Hepzam

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL FARMACO HEPZAM (GEPSAM)

Composizione:

principio attivo: ademetionine;

1 flaconcino con polvere contiene 500 mg di ademetionina;

solvente: 1 fiala di solvente contiene L-lisina, sodio idrossido, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere igroscopica di colore bianco o quasi bianco.

Solvente: soluzione limpida, priva di particelle estranee.

Gruppo farmacoterapeutico. Altri agenti che agiscono sul sistema digestivo e sui processi metabolici. Aminoacidi e loro derivati. Codice ATC A16AA02.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Ademetionina (S-adenosil L-metionina) è una molecola naturale diffusa praticamente in tutti i tessuti e liquidi corporei. L'ademetionina viene sintetizzata endogenamente a partire da adenosintrifosfato (ATP) e metionina, grazie all'azione della metionina adenoziltransferasi. L'ademetionina svolge un ruolo fondamentale in numerose reazioni biochimiche, che comprendono tre tipi principali di reazioni: transmetilazione, transsulfurazione e aminopropilazione (sintesi delle poliammine) in diversi tessuti dell'organismo. Essa agisce come donatore di gruppi metilici o come modulatore dell'attività enzimatica, partecipando alla sintesi, attivazione e/o metabolismo di composti come ormoni, neurotrasmettitori, acidi nucleici, proteine e fosfolipidi. L'ademetionina svolge un ruolo metabolico importante nella sintesi delle poliammine. Viene metabolizzata in ademetionina decarbossilata e il gruppo aminopropilico viene trasferito alla putrescina. Successivamente si formano le poliammine spermidina e spermina. Durante questo processo si forma metiltioadenosina, che viene poi riciclata nuovamente in metionina. Il rilascio del gruppo metilico dalla molecola rappresenta il punto di partenza della via della transsulfurazione, responsabile della formazione di tutti i composti endogeni dello zolfo. Dopo il trasferimento del gruppo metilico a diversi accettori, l'ademetionina si trasforma in S-adenosilomocisteina, che viene rapidamente idrolizzata ad adenosina e omocisteina. L'omocisteina viene rapidamente convertita in cisteina, che esercita un'azione antiossidante sia direttamente che come componente attivo del glutatione, il principale antiossidante cellulare.

È stato dimostrato che lo stress ossidativo gioca un ruolo patogeno fondamentale in numerose condizioni patologiche, dall'epatotossicità indotta dall'alcol (e da altri xenobiotici) all'azione cancerogena di molteplici composti. La principale difesa naturale contro lo stress ossidativo è il glutatione ridotto, che neutralizza l'eccesso di radicali liberi. Il glutatione è un tripeptide la cui sintesi è limitata dall'amminoacido cisteina, e l'ademetionina svolge un ruolo fondamentale nella formazione della cisteina. Un'altra attività cellulare principale dell'ademetionina è il suo coinvolgimento nelle reazioni di transmetilazione e, in quanto precursore di composti solforati, nella via della transsulfurazione. Entrambe le vie sono estremamente importanti per il fegato, e si è dimostrato che nelle malattie epatiche esse risultano alterate. Le reazioni di transmetilazione e transsulfurazione sono molto importanti per la struttura e le funzioni delle membrane. È stata dimostrata la capacità dell'ademetionina di proteggere il fegato dai danni indotti da diverse sostanze epatotossiche in diversi modelli sperimentali. L'ademetionina ha protetto gli epatociti dal danno indotto da galattosamina e dagli effetti tossici di farmaci che causano esaurimento del glutatione, in condizioni in vitro. In vivo, ha protetto gli animali dal danno epatico e dalla successiva morte dopo somministrazione di alte dosi di paracetamolo, tetracloruro di carbonio, combinazione di tetracloruro di carbonio ed etanolo e tiacetammide. In animali sperimentali ai quali era stata somministrata etanolo in modo acuto o cronico, l'ademetionina aumentava nel fegato il contenuto del donatore metilico e l'attività della Na+/K+-ATPasi nelle membrane degli epatociti, contrastava l'aumento dell'attività degli enzimi epatici, manteneva i livelli di glutatione e preveniva la formazione di acetaldeide e l'accumulo di grasso nel fegato. La somministrazione parenterale di ademetionina (2 g/giorno per 15 giorni) ha determinato un significativo aumento della concentrazione di glutatione nei globuli rossi di pazienti con cirrosi e alcolismo cronico, e una significativa riduzione dei livelli di cisteina nei pazienti alcolisti sia con che senza cirrosi epatica.

