Гепаметион

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ГЕПАМЕТИОН® (HEPAMETION)

Состав:

1 флакон с лиофилизатом содержит:

действующее вещество: S-аденозил-L-метионин 1,4 бутандисульфонат 760 мг, пересчитано на катион адеметионина – 400 мг;

1 ампула с растворителем содержит: L-лизин, натрия гидроксид, воду для инъекций.

Лекарственная форма. Лиофилизат для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства:
лиофилизат – лиофилизованная масса от белого до слегка жёлтого цвета, свободная от посторонних частиц;
растворитель – прозрачная жидкость от бесцветного до светло-жёлтого цвета;
готовый раствор – прозрачный раствор без видимых частиц, от бесцветного до жёлтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Препараты, влияющие на пищеварительную систему и процессы метаболизма. Аминокислоты и их производные. Код АТХ А16А А02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

S-аденозил-L-метионин (адеметионин) — натуральная аминокислота, присутствующая практически во всех тканях и жидких средах организма. Адеметионин в основном действует как кофермент и донор метильной группы в реакциях трансметилирования, что является необходимым метаболическим процессом у человека и животных. Перенос метильных групп (трансметилирование) также необходим для построения двойного фосфолипидного слоя в мембранах клеток и способствует текучести мембран. Адеметионин способен проникать через гематоэнцефалический барьер. Процесс трансметилирования с участием адеметионина играет ключевую роль в образовании нейромедиаторов центральной нервной системы, включая катехоламины (дофамин, норадреналин, адреналин), серотонин, мелатонин и гистамин.

Адеметионин также является предшественником в образовании физиологических серосодержащих соединений (цистеина, таурина, глутатиона, кофермента А и др.) в реакциях транссульфурирования. Глутатион, наиболее мощный антиоксидант в печени, играет важную роль в печеночной детоксикации. Адеметионин повышает уровень печеночного глутатиона у пациентов с поражением печени как алкогольного, так и неалкогольного генеза. Фолиевая кислота (фолаты) и витамин В12 являются необходимыми кофакторами в процессах метаболизма и регенерации адеметионина.

Фармакокинетика.

Абсорбция. У человека после внутривенного введения фармакокинетический профиль адеметионина является двухэкспоненциальным и состоит из фазы быстрого выраженного распределения в тканях и конечной фазы элиминации с периодом полувыведения около 1,5 часа. Абсорбция при внутримышечном введении почти полная (96 %), максимальная плазменная концентрация достигается примерно через 45 минут после применения. После перорального применения кишечнорастворимых таблеток адеметионина максимальная плазменная концентрация является дозозависимой, составляет 0,5–1 мг/л и достигается через

3–5 часов после приема однократной дозы от 400 мг до 1000 мг. Плазменная концентрация снижается до исходного уровня в течение 24 часов. Биодоступность после перорального применения повышается, если адеметионин принимать между приемами пищи.

Распределение. Объем распределения составляет 0,41 и 0,44 л/кг для доз адеметионина 100 мг и

500 мг соответственно. Связывание с белками плазмы крови незначительное и составляет ≤ 5 %.

Метаболизм. Реакции, в результате которых образуется, усваивается и регенерируется адеметионин, называются циклом адеметионина. На первом этапе этого цикла метилтрансфераза, зависимая от адеметионина, использует адеметионин как субстрат для образования

S-аденозил-гомоцистеина, который затем гидролизуется до гомоцистеина и аденозина с помощью S-аденозил-гомоцистеин-гидролазы. Гомоцистеин, в свою очередь, подвергается обратному превращению в метионин путем переноса метильной группы от 5-метилтетрагидрофолата. В конечном итоге метионин может быть преобразован в адеметионин, завершая цикл.

Выведение. В радиоизотопных исследованиях при пероральном применении радиоактивно меченного (метил 14С) адеметионина у здоровых добровольцев выведение радиоактивного вещества с мочой составляло 15,5 ± 1,5 % через 48 часов, а выведение с калом — 23,5 ± 3,5 % через 72 часа, при этом в стабильных пулах оставалось включено около 60 % вещества.

Клинические характеристики.

Показания.

• Внутрипеченочный холестаз у взрослых, в том числе у пациентов с хроническим гепатитом различной этиологии и циррозом печени.
• Внутрипеченочный холестаз у беременных.
• Депрессивные синдромы.

Противопоказания.

Генетические дефекты, влияющие на метиониновый цикл и/или вызывающие гомоцистинурию и/или гипергомоцистеинемию (например, недостаточность цистатионин бета-синтазы, дефект метаболизма витамина В12).

Повышенная чувствительность к любому компоненту препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Имеется сообщение о развитии серотонинового синдрома у пациента, принимавшего адеметионин на фоне применения кломипрамина. Хотя роль адеметионина в данном случае является теоретически возможной, следует с осторожностью применять адеметионин одновременно с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС), трициклическими антидепрессантами (такими как кломипрамин), препаратами и растительными средствами, содержащими триптофан (см. раздел «Особенности применения»).

Особенности применения.

