Hepsam

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU Hepsam (GEPSAM)

Skład:

substancja czynna: ademetionine;

1 fiolka z proszkiem zawiera 500 mg ademethioninum;

rozpuszczalnik: 1 ampułka z rozpuszczalnikiem zawiera L-lysinum, natrium hydroxidum, aqua pro injectione.

Postać leku. Proszyk do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizyko-chemiczne: higroskopijny proszek o barwie od białej do prawie białej.

Rozpuszczalnik: przezroczysty roztwór wolny od zanieczyszczeń.

Grupa farmakoterapeutyczna. Inne środki wpływające na układ trawienny i procesy metaboliczne. Aminokwasy i ich pochodne. Kod ATX A16A A02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Ademetionin (S-adenozyl L-metionina) to naturalna cząsteczka występująca praktycznie we wszystkich tkankach i płynach organizmu. Ademetionin syntetyzowany jest endogennie z adenozynotrifosfatu (ATP) i metioniny pod wpływem działania metioninoadenozylotransferazy. Ademetionin odgrywa fundamentalną rolę w szeregu reakcji biochemicznych obejmujących trzy podstawowe typy reakcji: transmetylację, transulfurację oraz aminopropylocenie (syntezę poliamin) w różnych tkankach organizmu. Działa jako donator grupy metylowej lub modulator aktywności enzymatycznej, uczestnicząc w syntezie, aktywacji i/lub metabolizmie takich związków jak hormony, neuroprzekaźniki, kwasy nukleinowe, białka, fosfolipidy. Ademetionin odgrywa ważną rolę metaboliczną w syntezie poliamin. Metabolizowany jest do dezkarboksylowanego ademetioninu, a grupa aminopropylowa przenosi się na putrescyne. Następnie powstają poliaminy spermidyna i spermina. W trakcie tego procesu powstaje metyloadenozyna, która następnie ponownie przekształca się w metioninę. Uwolnienie grupy metylowej z cząsteczki stanowi punkt wyjścia dla szlaku transulfuracji, który prowadzi do powstania wszystkich endogennych związków siarki. Po przekazaniu grupy metylowej różnym akceptorom ademetionin przekształca się w S-adenozylhomocysteinę, która szybko ulega hydrolizie do adenozyny i homocysteiny. Homocysteina szybko ulega hydrolizie do cysteiny, która wykazuje działanie odtwarzające samodzielnie lub jako aktywna część glutationu – głównego antyoksydantu komórkowego.

Wykazano, że stres oksydacyjny odgrywa kluczową rolę patogenną w licznych stanach chorobowych, od hepatotoksycznego wpływu alkoholu (oraz innych ksenobiotyków) po działanie rakotwórcze wielu związków. Główną naturalną ochroną przed stresem oksydacyjnym jest zredukowany glutation, który wiąże nadmiar wolnych rodników. Glutation to tripeptyd, szybkość syntezy którego ogranicza aminokwas cysteina, a ademetionin odgrywa fundamentalną rolę w tworzeniu cysteiny. Inną główną aktywnością komórkową ademetioninu jest jego udział w reakcjach transmetylacji oraz – jako prekursora związków siarki – w reakcjach szlaku transulfuracji. Oba szlaki są istotnie ważne dla wątroby, a wykazano, że przy chorobach wątroby dochodzi do ich zaburzenia. Reakcje transmetylacji i transulfuracji są bardzo ważne dla struktury i funkcji błon. Wykazano zdolność ademetioninu do ochrony wątroby przed uszkodzeniem spowodowanym różnorodnymi substancjami hepatotoksycznymi w różnych modelach. Ademetionin chronił hepatocyty przed uszkodzeniem wywołanym galaktozaminydą i toksycznym działaniem leków prowadzących do wyczerpania glutationu w warunkach in vitro. In vivo chronił zwierzęta przed uszkodzeniem wątroby i późniejszą śmiercią po podaniu dużych dawek paracetamolu, czterochlorku węgla, kombinacji czterochlorku węgla z etanolem oraz tiouretkiem. U zwierząt doświadczalnych, którym podawano ostry lub przewlekły etanol, ademetionin zwiększał zawartość donora metylowego w wątrobie oraz aktywność Na+/K+-ATPazy w błonach hepatocytów, przeciwdziałał wzrostowi aktywności enzymów wątrobowych, utrzymywał poziomy glutationu oraz zapobiegał powstawaniu acetaldehydu i odkładaniu tłuszczu w wątrobie. Podanie dożylne ademetioninu (2 g/dobę przez 15 dni) zapewniało istotne zwiększenie stężenia glutationu w erytrocytach pacjentów z przewlekłym alkoholizmem cierpiących na cyrozę, oraz istotne obniżenie poziomów cysteiny u pacjentów z alkoholizmem zarówno bez cyrozy wątroby, jak i z cyrozą.

