Hepzam

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento GEPSAM (GEPSAM)

Composición:

Principio activo: ademetionina;

1 frasco con polvo contiene 500 mg de ademetionina;

disolvente: 1 ampolla con disolvente contiene L-lisina, hidróxido de sodio, agua para preparaciones inyectables.

Forma farmacéutica. Polvo para solución inyectable.

Propiedades físico-químicas principales: polvo higroscópico, de blanco a casi blanco.

Disolvente: solución transparente, libre de partículas extrañas.

Grupo farmacoterapéutico. Otros agentes que actúan sobre el sistema digestivo y sobre los procesos metabólicos. Aminoácidos y sus derivados. Código ATC A16A A02.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinamia.

El ademetionina (S-adenosil-L-metionina) es una molécula natural ampliamente distribuida en prácticamente todos los tejidos y fluidos corporales. La ademetionina se sintetiza endógenamente a partir del trifosfato de adenosina (ATP) y la metionina mediante la acción de la metionina adenosiltransferasa. La ademetionina desempeña un papel fundamental en una serie de reacciones bioquímicas que incluyen tres tipos principales de reacciones: transmetilación, transulfuración y aminopropilación (síntesis de poliaminas) en diversos tejidos del organismo. Actúa como donador de grupos metilo o modulador de la actividad enzimática, participando en la síntesis, activación y/o metabolismo de compuestos tales como hormonas, neurotransmisores, ácidos nucleicos, proteínas y fosfolípidos. La ademetionina desempeña un papel metabólico importante en la síntesis de poliaminas. Se metaboliza a ademetionina descarboxilada, y el grupo aminopropilo se transfiere a la putrescina. Posteriormente se forman las poliaminas espermidina y espermina. Durante este proceso se genera metiltioadenosina, que posteriormente se convierte nuevamente en metionina. La liberación del grupo metilo de la molécula constituye el punto de partida de la vía de transulfuración, que da origen a todos los compuestos endógenos de azufre. Tras la transferencia del grupo metilo a distintos aceptores, la ademetionina se convierte en S-adenosilhomocisteína, que se hidroliza rápidamente a adenosina y homocisteína. La homocisteína se hidroliza rápidamente a cisteína, que ejerce su acción antioxidante bien directamente o como componente activo del glutatión, el principal antioxidante celular.

Se ha demostrado que el estrés oxidativo desempeña un papel patógeno fundamental en numerosos estados patológicos, desde el efecto hepatotóxico del alcohol (y otros xenobióticos) hasta la acción carcinogénica de muchos compuestos. La principal defensa natural frente al estrés oxidativo es el glutatión reducido, que elimina el exceso de radicales libres. El glutatión es un tripéptido cuya velocidad de síntesis está limitada por el aminoácido cisteína, y la ademetionina desempeña un papel fundamental en la formación de cisteína. Otra actividad celular principal de la ademetionina es su participación en las reacciones de transmetilación y, como precursora de compuestos que contienen azufre, en las reacciones de la vía de transulfuración. Ambas vías son esencialmente importantes para el hígado, y se ha demostrado que en las enfermedades hepáticas se produce su alteración. Las reacciones de transmetilación y transulfuración son muy importantes para la estructura y funciones de las membranas. La capacidad de la ademetionina para proteger frente al daño hepático inducido por diversas sustancias hepatotóxicas ha sido demostrada en diversos modelos. La ademetionina protegió a los hepatocitos frente al daño inducido por galactosamina y frente a la acción tóxica de fármacos que provocan el agotamiento del glutatión, en condiciones in vitro. In vivo, protegió a los animales frente al daño hepático y la posterior muerte tras la administración de altas dosis de paracetamol, tetracloruro de carbono, combinación de tetracloruro de carbono con etanol y tiacetamida. En animales experimentales a los que se administró etanol de forma aguda o crónica, la ademetionina aumentó el contenido hepático del donador de grupos metilo y la actividad de la Na+/K+-ATPasa en las membranas de los hepatocitos, contrarrestó el aumento de la actividad de las enzimas hepáticas, mantuvo los niveles de glutatión y previno la formación de acetaldehído y la acumulación de grasa en el hígado. La administración parenteral de ademetionina (2 g/día durante 15 días) produjo un aumento significativo de la concentración de glutatión en los eritrocitos de pacientes con cirrosis por alcoholismo crónico, así como una reducción significativa de los niveles de cisteína en pacientes alcohólicos con o sin cirrosis hepática.