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически не содержит натрия. Одна доза лекарственного препарата содержит 6,61 мг натрия (эквивалентно содержанию натрия в 16,80 мг поваренной соли). Это составляет 0,3 % от рекомендованного ВОЗ максимального суточного потребления натрия для взрослых (5 г поваренной соли).

Внутривенное введение необходимо проводить очень медленно (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Следует контролировать уровни аммиака у пациентов с прецирротической или цирротической стадией гипераммониемии, получающих таблетки адеметионина.

Поскольку дефицит витамина В12 и фолиевой кислоты (фолатов) может привести к снижению концентрации адеметионина, пациентам из группы риска (анемия, заболевания печени, беременность или возможный дефицит витаминов из-за других заболеваний или типа питания, например, вегетарианство) необходимо регулярно проводить анализ крови для проверки плазменных уровней этих веществ. При выявлении дефицита рекомендуется лечение витамином В12 и/или фолиевой кислотой (фолатами) до или во время применения адеметионина. В случае невозможности проведения указанных исследований пациентам из группы риска рекомендуется применение витамина В12 и/или фолиевой кислоты (фолатов) в соответствии с инструкциями по медицинскому применению этих лекарственных средств (см. раздел «Фармакологические свойства. Метаболизм»).

Адеметионин не рекомендуется для применения пациентам с биполярными психозами. Сообщалось о случаях перехода от депрессии к гипомании или мании у пациентов, получавших лечение адеметионином.

Опубликовано одно сообщение о развитии серотонинового синдрома у пациента, принимавшего адеметионин на фоне применения кломипрамина. Хотя возможность взаимодействия теоретически предполагается, следует с осторожностью применять адеметионин одновременно с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС), трициклическими антидепрессантами (такими как кломипрамин), препаратами и растительными средствами, содержащими триптофан (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Эффективность применения адеметионина для лечения депрессии была продемонстрирована в ходе краткосрочных клинических наблюдений (3–6 недель). Эффективность применения адеметионина более 6 недель для лечения депрессии неизвестна. Существует множество способов лечения депрессии, поэтому пациенты должны проконсультироваться с врачом для определения оптимальной терапии. Пациентов следует предупредить о необходимости информировать врача, если во время терапии адеметионином симптомы их заболевания (депрессии) не исчезают или ухудшаются.

Пациенты с депрессией обычно находятся в группе повышенного риска совершения суицида или других серьезных поступков, поэтому нуждаются в тщательном наблюдении и постоянной психиатрической помощи во время лечения адеметионином с целью контроля эффективности терапии симптомов депрессии.

Были сообщения о кратковременном появлении или усилении чувства тревожности у пациентов, принимавших адеметионин. В большинстве случаев необходимость в прекращении терапии отсутствовала. Иногда чувство тревожности исчезало после снижения дозы или прекращения терапии.

Влияние на иммунологический анализ гомоцистеина. Адеметионин влияет на иммунологический анализ гомоцистеина, результаты которого могут ложно указывать на повышенный уровень гомоцистеина в плазме крови у пациентов, принимающих адеметионин. В связи с этим таким пациентам рекомендуется применять неиммунологические методы определения уровня гомоцистеина в плазме крови.

Печеночная недостаточность. Фармакокинетические характеристики не отличаются у здоровых добровольцев и пациентов с хроническим заболеванием печени.

Почечная недостаточность. Существуют ограниченные клинические данные по применению адеметионина у пациентов с почечной недостаточностью. Таким пациентам адеметионин следует применять с осторожностью.

Самоубийство/суицидальные мысли. Депрессия связана с повышенным риском возникновения суицидальных мыслей, суицидального поведения и самоубийства (суицидальных событий). Риск сохраняется до наступления ремиссии при лечении депрессии. Существенного улучшения может не наступить в течение первых недель лечения или в течение нескольких недель после начального курса терапии, поэтому за пациентами с депрессией необходим тщательный контроль до тех пор, пока не будет отмечено улучшение состояния.

Другие психические заболевания, при которых назначается данный препарат, также могут быть связаны с повышенным риском суицидального поведения. Кроме того, такие заболевания могут быть связаны с тяжелым депрессивным расстройством. При лечении пациентов с тяжелым депрессивным расстройством следует проявлять особую осторожность и применять те же меры безопасности, что и при лечении пациентов с другими психическими заболеваниями.

Применение в период беременности или кормления грудью.

В ходе клинических исследований у женщин, получавших лечение адеметионином в III триместре беременности, побочных реакций не наблюдалось. Применение адеметионина в I и II триместрах беременности следует проводить только после тщательной оценки врачом соотношения пользы для беременной и риска для плода.

В период кормления грудью адеметионин можно применять только в том случае, если потенциальная польза от его применения превышает потенциальный риск для новорождённого.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

У некоторых пациентов во время терапии адеметионином может возникнуть головокружение. В таких случаях следует воздержаться от управления транспортными средствами или работы с другими механизмами до полного исчезновения симптомов, которые могут влиять на скорость реакции при указанных видах деятельности.

Способ применения и дозы.

