Гепсам

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ГЕПСАМ (GEPSAM)

Состав:

действующее вещество: ademetionine;

1 флакон с порошком содержит 500 мг адеметионина;

растворитель: 1 ампула с растворителем содержит L-лизин, натрия гидроксид, воду для инъекций.

Лекарственная форма. Порошок для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: гигроскопичный порошок от белого до почти белого цвета.

Растворитель: прозрачный раствор, свободный от посторонних частиц.

Фармакотерапевтическая группа. Другие средства, влияющие на пищеварительную систему и метаболические процессы. Аминокислоты и их производные. Код АТХ А16А А02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Адеметионин (S-аденозил L-метионин) — это природная молекула, распространённая практически во всех тканях и жидкостях организма. Адеметионин синтезируется эндогенно из аденозинтрифосфата (АТФ) и метионина под действием метионинаденозилтрансферазы. Адеметионин играет фундаментально важную роль в ряде биохимических реакций, включающих три основных типа реакций: трансметилирование, транссульфурирование и аминопропилирование (синтез полиаминов) в различных тканях организма. Он выступает донором метильной группы или модулятором ферментативной активности, участвуя в синтезе, активации и/или метаболизме таких соединений, как гормоны, нейротрансмиттеры, нуклеиновые кислоты, белки, фосфолипиды. Адеметионин играет важную метаболическую роль в синтезе полиаминов. Он метаболизируется до декарбоксилированного адеметионина, и аминопропильная группа переходит к путресцину. Далее образуются полиамины спермидин и спермин. В ходе этого процесса образуется метилтиоаденозин, который затем снова превращается в метионин. Высвобождение метильной группы из молекулы является стартовой точкой пути транссульфурирования, приводящего к образованию всех эндогенных соединений серы. После передачи метильной группы различным акцепторам адеметионин превращается в S-аденозилгомоцистеин, который быстро гидролизуется до аденозина и гомоцистеина. Гомоцистеин быстро гидролизуется до цистеина, который оказывает своё восстанавливающее действие как самостоятельно, так и в составе глутатиона — основного клеточного антиоксиданта.

Было показано, что окислительный стресс играет ключевую патогенную роль при многочисленных патологических состояниях — от гепатотоксического действия алкоголя (и других ксенобиотиков) до канцерогенного эффекта многих соединений. Основной естественной защитой от окислительного стресса является восстановленный глутатион, который нейтрализует избыток свободных радикалов. Глутатион — это трипептид, скорость синтеза которого лимитируется аминокислотой цистеином, а адеметионин играет фундаментальную роль в образовании цистеина. Другой важной клеточной активностью адеметионина является его участие в реакциях трансметилирования и — как предшественника серосодержащих соединений — в реакциях пути транссульфурирования. Оба пути чрезвычайно важны для печени, и установлено, что при заболеваниях печени они нарушаются. Реакции трансметилирования и транссульфурирования имеют большое значение для структуры и функций мембран. Способность адеметионина защищать печень от повреждений, вызванных различными гепатотоксическими веществами, была продемонстрирована на различных моделях. Адеметионин защищал гепатоциты от повреждения, индуцированного галактозамином, и токсического действия препаратов, приводящих к истощению глутатиона, в условиях in vitro. In vivo он защищал животных от поражения печени и последующей гибели после применения высоких доз ацетаминофена, четырёххлористого углерода, комбинации четырёххлористого углерода с этанолом и тиоацетамида. У экспериментальных животных, которым вводили острое или хроническое введение этанола, адеметионин повышал содержание в печени метильного донора и активность Na⁺/K⁺-АТФазы в мембранах гепатоцитов, препятствовал повышению активности печеночных ферментов, поддерживал уровни глутатиона и предотвращал образование ацетальдегида и отложение жира в печени. Парентеральное применение адеметионина (2 г/сут в течение 15 дней) обеспечивало значительное повышение концентрации глутатиона в эритроцитах пациентов с хроническим алкоголизмом, страдающих циррозом, а также значительное снижение уровней цистеина у больных алкоголизмом как без цирроза печени, так и с циррозом.