La acción antiestática de la ademetionina se basa, aparentemente, en varios mecanismos combinados, siendo los más importantes la restauración de la permeabilidad normal de la membrana de los hepatocitos y la actividad de la Na+, K+-ATPasa mediante la inversión del proceso de desmetilación en las reacciones de metilación de fosfolípidos inducidas por sustancias hepatotóxicas. Además, la ademetionina puede ejercer su efecto favoreciendo las reacciones de transulfuración, mejorando así la capacidad de desintoxicación de este sistema metabólico. En modelos de colestasis en animales, la ademetionina restauró el flujo biliar y promovió la regresión de los cambios patológicos en el hígado inducidos por diversas sustancias (etinilestradiol, ciclosporina A, leucotrieno D4, etc.), ligadura del conducto biliar o nutrición parenteral total. En estudios clínicos, la administración oral o parenteral de ademetionina redujo el prurito y mejoró los parámetros bioquímicos de colestasis, tales como los niveles de bilirrubina, fosfatasa alcalina y γ-glutamiltransferasa en suero. Los datos sobre la capacidad de la ademetionina para contrarrestar la actividad colestásica del etinilestradiol y prevenir los cambios inducidos por estrógenos en la composición lipídica de la bilis en ratas también se han confirmado en humanos. La ademetionina previno los cambios en la composición lipídica de la bilis inducidos por el etinilestradiol, sin afectar la cinética del etinilestradiol en pacientes con colecistectomía. La administración oral de ademetionina previno la secreción de bilis litogénica en mujeres que tomaban anticonceptivos orales. La ademetionina protegió a mujeres con antecedentes de colestasis intrahepática del embarazo (CIE) frente al efecto tóxico del etinilestradiol sobre el hígado y normalizó el índice de saturación de colesterol en la bilis en personas con secreción de bilis litogénica.

Se ha demostrado la eficacia de la ademetionina en el tratamiento de la colestasis asociada con enfermedades hepáticas, embarazo y uso de anticonceptivos orales con estrógenos. La administración parenteral u oral de ademetionina durante 2 semanas alivió los síntomas de prurito y mejoró los parámetros patológicos de la función hepática. Se ha demostrado que el uso prolongado de ademetionina puede mejorar la supervivencia o retrasar el trasplante hepático en pacientes con cirrosis alcohólica, especialmente en personas con enfermedad hepática en estadios más tempranos. Se ha informado que la administración de ademetionina restaura los niveles de glutatión en pacientes con enfermedades hepáticas alcohólicas.

Farmacocinética.

Absorción

Tras la administración intramuscular, la biodisponibilidad de la ademetionina es del 93 %. La absorción se completa completamente entre 1 y 2 horas tras la administración.

Distribución

El volumen de distribución aparente tras dosis de 100 y 500 mg es de 0,41 y 0,44 ml/kg, respectivamente.

Tras la administración intravenosa, la ademetionina atraviesa la barrera hematoencefálica, lo que conduce a un aumento de su concentración en el líquido cefalorraquídeo (LCR). El mayor incremento de la concentración de ademetionina (67 %) en el LCR se observó a las 2 horas tras la administración, pero incluso a las 24 horas su nivel seguía elevado en un 19 %.

La unión de la ademetionina a las proteínas plasmáticas es del 5 % o menos.

Biotransformación

La ademetionina se metaboliza rápidamente en el hígado mediante tres vías metabólicas principales: transmetilación, transulfuración y aminopropilación.

Eliminación

Tras la administración intravenosa de ademetionina a voluntarios sanos, la eliminación del fármaco del plasma se produjo principalmente durante las primeras 4 horas tras la administración y mostró una clara cinética de primer orden. Tras dosis de 100 y 500 mg, el período terminal de semivida fue de 81 y 101 minutos, y el aclaramiento total del organismo fue de 3,7 y 3,1 ml/min/kg, respectivamente. La eliminación por orina representó el 34 % y el 40 % de la dosis administrada.

Grupos especiales de pacientes

La farmacocinética de la ademetionina en pacientes con enfermedades hepáticas crónicas no difiere de la observada en voluntarios sanos.

