con depressione sono solitamente a rischio aumentato di tentativi di suicidio o altri comportamenti gravi e richiedono un attento monitoraggio e un costante supporto psichiatrico durante il trattamento con ademetionina, al fine di controllare l'efficacia del trattamento sui sintomi depressivi.

Sono stati riportati episodi brevi di comparsa o peggioramento di sensazione di ansia in pazienti che assumevano ademetionina. Nella maggior parte dei casi non è stato necessario interrompere il trattamento. Talvolta l'ansia è scomparsa riducendo il dosaggio o interrompendo la terapia.

Effetto sull'analisi immunologica dell'omocisteina.

L'ademetionina influenza l'analisi immunologica dell'omocisteina, i cui risultati possono erroneamente indicare un aumento del livello plasmatico di omocisteina nei pazienti che assumono ademetionina. Per questo motivo, a tali pazienti si raccomanda l'uso di metodi non immunologici per determinare il livello plasmatico di omocisteina.

Insufficienza epatica. Le caratteristiche farmacocinetiche non differiscono tra soggetti sani e pazienti con malattia epatica cronica.

Insufficienza renale. I dati clinici sull'uso di ademetionina nei pazienti con insufficienza renale sono limitati. L'ademetionina deve essere usata con cautela in questi pazienti.

Suicidio/pensieri suicidi.

La depressione è associata a un aumento del rischio di pensieri suicidi, comportamento suicidario e suicidio (eventi suicidari). Il rischio permane fino al raggiungimento della remissione durante il trattamento della depressione. Un miglioramento significativo potrebbe non verificarsi nelle prime settimane di trattamento o nelle settimane successive all'inizio della terapia, pertanto i pazienti con depressione devono essere attentamente monitorati finché non si osserva un miglioramento clinico.

Altre patologie psichiatriche per le quali questo medicinale è indicato possono anch'esse essere associate a un rischio aumentato di comportamento suicidario. Inoltre, tali condizioni possono essere associate a un disturbo depressivo maggiore. Nel trattamento di pazienti con disturbo depressivo maggiore, è necessario prestare grande cautela e adottare le stesse misure di sicurezza previste per il trattamento di pazienti con altre patologie psichiatriche.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Durante studi clinici effettuati su donne trattate con ademetionina nel III trimestre di gravidanza, non sono state osservate reazioni avverse. L'ademetionina deve essere usata nel I e II trimestre di gravidanza solo dopo accurata valutazione da parte del medico del rapporto beneficio/rischio per la madre e il feto.

Durante l'allattamento al seno, l'ademetionina può essere usata solo quando il beneficio potenziale supera il rischio potenziale per il neonato.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

In alcuni pazienti durante il trattamento con ademetionina può verificarsi vertigine. In tali casi, si deve astenersi dalla guida di veicoli o dall'uso di macchinari fino alla completa scomparsa dei sintomi che potrebbero influenzare la velocità di reazione in tali attività.

Modalità e posologia.

Il trattamento può iniziare con la somministrazione parenterale del medicinale seguita successivamente dall’assunzione di compresse, oppure può iniziare direttamente con le compresse. La dose giornaliera delle compresse può essere suddivisa in 2-3 somministrazioni. La soluzione per iniezione deve essere preparata immediatamente prima dell’uso.

Terapia iniziale

Per via endovenosa o intramuscolare: la dose raccomandata è di 5-12 mg/kg di peso corporeo al giorno. La dose iniziale abituale è di 400 mg/die; la dose totale giornaliera non deve superare 1000 mg. La durata della terapia parenterale iniziale è di 15-20 giorni nel trattamento dei disturbi depressivi e di 2 settimane nel trattamento delle malattie epatiche.

Per via orale: per l’assunzione orale si deve utilizzare il medicinale Heptral**®** in forma di compresse rivestite gastroresistenti. La dose raccomandata è di 10-25 mg/kg di peso corporeo al giorno. La dose iniziale abituale è di 800 mg/die (2 compresse); la dose totale giornaliera non deve superare 1600 mg (4 compresse).

Terapia di mantenimento

Assumere per via orale da 2 a 4 compresse al giorno (800-1600 mg/die).

La durata della terapia dipende dalla gravità e dall’andamento della malattia e viene stabilita dal medico in modo individuale.

Per la somministrazione intramuscolare o endovenosa, il liofilizzato deve essere sciolto nel solvente apposito fornito nell’imballo, immediatamente prima dell’uso. Per la somministrazione endovenosa, la dose necessaria di ademetionina deve essere ulteriormente diluita in 250 ml di soluzione fisiologica o di soluzione di destrosio (glucosio) al 5% e infusa lentamente per 1-2 ore. La parte non utilizzata della soluzione deve essere eliminata.

L’ademetionina non deve essere mescolata con soluzioni alcaline né con soluzioni contenenti ioni calcio. Se il liofilizzato presenta un colore diverso dal bianco fino al giallastro (a causa di fessurazioni nel flaconcino o per esposizione a temperature elevate), non deve essere utilizzato.