Alla base dell'azione anticolostatica dell'ademetionina vi sono probabilmente diversi meccanismi combinati, tra cui i più importanti sono il ripristino della normale permeabilità della membrana degli epatociti e dell'attività della Na+, K+-ATPasi, attraverso l'inversione del processo di demetilazione indotto da sostanze epatotossiche nelle reazioni di metilazione dei fosfolipidi. Inoltre, l'ademetionina può esercitare il suo effetto favorendo le reazioni di transsulfurazione, migliorando così la capacità detossificante di questo sistema metabolico. Nei modelli di colangite negli animali, l'ademetionina ha ripristinato il flusso biliare e favorito la regressione delle alterazioni patologiche epatiche indotte da diverse sostanze (etinilestradiolo, ciclosporina A, leucotriene D4, ecc.), legatura del dotto biliare o nutrizione parenterale totale. Negli studi clinici, la somministrazione orale o parenterale di ademetionina ha ridotto il prurito e migliorato i parametri biochimici della colangite, come i livelli di bilirubina, fosfatasi alcalina e gamma-glutamiltransferasi nel siero. I dati sulla capacità dell'ademetionina di contrastare l'attività colangitica dell'etinilestradiolo e prevenire le alterazioni indotte dagli estrogeni nella composizione lipidica della bile nei ratti sono stati confermati anche nell'uomo. L'ademetionina ha prevenuto le alterazioni della composizione lipidica della bile indotte dall'etinilestradiolo, senza influenzare la cinetica dell'etinilestradiolo in pazienti sottoposti a colecistectomia. La somministrazione orale di ademetionina ha prevenuto la secrezione di bile litogenica nelle donne che assumevano contraccettivi orali. L'ademetionina ha protetto le donne con precedente colangite intraepatica da gravidanza (CIG) dagli effetti tossici dell'etinilestradiolo sul fegato e ha normalizzato l'indice di saturazione della bile da colesterolo in soggetti con secrezione di bile litogenica.

È stata dimostrata l'efficacia dell'ademetionina nel trattamento della colangite associata a malattie epatiche, alla gravidanza e all'uso di contraccettivi orali contenenti estrogeni. La somministrazione parenterale o orale di ademetionina per 2 settimane ha alleviato i sintomi del prurito e migliorato i parametri patologici della funzionalità epatica. È stato dimostrato che un uso prolungato di ademetionina può migliorare la sopravvivenza o ritardare il trapianto epatico in pazienti con cirrosi alcolica, specialmente in soggetti con malattia epatica in stadi precoci. È stato riportato che l'uso di ademetionina ripristina i livelli di glutatione in pazienti con malattie epatiche alcoliche.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Dopo somministrazione intramuscolare, la biodisponibilità dell'ademetionina è del 93%. L'assorbimento è completato entro 1-2 ore dall'iniezione.

Distribuzione

Il volume di distribuzione apparente dopo somministrazione di dosi di 100 e 500 mg è rispettivamente di 0,41 e 0,44 ml/kg.

Dopo somministrazione endovenosa, l'ademetionina attraversa la barriera ematoencefalica, determinando un aumento della sua concentrazione nel liquido cerebrospinale (LCS). L'aumento massimo della concentrazione di ademetionina (67%) nel LCS è stato osservato dopo 2 ore, ma anche dopo 24 ore il suo livello risultava ancora aumentato del 19%.

Il legame dell'ademetionina con le proteine plasmatiche è inferiore al 5%.

Biotrasformazione

L'ademetionina viene rapidamente metabolizzata nel fegato attraverso tre vie metaboliche principali: transmetilazione, transsulfurazione e aminopropilazione.

Eliminazione

Dopo somministrazione endovenosa di ademetionina a volontari sani, l'eliminazione del farmaco dal plasma avviene principalmente entro 4 ore dall'iniezione e segue una cinetica di primo ordine. Dopo somministrazione di dosi di 100 e 500 mg, il periodo terminale di emivita è rispettivamente di 81 e 101 minuti, mentre la clearance totale corporea è di 3,7 e 3,1 ml/min/kg. L'eliminazione attraverso le urine corrisponde al 34% e al 40% della dose somministrata.

Popolazioni particolari

La farmacocinetica dell'ademetionina nei pazienti con malattie epatiche croniche non differisce da quella osservata in soggetti sani.