Основой антихолестатического действия адеметионина, по-видимому, являются несколько объединённых механизмов, наиболее важными из которых являются восстановление нормальной проницаемости мембраны гепатоцитов и активности Na⁺, K⁺-АТФазы путём обратного процесса восстановления в реакциях метилирования фосфолипидов, вызванного гепатотоксическими веществами. Кроме того, адеметионин может оказывать своё действие за счёт содействия реакциям транссульфурирования, улучшая, таким образом, детоксикационную способность этой метаболической системы. В моделях холестаза у животных адеметионин восстанавливал отток жёлчи и способствовал регрессии патологических изменений в печени, вызванных различными веществами (этинилэстрадиолом, циклоспорином А, лейкотриеном D4 и др.), перевязкой жёлчного протока или общим парентеральным питанием. В клинических исследованиях пероральное или парентеральное применение адеметионина уменьшало зуд и улучшало биохимические показатели холестаза, такие как уровни билирубина, щелочной фосфатазы и γ-глутамилтрансферазы в сыворотке крови. Данные о способности адеметионина противодействовать холестатическому действию этинилэстрадиола и предотвращать индуцированные эстрогеном изменения липидного состава жёлчи у крыс были также подтверждены у человека. Адеметионин предотвращал изменения липидного состава жёлчи, вызванные применением этинилэстрадиола, не влияя на кинетику этинилэстрадиола у пациентов с холецистэктомией. Пероральное применение адеметионина предотвращало секрецию литогенной жёлчи у женщин, принимающих пероральные контрацептивы. Адеметионин защищал женщин с предшествующим внутрипеченочным холестазом беременности (ВПХБ) от токсического действия этинилэстрадиола на печень и нормализовал индекс насыщения жёлчи холестерином у лиц, у которых наблюдалась секреция литогенной жёлчи.

Доказана эффективность адеметионина в лечении холестаза, связанного с заболеваниями печени, беременностью и применением эстрогенсодержащих пероральных контрацептивов. Парентеральное или пероральное применение адеметионина в течение 2 недель облегчало симптомы зуда и улучшало патологические показатели функции печени. Установлено, что длительное применение адеметионина может улучшить выживаемость или отсрочить трансплантацию печени у пациентов с алкогольным циррозом печени, особенно у лиц с более ранними стадиями заболевания печени. Сообщалось, что применение адеметионина восстанавливало уровни глутатиона у пациентов с алкогольными заболеваниями печени.

Фармакокинетика.

Абсорбция

При внутримышечном применении биодоступность адеметионина составляет 93 %. Абсорбция полностью завершается через 1–2 часа после введения.

Распределение

Очевидный объём распределения после применения доз 100 и 500 мг составляет соответственно 0,41 и 0,44 мл/кг.

После внутривенного введения адеметионин проходит через гематоэнцефалический барьер, что приводит к повышению его уровня в спинномозговой жидкости (СМЖ). Наибольшее повышение концентрации адеметионина (67 %) в СМЖ наблюдалось через 2 часа после применения, однако даже через 24 часа его уровень оставался повышенным на 19 %.

Связывание адеметионина с белками плазмы крови составляет 5 % или менее.

Биотрансформация

Адеметионин быстро метаболизируется в печени тремя основными метаболическими путями: трансметилированием, транссульфурированием и аминопропилированием.

Выведение

После внутривенного применения адеметионина здоровым добровольцам выведение препарата из плазмы крови происходило преимущественно в течение 4 часов после введения и имело явный характер кинетики первого порядка. После применения доз 100 и 500 мг терминальный период полувыведения составляет 81 и 101 минуту соответственно, а общий клиренс из организма — 3,7 и 3,1 мл/мин/кг соответственно. Выведение с мочой составило 34 % и 40 % от введённой дозы.

Особые группы пациентов

Фармакокинетика адеметионина у пациентов с хроническими заболеваниями печени не отличается от таковой у здоровых добровольцев.