Pazienti di età avanzata

Gli studi clinici condotti con ademetionina non hanno incluso un numero sufficiente di pazienti anziani (cioè pazienti di età pari o superiore a 65 anni) da permettere di stabilire se vi sia una differenza di risposta al trattamento rispetto ai pazienti più giovani. Tuttavia, dall’esperienza clinica disponibile non sono emerse differenze nelle reazioni al trattamento tra pazienti anziani e più giovani. In generale, la scelta della dose per i pazienti anziani deve essere effettuata con cautela, iniziando solitamente dalla dose raccomandata più bassa, tenendo conto della maggiore frequenza di riduzione della funzionalità epatica, renale o cardiaca, della presenza di patologie concomitanti e dell’uso di altri medicinali.

Bambini

La sicurezza e l’efficacia dell’ademetionina nei bambini non sono state stabilite.

Sovradosaggio

Sono stati raramente riportati casi di sovradosaggio con ademetionina. In caso di sovradosaggio, i medici devono rivolgersi ai centri tossicologici locali. In generale, si raccomanda il monitoraggio del paziente e un trattamento di supporto.

Effetti indesiderati

Durante gli studi clinici, l’adenosilmetionina è stata somministrata a circa 2000 pazienti. Le reazioni avverse più frequentemente riportate durante il trattamento con adenosilmetionina sono state cefalea, diarrea e nausea.

Le seguenti reazioni avverse sono state riportate con la frequenza indicata durante gli studi clinici sull’adenosilmetionina (n=1922) e in segnalazioni spontanee. Le reazioni avverse sono classificate per sistemi e organi (secondo MedDRA) e per frequenza: molto frequente (≥1/10), frequente (≥1/100, <1/10), non frequente (≥1/1000, <1/100), rara (≥1/10000, <1/1000), molto rara (<1/10000).

Disturbi del sistema gastrointestinale: frequente – dolore addominale, diarrea, nausea; non frequente – secchezza delle fauci, dispepsia, meteorismo, dolore gastrointestinale, emorragia gastrointestinale, disturbi gastrointestinali, vomito, esofagite; rara – distensione addominale.

Disturbi generali e condizioni in corrispondenza del sito di somministrazione: frequente – astenia; non frequente – edema, ipertermia, brividi*, reazioni nel sito di somministrazione*, necrosi nel sito di somministrazione*; rara – malessere.

Sistema immunitario: non frequente – ipersensibilità*, reazioni anafilattoidi* o anafilattiche (ad esempio iperemia, dispnea, broncospasmo, dolore dorsale, disagio toracico, alterazioni della pressione arteriosa (ipotensione, ipertensione) o della frequenza cardiaca (tachicardia, bradicardia))*.

Infezioni e infestazioni: non frequente – infezioni delle vie urinarie.

Sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo: non frequente – artralgia, crampi muscolari.

Sistema nervoso: frequente – cefalea; non frequente – capogiri, parestesia, disgeusia*.

Disturbi psichiatrici: frequente – ansia, insonnia; non frequente – agitazione, confusione mentale.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: non frequente – edema della laringe*.

Tessuto cutaneo e sottocutaneo: frequente – prurito; non frequente – iperidrosi, angioedema*, reazioni cutanee allergiche (ad esempio eruzione cutanea, prurito, orticaria, eritema)*.

Sistema vascolare: non frequente – vampate, ipotensione, flebite.

Sono stati raramente riportati pensieri/comportamenti suicidi in pazienti con sindromi depressive (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego»).

* Reazioni avverse da segnalazioni spontanee, osservate più frequentemente in segnalazioni spontanee o non osservate negli studi clinici, classificate come «non frequente» poiché il limite superiore dell’intervallo di confidenza al 95% per la frequenza attesa non supera 3/X, dove X=1922 (numero totale di volontari negli studi clinici).

Scadenza. Polvere liofilizzata in flaconcini – 3 anni. Solvente in fiale – 3 anni.

Sulla confezione secondaria (scatola di cartone) la data di produzione del medicinale si riferisce alla polvere liofilizzata. La scadenza del prodotto finito è determinata in base al componente (polvere liofilizzata o solvente) che scade prima.

Conservazione. Conservare fuori dalla portata dei bambini, a temperatura non superiore a 25 °C.

Incompatibilità. L’adenosilmetionina (soluzione iniettabile) non deve essere mescolata con soluzioni alcaline o con soluzioni contenenti ioni calcio.

Confezione. 5 flaconcini di vetro con polvere liofilizzata e 5 fiale (5 ml) di solvente per polvere, confezionati in una blister sigillata con pellicola di alluminio. Una confezione blister in una scatola di cartone.

Categoria farmaceutica. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore. Biologici Italia Laboratories S.R.L., Italia/Biologici Italia Laboratories S.R.L., Italy oppure Delpharm Saint Remy, Francia/Delpharm Saint Remy, France.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività. Via Filippo Serpero, 2 - 20060 Masate (MI), Italia/Via Filippo Serpero, 2 - 20060 Masate (MI), Italy oppure Rue de l’Isle, Saint Remy Sur Avre, 28380, Francia/Rue de l’Isle, Saint Remy Sur Avre, 28380, France.