Лечение может начинаться с парентерального введения препарата с последующим применением препарата в форме таблеток или сразу с применения таблеток. Суточную дозу таблеток можно разделить на 2–3 приема. Раствор для инъекций готовят непосредственно перед применением.

Начальная терапия

Внутривенно или внутримышечно: рекомендуемая доза составляет 5–12 мг/кг массы тела в сутки. Обычная начальная доза — 400 мг/сут, общая суточная доза не должна превышать 800 мг. Продолжительность начальной парентеральной терапии составляет 15–20 дней при лечении депрессивных синдромов и 2 недели при лечении заболеваний печени.

Перорально (внутрь): для приема внутрь следует применять препарат адеметионин в форме таблеток. Рекомендуемая доза составляет 10–25 мг/кг массы тела в сутки. Обычная начальная доза — 800 мг/сут (2 таблетки), общая суточная доза не должна превышать 1600 мг (4 таблетки).

Поддерживающая терапия

Применять внутрь по 2–4 таблетки в сутки (800–1600 мг/сут).

Продолжительность терапии зависит от тяжести и течения заболевания и определяется врачом индивидуально.

Для внутримышечного или внутривенного применения лиофилизированный порошок растворяют в специальном растворителе, прилагаемом к препарату, непосредственно перед применением. Для внутривенного введения необходимую дозу адеметионина дополнительно разводят в 250 мл физиологического раствора или 5 % растворе декстрозы (глюкозы) и проводят инфузию медленно в течение 1–2 часов. Неиспользованную часть раствора следует утилизировать.

Адеметионин нельзя смешивать со щелочными растворами или растворами, содержащими ионы кальция. Если лиофилизированный порошок имеет цвет, отличный от белого до желтоватого (вследствие наличия трещин в флаконе или под воздействием повышенной температуры), применение препарата необходимо воздержаться.

Пациенты пожилого возраста.

Клинические исследования, проводившиеся с адеметионином, не включали достаточное количество пациентов пожилого возраста (т.е. пациентов в возрасте от 65 лет и старше), чтобы можно было определить, есть ли различия в ответе на лечение между пожилыми и более молодыми пациентами. Однако из имеющегося клинического опыта различий в реакциях на лечение между пожилыми и более молодыми пациентами не выявлено. В целом подбор дозы для пациентов пожилого возраста следует проводить осторожно, обычно начиная с наименьшей рекомендуемой дозы, учитывая повышенную частоту снижения функции печени, почек или сердца, наличие сопутствующих патологических состояний и применение других лекарственных средств.

Дети. Безопасность и эффективность применения адеметионина у детей не установлены.

**Передозировка. **О случаях передозировки адеметионином сообщалось редко. При передозировке врачи должны обращаться в местные токсикологические центры. Рекомендуется наблюдение за пациентом и, при необходимости, применение симптоматического лечения.

Побочные реакции.

Нежелательными реакциями, которые чаще всего наблюдались при применении адеметионина, являются головная боль, диарея и тошнота.

Побочные реакции классифицированы по органам и системам органов (согласно MedDRA) и по частоте возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – боль в животе, диарея, тошнота; нечасто – сухость во рту, диспепсия, метеоризм, боли в желудке и кишечнике, желудочно-кишечное кровотечение, расстройства желудочно-кишечного тракта, рвота; редко – вздутие живота, эзофагит.

Общие расстройства и реакции в месте введения: нечасто – астения, отек, гипертермия, озноб, реакции в месте введения, некроз в месте введения; редко – недомогание.

Со стороны иммунной системы: нечасто – повышенная чувствительность, анафилактоидные или анафилактические реакции (например, гиперемия, одышка, бронхоспазм, боль в спине, дискомфорт в грудной клетке, изменения артериального давления (гипотензия, гипертензия) или частоты пульса (тахикардия, брадикардия)).

Инфекции и инвазии: нечасто – инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: нечасто – артралгия, мышечные судороги.

Со стороны нервной системы: часто – головная боль; нечасто – головокружение, парестезии, дисгевзия.

Психические расстройства: часто – тревожность, бессонница; нечасто – возбуждение, спутанность сознания.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто – отек гортани.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – зуд; нечасто – гипергидроз, ангионевротический отек, аллергические кожные реакции (например, сыпь, зуд, крапивница, эритема).

Со стороны сосудов: нечасто – приливы, гипотензия, флебит.

Редко сообщалось о суицидальных мыслях/поведении у пациентов с депрессивными синдромами (см. раздел «Особенности применения»).

Срок годности.

Лиофилизат – 3 года.

Растворитель – 3 года.

Срок годности конечного препарата определяется по компоненту (лиофилизат или растворитель), срок годности которого истекает раньше.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Адеметионин (раствор для инъекций) нельзя смешивать со щелочными растворами или растворами, содержащими ионы кальция.

Упаковка.

По 400 мг лиофилизата во флаконе, по 5 флаконов с лиофилизатом в комплекте с растворителем (5 мл), по 5 ампул в картонной пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ПАО «Киевмедпрепарат».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 01032, г. Киев, ул. Саксаганского, 139.