В небольшом клиническом исследовании после перорального применения 400 мг адеметионина максимальная концентрация в плазме крови у женщин достигалась быстрее и была почти вдвое выше, чем у мужчин. Считается, что такая разница могла быть обусловлена более быстрым опорожнением желудка у женщин. Значимость этих данных для парентерального применения неизвестна.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение внутрипеченочного холестаза у взрослых пациентов с циррозом или прецирротическим состоянием. Лечение внутрипеченочного холестаза у беременных женщин.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любой из вспомогательных субстанций.

Генетические заболевания, влияющие на метиониновый цикл, или генетические заболевания, приводящие к повышению или снижению концентрации аминокислоты гомоцистеина в организме (например, дефицит цистатионин-бета-синтазы, дефекты метаболизма витамина В₁₂).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия не проводились.

Теоретически адеметионин может усиливать эффект лекарственных средств, повышающих концентрацию серотонина. Зарегистрирован случай серотонинового синдрома у пациента, получавшего адеметионин и кломипрамин. В связи с возможностью взаимодействия рекомендуется тщательно наблюдать за пациентами, одновременно принимающими селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), трициклические антидепрессанты, трамадол, пентазоцин, лекарственные средства или пищевые добавки, содержащие триптофан, препараты зверобоя вместе с адеметионином (см. раздел «Особенности применения»).

Препарат Гепсам нельзя применять одновременно с ингибиторами моноаминоксидазы и в течение 2 недель после прекращения их применения.

Особенности применения.

Недостаточность витамина В12 и фолиевой кислоты может привести к снижению уровня адеметионина. Пациентам, которым угрожает такой риск (пациентам с заболеваниями печени, анемией, беременным женщинам, лицам с другими заболеваниями или пищевыми привычками, например вегетарианцам), необходимо регулярно контролировать концентрацию адеметионина в плазме крови.

Опубликовано одно сообщение о развитии серотонинового синдрома у пациента, который принимал адеметионин на фоне применения кломипрамина. Хотя возможность взаимодействия предполагается теоретически, следует с осторожностью применять адеметионин одновременно с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС), трициклическими антидепрессантами (такими как кломипрамин), препаратами и растительными средствами, содержащими триптофан (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Этот лекарственный препарат не рекомендуется для применения пациентам с биполярным расстройством и лицам с наличием биполярного расстройства в семейном анамнезе. Зарегистрированы случаи, когда депрессия переходила в гипоманию или манию во время терапии с применением адеметионина.

Во время применения адеметионина необходимо тщательно наблюдать за пациентами, страдающими депрессией, из-за наличия риска суицида и других серьезных рисков.

Поступали сообщения о случаях, когда применение адеметионина приводило к развитию или временному усилению тревожности. В большинстве случаев не было необходимости прекращать терапию. Ощущение тревоги исчезало после уменьшения дозы препарата или прекращения его применения; в большинстве случаев прерывание терапии не требовалось.

Влияние на иммунологический анализ гомоцистеина.

Адеметионин влияет на иммунологический анализ гомоцистеина, результаты которого могут ложно указывать на повышенный уровень гомоцистеина в плазме крови у пациентов, принимающих адеметионин. В связи с этим таким пациентам рекомендуется применять неиммунологические методы определения уровня гомоцистеина в плазме крови.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Небольшое количество данных не свидетельствует о влиянии адеметионина на формирование пороков развития или его токсическом действии на плод или новорождённого.

В исследованиях, проведённых на животных, репродуктивной токсичности выявлено не было.

Не выявлено побочных реакций у беременных женщин, которые применяли адеметионин в терапевтических дозах в течение последних трёх месяцев беременности. Применение адеметионина в течение первых трёх месяцев беременности не рекомендуется, за исключением острой необходимости.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли адеметионин или его метаболиты в грудное молоко.

Нельзя исключить риска для новорождённых и грудных детей.

Применение препарата Гепсам на период кормления грудью следует прекратить.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

У некоторых пациентов во время терапии адеметионином может возникнуть головокружение. В таких случаях следует воздержаться от управления транспортными средствами или работы с другими механизмами до полного исчезновения симптомов, которые могут влиять на скорость реакции при указанных видах деятельности.

Способ применения и дозы.

Лечение может начинаться с парентерального введения препарата с последующим применением препарата в форме таблеток.