Podstawą działania antycholestatycznego ademetioninu są najprawdopodobniej kilka połączonych mechanizmów, z których najważniejszymi są przywrócenie normalnej przepuszczalności błony hepatocytów oraz aktywności Na+, K+-ATPazy poprzez odwrócenie procesu redukcji w reakcjach metylowania fosfolipidów spowodowanego przez substancje hepatotoksyczne. Ponadto ademetionin może działać poprzez wspieranie reakcji transulfuracji, co poprawia zdolność detoksykacyjną tego układu metabolicznego. W modelach chołestazy u zwierząt ademetionin przywracał odpływ żółci oraz sprzyjał regresji zmian patologicznych w wątrobie wywołanych różnymi substancjami (etyniloestradiolem, cyklosporyną A, leukotrienem D4 itp.), zaciśnięciem przewodu żółciowego lub całkowitym żywieniem dożylnym. W badaniach klinicznych doustne lub dożylne podawanie ademetioninu zmniejszało swędzenie i poprawiało biochemiczne wskaźniki chołestazy, takie jak poziomy bilirubiny, fosfatazy alkalicznej oraz γ-glutamylotransferazy w surowicy krwi. Dane dotyczące zdolności ademetioninu do przeciwstawiania się działaniu chołestatycznemu etyniloestradiolu i zapobiegania wywołanym estrogenami zmianom składu lipidowego żółci u szczurów zostały również potwierdzone u ludzi. Ademetionin zapobiegał zmianom składu lipidowego żółci wywołanym podawaniem etyniloestradiolu, nie wpływając na kinetykę etyniloestradiolu u pacjentów po cholecystektomii. Doustne podawanie ademetioninu zapobiegało wydzielaniu żółci litogennej u kobiet przyjmujących doustne środki antykoncepcyjne. Ademetionin chronił kobiety z wcześniejszym wewnątrzwątrobowym chołestazem ciążowym (WPC) przed toksycznym działaniem etyniloestradiolu na wątrobę i normalizował indeks nasycenia żółci cholesterolu u osób, u których obserwowano wydzielanie żółci litogennej.

Wykazano skuteczność ademetioninu w leczeniu chołestazy związanej z chorobami wątroby, ciążą oraz stosowaniem estrogenowych doustnych środków antykoncepcyjnych. Podanie dożylne lub doustne ademetioninu przez 2 tygodnie złagodziło objawy swędzenia i poprawiło patologiczne wskaźniki funkcji wątroby. Stwierdzono, że długotrwałe stosowanie ademetioninu może poprawić przeżycie lub opóźnić przeszczepienie wątroby u pacjentów z alkoholową cyrozą wątroby, szczególnie u osób z chorobą wątroby na wcześniejszych etapach. Doniesiono, że stosowanie ademetioninu przywracało poziomy glutationu u pacjentów z alkoholowymi chorobami wątroby.

Farmakokinetyka.

Absorpcja

Przy wstrzyknięciu do mięśnia biodostępność ademetioninu wynosi 93%. Absorpcja kończy się całkowicie w ciągu 1–2 godzin po podaniu.

Rozkład

Objętość rozkładu pozorna po podaniu dawek 100 i 500 mg wynosi odpowiednio 0,41 i 0,44 ml/kg.

Po podaniu dożylnym ademetionin przenika przez barierę krew-mózg, co prowadzi do wzrostu jego stężenia w płynie mózgoworównym (PMR). Największe zwiększenie stężenia ademetioninu (67%) w PMR obserwowano 2 godziny po podaniu, ale nawet po 24 godzinach jego poziom był podwyższony o 19%.

Łączenie ademetioninu z białkami osocza krwi wynosi 5% lub mniej.

Biotransformacja

Ademetionin szybko metabolizowany jest w wątrobie trzema głównymi drogami metabolicznymi: transmetylacją, transulfuracją oraz aminopropyloceniem.

Wydalanie

Po podaniu dożylnym ademetioninu zdrowym ochotnikom wydalanie leku z osocza krwi następowało głównie w ciągu 4 godzin po podaniu i miało wyraźny charakter kinetyki pierwszego rzędu. Po podaniu dawek 100 i 500 mg okres półtrwania terminalnego wynosił odpowiednio 81 i 101 minut, a całkowity klirens z organizmu – 3,7 i 3,1 ml/min/kg. Wydalanie z moczem wynosiło 34% i 40% podanej dawki.

Grupy specjalne pacjentów

Farmakokinetyka ademetioninu u pacjentów z przewlekłymi chorobami wątroby nie różni się od takiej u zdrowych ochotników.