In un piccolo studio clinico, dopo somministrazione orale di 400 mg di ademetionina, la concentrazione massima nel plasma è stata raggiunta più rapidamente e risultava quasi doppia nelle donne rispetto agli uomini. Si ritiene che tale differenza possa essere dovuta a un più rapido svuotamento gastrico nelle donne. L'importanza clinica di questi dati per la somministrazione parenterale è sconosciuta.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento della colangite intraepatica in pazienti adulti con cirrosi o stato pre-cirrotico. Trattamento della colangite intraepatica nelle donne in gravidanza.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Malattie genetiche che interessano il ciclo del metionina o malattie genetiche che determinano un aumento o una riduzione della concentrazione plasmatica dell'amminoacido omocisteina (ad esempio deficit di cistationina-beta-sintetasi, difetti del metabolismo della vitamina B12).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Non sono stati condotti studi di interazione.

Teoricamente, l'adenosilmetionina può potenziare l'effetto di farmaci che aumentano la concentrazione di serotonina. È stato riportato un caso di sindrome da serotonina in un paziente trattato con adenosilmetionina e clomipramina. A causa della possibile interazione, si raccomanda di osservare attentamente i pazienti che assumono inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI), antidepressivi triciclici, tramadolo, pentazocina, medicinali o integratori alimentari contenenti triptofano, o estratti di erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), contemporaneamente all'adenosilmetionina (vedere il paragrafo «Precauzioni per l’uso»).

Il medicinale Hepzam non deve essere utilizzato in associazione con inibitori della monoaminoossidasi (IMAO) né per un periodo di 2 settimane successivo all’interruzione del trattamento con tali farmaci.

Caratteristiche particolari di impiego.

La carenza di vitamina B12 e di acido folico può portare a una riduzione del livello di ademetione. Ai pazienti a rischio (pazienti con malattie epatiche, anemia, donne in gravidanza, persone con altre patologie o abitudini alimentari, ad esempio i vegetariani) si raccomanda di monitorare regolarmente la concentrazione plasmatica di ademetione.

È stato riportato un caso di sviluppo del sindromo serotoninergico in un paziente che assumeva ademetione contemporaneamente al clomipramine. Benché l'interazione sia solo teoricamente possibile, si raccomanda cautela nell'uso concomitante di ademetione con inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI), antidepressivi triciclici (come il clomipramine) e con farmaci o prodotti a base di erbe contenenti triptofano (vedere «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Questo medicinale non è raccomandato per i pazienti con disturbo bipolare né per coloro che hanno antecedenti familiari di disturbo bipolare. Sono stati segnalati casi in cui la depressione si è trasformata in ipomania o mania durante la terapia con ademetione.

Durante il trattamento con ademetione, è necessario monitorare attentamente i pazienti affetti da depressione, a causa del rischio di suicidio e di altri eventi gravi.

Sono stati riportati casi in cui l'uso di ademetione ha provocato l'insorgenza o un peggioramento temporaneo dell'ansia. Nella maggior parte dei casi non è stato necessario interrompere il trattamento. Il senso di ansia è scomparso riducendo il dosaggio del farmaco o interrompendone l'assunzione; in molti casi non è stato necessario sospendere la terapia.

Effetto sull'analisi immunologica dell'omocisteina.

L'ademetione influenza l'analisi immunologica dell'omocisteina, i cui risultati possono erroneamente indicare un aumento del livello plasmatico di omocisteina nei pazienti che assumono ademetione. Per questo motivo, si raccomanda ai pazienti in trattamento con ademetione l'uso di metodi non immunologici per la determinazione del livello plasmatico di omocisteina.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Un numero limitato di dati non indica effetti di ademetione sulla formazione di malformazioni né effetti tossici sul feto o sul neonato.

Negli studi effettuati sugli animali non è stata osservata tossicità riproduttiva.

Non sono state segnalate reazioni avverse in donne in gravidanza che hanno assunto ademetione alle dosi terapeutiche durante gli ultimi tre mesi di gravidanza. L'uso di ademetione non è raccomandato durante i primi tre mesi di gravidanza, salvo in caso di effettiva necessità.

Allattamento

Non è noto se ademetione o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno.

Non può essere escluso un rischio per i neonati e i lattanti allattati al seno.

L'uso del medicinale Hepzam durante l'allattamento deve essere sospeso.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

In alcuni pazienti durante la terapia con ademetione può manifestarsi vertigine. In tali casi si raccomanda di astenersi dalla guida di veicoli o dall'uso di macchinari fino alla completa scomparsa dei sintomi che possono influire sulla rapidità di reazione in tali attività.

Modalità e dosi di somministrazione.