En un pequeño estudio clínico, tras la administración oral de 400 mg de ademetionina, la concentración máxima en plasma en mujeres se alcanzó más rápidamente y fue casi el doble que en hombres. Se considera que esta diferencia podría deberse a un vaciamiento gástrico más rápido en las mujeres. La relevancia de estos datos para la administración parenteral es desconocida.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento del colestasis intrahepática en adultos con cirrosis o estado precirrótico. Tratamiento del colestasis intrahepática en mujeres embarazadas.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

Enfermedades genéticas que afectan al ciclo de la metionina, o enfermedades genéticas que provocan un aumento o disminución de la concentración en el organismo del aminoácido homocisteína (por ejemplo, deficiencia de cistationina-beta-sintasa, defectos en el metabolismo de la vitamina B12).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

No se han realizado estudios de interacción.

Teóricamente, la ademetionina puede potenciar el efecto de los medicamentos que aumentan la concentración de serotonina. Se ha notificado un caso de síndrome serotoninérgico en un paciente tratado con ademetionina y clomipramina. Debido a la posibilidad de interacción, se recomienda observar cuidadosamente a los pacientes que toman inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), antidepresivos tricíclicos, tramadol, pentazocina, medicamentos o complementos alimenticios que contengan triptófano, o productos que contengan hipérico, al mismo tiempo que ademetionina (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).

El medicamento Hepsam no debe administrarse junto con inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), ni durante las 2 semanas posteriores a la interrupción de su tratamiento.

Características de aplicación.

La deficiencia de vitamina B12 y ácido fólico puede provocar una disminución en los niveles de ademetionina. A los pacientes con riesgo de esta deficiencia (pacientes con enfermedades hepáticas, anemia, mujeres embarazadas, personas con otras enfermedades o hábitos dietéticos, por ejemplo vegetarianos) se les debe controlar regularmente la concentración de ademetionina en plasma sanguíneo.

Se ha publicado un caso de desarrollo del síndrome serotoninérgico en un paciente que recibía ademetionina mientras tomaba clomipramina. Aunque la posibilidad de interacción se considera teórica, se debe tener precaución al administrar ademetionina simultáneamente con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), antidepresivos tricíclicos (como la clomipramina) y medicamentos o productos herbales que contengan triptófano (ver «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Este medicamento no se recomienda para su uso en pacientes con trastorno bipolar ni en personas con antecedentes familiares de trastorno bipolar. Se han registrado casos en los que la depresión evolucionó hacia hipomanía o manía durante el tratamiento con ademetionina.

Durante el tratamiento con ademetionina, es necesario observar cuidadosamente a los pacientes con depresión debido al riesgo de suicidio y otros riesgos graves.

Se han notificado casos en los que el uso de ademetionina provocó el desarrollo o el empeoramiento temporal de la ansiedad. En la mayoría de los casos, no fue necesario interrumpir el tratamiento. La sensación de ansiedad desapareció tras reducir la dosis del medicamento o suspender su uso, y en la mayoría de los casos no fue necesario interrumpir la terapia.

Efecto sobre el análisis inmunológico de la homocisteína.

La ademetionina influye en el análisis inmunológico de la homocisteína, cuyos resultados pueden indicar erróneamente un aumento del nivel de homocisteína en plasma sanguíneo en pacientes que toman ademetionina. Por ello, se recomienda a estos pacientes utilizar métodos no inmunológicos para determinar el nivel de homocisteína en plasma sanguíneo.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

Un número reducido de datos no indica que la ademetionina tenga efectos sobre la formación de malformaciones ni toxicidad sobre el feto o el recién nacido.

En estudios realizados en animales no se detectó toxicidad reproductiva.

No se han observado reacciones adversas en mujeres embarazadas que recibieron ademetionina en dosis terapéuticas durante los últimos tres meses de embarazo. No se recomienda el uso de ademetionina durante los primeros tres meses de embarazo, salvo en caso de necesidad urgente.

Lactancia

No se sabe si la ademetionina o sus metabolitos pasan a la leche materna.

No puede descartarse el riesgo para recién nacidos y lactantes.

El uso del medicamento Hepsam debe suspenderse durante el período de lactancia.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

En algunos pacientes puede aparecer mareo durante el tratamiento con ademetionina. En tales casos, se debe abstener de conducir vehículos o trabajar con maquinaria hasta la desaparición completa de los síntomas que puedan afectar la velocidad de reacción en dichas actividades.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento puede iniciarse con la administración parenteral del medicamento, seguida posteriormente por la administración del medicamento en forma de comprimidos.

La dosis depende de la gravedad de la enfermedad y del peso corporal del paciente.