W małym badaniu klinicznym po doustnym podaniu 400 mg ademetioninu maksymalne stężenie w osoczu krwi u kobiet osiągane było szybciej i było niemal dwukrotnie wyższe niż u mężczyzn. Uważa się, że różnica ta mogła wynikać z szybszego opróżniania żołądka u kobiet. Znaczenie tych danych dla podania dożylnego jest nieznane.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie cholestazy wewnątrzwątrobowej u dorosłych pacjentów z marskością wątroby lub stanem przedmieszkowym. Leczenie cholestazy wewnątrzwątrobowej u ciężarnych.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych.

Choroby genetyczne wpływające na cykl metioninowy lub choroby genetyczne prowadzące do podwyższenia lub obniżenia stężenia aminokwasu homocysteiny w organizmie (np. niedobór cystationino-β-syntazy, zaburzenia metabolizmu witaminy B12).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania interakcji nie były przeprowadzane.

Teoretycznie ademetylonin może nasilać działanie leków zwiększających stężenie serotoniny. Zarejestrowano przypadek zespołu serotoniny u pacjenta leczonego ademetyloninem i klozapiną. Ze względu na możliwość wystąpienia interakcji zaleca się ostrożne monitorowanie pacjentów stosujących selektywne inhibitory ponownego wychwytu serotoniny (SSRI), trójpierścieniowe leki przeciwdrgawkowe, tramadol, pentazocynę, leki lub suplementy diety zawierające tryptofan, preparaty z zioła św. Jana stosowane jednocześnie z ademetyloninem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Nie można stosować leku Hepsam jednocześnie z inhibitorami monoaminooksydazy ani w ciągu 2 tygodni po zakończeniu ich stosowania.

Szczególne środki ostrożności.

Niedobór witaminy B12 i kwasu foliowego może prowadzić do obniżenia poziomu ademethioninu. Pacjentom, u których istnieje takie ryzyko (pacjentom z chorobami wątroby, anemią, ciężarnym kobietom, osobom z innymi chorobami lub nawykami żywieniowymi, np. wegetarianom), należy regularnie kontrolować stężenie ademethioninu we krwi.

Opisano jedno przypadkowe doniesienie o rozwoju zespołu serotonergowego u pacjenta przyjmującego ademethioninę na tle leczenia klozapiną. Choć możliwość interakcji jest jedynie teoretyczna, należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu ademethioniny z selektywnymi inhibitorami zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI), trójpierścieniowymi lekami przeciwdrgawkowymi (np. klozapina), lekami oraz ziołowymi preparatami zawierającymi tryptofan (patrz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Środek ten nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z zaburzeniem dwubiegunowym oraz u osób z wywiadem rodzinnym zaburzenia dwubiegunowego. Zanotowano przypadki, w których depresja przechodziła w hipomanię lub manię podczas terapii ademethioniną.

Podczas leczenia ademethioniną należy dokładnie obserwować pacjentów cierpiących na depresję, ze względu na ryzyko samobójstwa i inne poważne zagrożenia.

Zgłaszano przypadki rozwoju lub tymczasowego nasilenia objawów lęku podczas stosowania ademethioniny. W większości przypadków nie było konieczności przerywania terapii. Objawy lęku ustępowały po zmniejszeniu dawki lub zaprzestaniu stosowania leku; w większości przypadków przerwanie terapii nie było konieczne.

Wpływ na immunologiczną analizę homocysteiny.

Ademethionina wpływa na immunologiczną analizę homocysteiny, której wyniki mogą mylnie wskazywać na podwyższony poziom homocysteiny we krwi u pacjentów przyjmujących ademethioninę. W związku z tym pacjentom tym zaleca się stosowanie nieimmunologicznych metod oznaczania poziomu homocysteiny we krwi.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Niewielka liczba danych nie wskazuje na działanie ademethioniny na powstawanie wad rozwojowych lub jej działanie toksyczne na płód lub noworodka.

W badaniach przeprowadzonych na zwierzętach nie stwierdzono toksyczności reprodukcyjnej.

Nie zaobserwowano działań niepożądanych u ciężarnych kobiet stosujących ademethioninę w dawkach terapeutycznych w ostatnich trzech miesiącach ciąży. Nie zaleca się stosowania ademethioniny w pierwszych trzech miesiącach ciąży, z wyjątkiem nagłej potrzeby.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy ademethionina lub jej metabolity przenikają do mleka matki.

Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków i niemowląt karmionych piersią.

Stosowanie leku Hepsam w okresie karmienia piersią należy przerwać.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi innych mechanizmów.

U niektórych pacjentów podczas terapii ademethioniną może wystąpić zawroty głowy. W takich przypadkach należy powstrzymać się od prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami do całkowitego ustąpienia objawów, które mogą wpływać na szybkość reakcji podczas wykonywania tych czynności.

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie może być rozpoczynane od podania parenteralnego leku z późniejszym stosowaniem postaci tabletkowej.