Il trattamento può iniziare con la somministrazione parenterale del medicinale, seguita successivamente dall'uso del farmaco in forma di compresse.

Il dosaggio dipende dalla gravità della malattia e dal peso corporeo del paziente.

Terapia iniziale

Somministrazione endovenosa o intramuscolare. La dose raccomandata è di 5–12 mg/kg di peso corporeo da 1 a 2 volte al giorno. La dose abituale all'inizio del trattamento è di 500 mg/die. La dose massima giornaliera è di 800 mg. La durata della terapia parenterale iniziale nelle malattie epatiche è di 2 settimane.

Terapia di mantenimento. Se è necessario continuare il trattamento dopo le prime 2 settimane di terapia, si raccomanda di passare alla somministrazione orale della forma farmaceutica appropriata. La dose giornaliera raccomandata è di 10–25 mg/kg di peso corporeo (equivalente a 800–1600 mg/die). La durata del trattamento dipende dalla gravità e dall'andamento della malattia e viene stabilita dal medico in modo individuale.

Pazienti anziani

Sulla base dell'esperienza clinica disponibile, non sono state osservate differenze di risposta al trattamento tra pazienti anziani e pazienti più giovani. Il trattamento dei pazienti anziani deve iniziare con la dose minima raccomandata, considerando la maggiore frequenza di alterazioni epatiche, renali o cardiache, la presenza di altre patologie concomitanti e l'uso di altri medicinali.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale

Si raccomanda di somministrare ademetione con cautela ai pazienti con compromissione della funzionalità renale.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica

I parametri farmacocinetici dell'ademetione sono risultati simili tra volontari sani e pazienti con malattie epatiche croniche.

Modalità di somministrazione

Il medicinale viene somministrato per via intramuscolare o endovenosa. La polvere deve essere disciolta nel solvente speciale fornito, immediatamente prima dell'uso. Per la somministrazione endovenosa, la dose richiesta di ademetione deve essere ulteriormente diluita in 250 ml di soluzione fisiologica o di soluzione al 5% di destrosio (glucosio) e infusa lentamente nell'arco di 1–2 ore. Eventuale soluzione non utilizzata deve essere eliminata. Il medicinale non deve essere utilizzato se la polvere presenta un colore diverso dal bianco o quasi bianco (a causa di fessurazioni nel flaconcino o per esposizione a temperature elevate).

L'ademetione non deve essere mescolato con soluzioni alcaline o con soluzioni contenenti ioni calcio.

Dopo la ricostituzione, il prodotto è utilizzabile entro 6 ore, conservato a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C.

Neonati e bambini.

La sicurezza ed efficacia dell'ademetione nei bambini non sono state stabilite.

Sovradosaggio.

Raramente sono stati riportati casi di sovradosaggio con ademetione. In caso di sovradosaggio, si raccomandano il monitoraggio del paziente e un trattamento di supporto.

Effetti indesiderati.

Le reazioni avverse più frequenti sono state nausea, dolore addominale e diarrea. Non sempre è stato possibile valutare il rapporto tra l'uso del medicinale e lo sviluppo della reazione avversa.

Descrizione di reazioni avverse singole

Raramente e solo in soggetti particolarmente sensibili il farmaco Hepzam può causare disturbi del sonno.

Dati ottenuti dopo la registrazione della sostanza attiva ademetione

Alterazioni del sistema immunitario: reazione anafilattica.

Alterazioni del sistema respiratorio, torace e mediastino: edema della laringe.

Disturbi psichiatrici: ansia.

Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo: reazioni cutanee nel sito di iniezione (molto raramente – necrosi cutanea), eruzioni cutanee, angioedema.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo la commercializzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio legato all’uso del farmaco. I professionisti sanitari devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Durata della validità.

3 anni.

Dopo la ricostituzione, il medicinale è utilizzabile entro 6 ore se conservato a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità.

L’ademetione non deve essere mescolato con soluzioni alcaline o con soluzioni contenenti ioni calcio.

Confezione.

5 flaconcini con polvere da 500 mg ciascuno, insieme con 5 fiale di solvente da 5 ml, in una confezione di cartone.

Categoria di distribuzione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

LABORATORIO ITALIANO BIOCHIMICO FARMACEUTICO LIZAFARMA S.P.A.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

VIA LICINIO 11, 22036 – ERBA (CO), Italia.

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

VIGIFARMA S.A.

Sede del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

Birželio 23-osios, 2-1, Kaunas, LT-50425, Lituania