Terapia inicial

Administración intravenosa o intramuscular. La dosis recomendada es de 5–12 mg/kg de peso corporal, 1–2 veces al día. La dosis habitual al comienzo del tratamiento es de 500 mg/día. La dosis máxima diaria es de 800 mg. La duración de la terapia parenteral inicial en enfermedades hepáticas es de 2 semanas.

Terapia de mantenimiento. Si es necesario continuar el tratamiento después de las primeras 2 semanas de terapia, se recomienda pasar a la administración oral con la forma farmacéutica correspondiente. La dosis diaria recomendada es de 10–25 mg/kg de peso corporal al día (equivalente a 800–1600 mg/día). La duración del tratamiento depende de la gravedad y evolución de la enfermedad, y será determinada individualmente por el médico.

Pacientes de edad avanzada

Basándose en la experiencia clínica disponible, no se han observado diferencias en las respuestas al tratamiento entre pacientes de edad avanzada y pacientes más jóvenes. El tratamiento en pacientes de edad avanzada debe iniciarse con la dosis mínima recomendada, teniendo en cuenta la mayor frecuencia de alteraciones hepáticas, renales o cardíacas, la presencia de otras patologías concomitantes y el uso de otros medicamentos.

Pacientes con alteración de la función renal

Se recomienda tener precaución al administrar ademetionina a pacientes con alteración de la función renal.

Pacientes con alteración de la función hepática

Los parámetros farmacocinéticos de la ademetionina fueron similares en voluntarios sanos y en pacientes con enfermedades hepáticas crónicas.

Vía de administración

El medicamento se administra por vía intramuscular o intravenosa. El polvo debe disolverse en el disolvente especial suministrado, inmediatamente antes de su uso. Para la administración intravenosa, la dosis requerida de ademetionina debe diluirse posteriormente en 250 ml de solución salina fisiológica o en una solución de dextrosa (glucosa) al 5 %, y la infusión debe administrarse lentamente durante 1–2 horas. La fracción no utilizada de la solución debe desecharse. No debe utilizarse el medicamento si el polvo presenta un color diferente al blanco o casi blanco (debido a grietas en el frasco o a exposición a temperaturas elevadas).

La ademetionina no debe mezclarse con soluciones alcalinas ni con soluciones que contengan iones de calcio.

Después de la disolución, el medicamento es apto para su uso durante 6 horas a una temperatura de entre 2 y 8 ºC.

Niños.

La seguridad y eficacia del uso de ademetionina en niños no han sido establecidas.

Sobredosis.

Rara vez se han notificado casos de sobredosis con ademetionina. En caso de sobredosis, se recomienda vigilancia del paciente y tratamiento de soporte.

Efectos adversos.

Las reacciones adversas más frecuentes fueron náuseas, dolor abdominal y diarrea. No siempre fue posible evaluar la relación entre la administración del medicamento y el desarrollo de la reacción adversa.

Descripción de reacciones adversas individuales

Rara vez y únicamente en personas especialmente sensibles, el medicamento Hepsam puede provocar trastornos del sueño.

Datos obtenidos tras la comercialización de la ademetionina

Alteraciones del sistema inmunitario: reacción anafiláctica.

Alteraciones del aparato respiratorio, del tórax y del mediastino: edema de laringe.

Alteraciones psiquiátricas: ansiedad.

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo: reacciones cutáneas en el lugar de inyección (muy raramente – necrosis cutánea), erupción cutánea, angioedema.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el seguimiento de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios deben notificar cualquier reacción adversa sospechosa a través del sistema nacional de notificación.

Período de validez.

3 años.

Después de la disolución, el medicamento es utilizable durante 6 horas a una temperatura entre 2 y 8 ºC.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C. Mantener fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidades.

La ademetionina no debe mezclarse con soluciones alcalinas ni con soluciones que contengan iones de calcio.

Envase.

5 viales con polvo de 500 mg junto con 5 ampollas con 5 ml de disolvente, en una caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

LABORATORIO ITALIANO BIOCHIMICO FARMACEUTICO LIZAFARMA S.P.A.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de ejercicio de su actividad.

VIA LICINIO 11, 22036 – ERBA, (CO), Italia.

Titular del medicamento (Titular de la autorización de comercialización).

S.A. «Vigifarma»

Domicilio del titular.

Calle Birželių 23-OSI, 2-1, Kaunas, LT-50425, Lituania