Dawka zależy od ciężkości choroby oraz masy ciała pacjenta.

Terapia wstępna

Podanie dożylnie lub domięśniowo. Zalecana dawka wynosi 5–12 mg/kg masy ciała 1–2 razy na dobę. Typowa dawka na początku leczenia to 500 mg na dobę. Maksymalna dawka dzienna wynosi 800 mg. Czas trwania wstępnego leczenia parenteralnego w chorobach wątroby wynosi 2 tygodnie.

Terapia wspomagająca. Jeśli konieczne jest kontynuowanie leczenia po pierwszych 2 tygodniach terapii, zaleca się przejście na doustne stosowanie odpowiedniej postaci leku. Zalecana dawka dzienna wynosi 10–25 mg/kg masy ciała pacjenta na dobę (równoważne 800–1600 mg na dobę). Czas trwania terapii zależy od ciężkości i przebiegu choroby i jest ustalany indywidualnie przez lekarza.

Pacjenci w podeszłym wieku

Na podstawie istniejącego doświadczenia klinicznego nie stwierdzono różnic w reakcjach na leczenie między pacjentami w podeszłym wieku a młodymi pacjentami. Leczenie pacjentów w podeszłym wieku należy rozpoczynać od najniższej zalecanej dawki, biorąc pod uwagę większą częstość zaburzeń ze strony wątroby, nerek lub serca, obecność innych współistniejących stanów patologicznych oraz stosowanie innych leków.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek

Zaleca się ostrożne przepisywanie ademethioniny pacjentom z zaburzeniem funkcji nerek.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby

Parametry farmakokinetyki ademethioniny były podobne u zdrowych ochotników i u pacjentów z przewlekłymi chorobami wątroby.

Sposób stosowania

Lek wprowadza się domięśniowo lub dożylnie. Proszek należy rozpuścić bezpośrednio przed zastosowaniem w specjalnym rozpuszczalniku dołączonym do opakowania. W przypadku podania dożylnego niezbędną dawkę ademethioniny należy dodatkowo rozcieńczyć w 250 ml roztworu fizjologicznego lub 5 % roztworze dekstrozy (glukozy) i przewlewać w sposób powolny przez 1–2 godziny. Niewykorzystaną część roztworu należy wyrzucić. Nie należy stosować leku, jeśli proszek ma inny kolor niż od białego do prawie białego (na skutek pęknięć w fiolce lub wpływu podwyższonej temperatury).

Ademethioniny nie należy mieszać z roztworami alkalicznymi ani roztworami zawierającymi jony wapnia.

Po rozpuszczeniu lek nadaje się do stosowania przez 6 godzin w temperaturze od 2 do 8 ºC.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania ademethioniny u dzieci nie zostały ustalone.

Przedawkowanie.

Rzadko zgłaszano przypadki przedawkowania ademethioniną. W przypadku przedawkowania zalecane jest obserwowanie pacjenta oraz leczenie wspomagające.

Efekty uboczne.

Najczęstsze efekty uboczne to nudności, ból brzucha i biegunka. Nie zawsze było możliwe ocenienie związku między stosowaniem leku a wystąpieniem efektu ubocznego.

Opis poszczególnych niepożądanych reakcji

Rzadko i tylko u szczególnie wrażliwych osób lek Hepsam może powodować zaburzenia snu.

Dane uzyskane po rejestracji adenometioniny

Zaburzenia ze strony układu odpornościowego: reakcja anafilaktyczna.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: obrzęk krtani.

Zaburzenia psychiczne: niepokój.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej: reakcje skórne w miejscu iniekcji (bardzo rzadko – martwica skóry), wysypka, obrzęk naczynioruchowy.

Raportowanie podejrzewanych działań niepożądanych

Raportowanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji produktu leczniczego ma istotne znaczenie. Pozwala to na kontynuację monitorowania stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem leku. Osoby pracujące w ochronie zdrowia powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pomocą krajowego systemu raportowania.

Okres ważności.

3 lata.

Po rozpuszczeniu lek nadaje się do stosowania przez 6 godzin w temperaturze od 2 do 8 °C.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Adenometioniny nie należy mieszać z roztworami alkalicznymi ani roztworami zawierającymi jony wapnia.

Opakowanie.

Po 5 fiolki z proszkiem po 500 mg w zestawie z 5 ampułkami z rozpuszczalnikiem po 5 ml w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

LABORATORIO ITALIANO BIOCHIMICO FARMACEUTICO LIZAFARMA S.P.A.

Lokalizacja producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

VIA LICINIO 11, 22036 – ERBA, (CO), Włochy.

Wnioskodawca (Właściciel certyfikatu rejestracyjnego).

ZAO „Vigifarma”

Lokalizacja wnioskodawcy.

ul. Birželio 23-osios, 2-1, Kowno, LT-50425, Litwa