Доза зависит от тяжести заболевания и массы тела пациента.

Начальная терапия

Внутривенное или внутримышечное введение. Рекомендуемая доза составляет 5–12 мг/кг массы тела 1–2 раза в сутки. Обычная доза в начале лечения составляет 500 мг/сутки. Максимальная суточная доза составляет 800 мг. Продолжительность начальной парентеральной терапии при заболеваниях печени составляет 2 недели.

Поддерживающая терапия. Если необходимо продолжить лечение после первых 2 недель терапии, рекомендуется перейти на пероральный приём соответствующей лекарственной формы средства. Рекомендуемая суточная доза составляет 10–25 мг/кг массы тела пациента в сутки (эквивалентно 800–1600 мг/сутки). Продолжительность терапии зависит от тяжести и течения заболевания и определяется врачом индивидуально.

Пациенты пожилого возраста

На основании имеющегося клинического опыта не выявлено различий в реакциях на лечение между пациентами пожилого возраста и молодыми пациентами. Лечение пациентов пожилого возраста следует начинать с минимальной рекомендуемой дозы с учётом более высокой частоты нарушений со стороны печени, почек или сердца, наличия других сопутствующих патологических состояний и применения других лекарственных средств.

Пациенты с нарушением функции почек

Рекомендуется с осторожностью назначать адеметионин пациентам с нарушением функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени

Показатели фармакокинетики адеметионина были схожими у здоровых добровольцев и пациентов с хроническими заболеваниями печени.

Способ применения

Лекарственное средство вводят внутримышечно или внутривенно. Порошок необходимо растворить в специальном растворителе, прилагаемом к препарату, непосредственно перед применением. Для внутривенного введения необходимую дозу адеметионина следует дополнительно развести в 250 мл физиологического раствора или 5 % растворе декстрозы (глюкозы) и проводить инфузию медленно в течение 1–2 часов. Неиспользованную часть раствора необходимо утилизировать. Препарат нельзя применять, если порошок имеет цвет, отличный от белого до почти белого (вследствие наличия трещин во флаконе или под воздействием повышенной температуры).

Адеметионин не следует смешивать со щелочными растворами или растворами, содержащими ионы кальция.

После растворения препарат пригоден для применения в течение 6 часов при температуре от 2 до 8 °C.

Дети.

Безопасность и эффективность применения адеметионина у детей не установлены.

Передозировка.

Редко сообщалось о случаях передозировки адеметионином. В случае передозировки рекомендуется наблюдение за пациентом и симптоматическая терапия.

Побочные реакции.

Наиболее частыми побочными реакциями были тошнота, боль в животе и диарея. Не всегда было возможно оценить связь между применением препарата и развитием побочной реакции.

Описание отдельных нежелательных реакций

Редко и только у особо чувствительных лиц препарат Гепсам может вызвать нарушения сна.

Данные, полученные после регистрации адеметионина

Нарушения со стороны иммунной системы: анафилактическая реакция.

Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: отек гортани.

Психические нарушения: тревожность.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: кожные реакции в месте инъекции (очень редко — некроз кожи), сыпь, ангионевротический отек.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Оно позволяет продолжать мониторинг соотношения пользы и рисков, связанных с применением препарата. Медицинские работники должны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.

Срок годности.

3 года.

После растворения препарат пригоден для применения в течение 6 часов при температуре от 2 до 8 °C.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Адеметионин не следует смешивать со щелочными растворами или растворами, содержащими ионы кальция.

Упаковка.

По 5 флаконов с порошком по 500 мг в комплекте с 5 ампулами растворителя по 5 мл в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ЛАБОРАТОРИО ИТАЛЬЯНО БИОКИМИКО ФАРМАСЬЮТИКО ЛИЗАФАРМА С.П.А.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

ВИА ЛИЧИНИО 11, 22036 – ЭРБА, (КО), Италия.

Заявитель (Владелец регистрационного удостоверения).

ЗАО «Вигифарма»

Местонахождение заявителя.

ул. Биржелю 23-осиос, 2-1, Каунас, LT-50425, Литва