Hepametion®

INSTRUKCJA dotyczāca stosowania leku Hepametion® (HEPAMETION)

Skład:

1 fiolka z liofilizatem zawiera:

substancja czynna: S-adenozyl-L-metionina 1,4 butanodisulfonian 760 mg, co odpowiada 400 mg kationu ademethioninum;

1 ampułka z rozpuszczalnikiem zawiera: L-lizyna, sodu hydroksyd, woda do wstrzykiwań.

Postać leku. Liofilizat do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne:
liofilizat – masa liofilizowana od białego do lekko żółtego koloru, wolna od zanieczyszczeń;
rozpuszczalnik – przejrzysta ciecz od bezbarwnej do jasnożółtej;
przygotowany roztwór – przejrzysty roztwór bez widocznych cząstek, od bezbarwnego do żółtego.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki wpływające na układ trawienny i procesy metaboliczne. Aminokwasy i ich pochodne. Kod ATC A16AA02.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

S-adenozyl-L-metionina (ademetionina) – naturalny aminokwas obecny praktycznie w każdej tkance i płynnych ośrodkach organizmu. Ademetionina działa głównie jako kofaktor oraz dawca grupy metylowej w reakcjach transmetylacji, które są niezbędnym procesem metabolicznym u ludzi i u zwierząt. Przenoszenie grup metylowych (transmetylacja) jest również niezbędnym procesem metabolicznym w budowie podwójnej warstwy fosfolipidowej w błonach komórkowych i sprzyja płynności błon. Ademetionina jest zdolna przenikać przez barierę krew–mózg. Proces transmetylacji z udziałem ademetioniny odgrywa kluczową rolę w tworzeniu neuroprzekaźników układu nerwowego centralnego, w tym katecholamin (dopamina, noradrenalina, adrenalina), serotoniny, melatoniny i histaminy.

Ademetionina jest również prekursorem w tworzeniu fizjologicznych związków siarkowych (cysteina, tauryna, glutation, koenzym A i inne) w reakcjach transsulfuracji. Glutation, najpotężniejszy antyoksydant w wątrobie, odgrywa ważną rolę w detoksykacji wątrobowej. Ademetionina zwiększa poziom wątrobowego glutationu u pacjentów z uszkodzeniem wątroby zarówno alkoholowego, jak i niealkoholowego pochodzenia. Kwas foliowy (foliany) oraz witamina B12 są niezbędnymi kofaktorami w procesach metabolizmu i regeneracji ademetioniny.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. U człowieka po wstrzyknięciu dożylnym profil farmakokinetyczny ademetioniny jest dwueksponencjalny i składa się z fazy szybkiego, wyraźnego rozprowadzenia w tkankach oraz końcowej fazy eliminacji z okresem półtrwania wynoszącym około 1,5 godziny. Wchłanianie po wstrzyknięciu domięśniowym jest prawie całkowite (96%), maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest około 45 minut po podaniu. Po doustnym przyjęciu tabletek o opóźnionym uwalnianiu ademetionina maksymalne stężenie w osoczu jest zależne od dawki, wynosi 0,5–1 mg/l i osiągane jest po

3–5 godzinach od przyjęcia pojedynczej dawki od 400 mg do 1000 mg. Stężenie w osoczu spada do wartości wyjściowych w ciągu 24 godzin. Biodostępność po podaniu doustnym wzrasta, gdy ademetionina jest stosowana między posiłkami.

Rozdział. Objętość rozdziału wynosi 0,41 i 0,44 l/kg odpowiednio dla dawek ademetioniny 100 mg i

500 mg. Wiązanie z białkami osocza jest niewielkie i wynosi ≤ 5%.

Metabolizm. Reakcje, w wyniku których powstaje, wykorzystywana i regenerowana jest ademetionina, nazywane są cyklem ademetioniny. W pierwszym etapie tego cyklu metylaza zależna od ademetioniny wykorzystuje ademetioninę jako substrat do wytwarzania

S-adenozyl-homocysteiny, która następnie ulega hydrolizie do homocysteiny i adenozyny za pomocą S-adenozyl-homocysteina hydrolazy. Homocysteina z kolei podlega odwrotnej transformacji do metioniny poprzez przeniesienie grupy metylowej z 5-metylotetrahydrofolianu. Ostatecznie metionina może zostać przekształcona w ademetioninę, co kończy cykl.

Eliminacja. W badaniach radioizotopowych po doustnym podaniu radioaktywnie znakowanej (metylowej 14C) ademetioniny u zdrowych ochotników wydalanie substancji radioaktywnej z moczem wynosiło 15,5 ± 1,5% w ciągu 48 godzin, a wydalanie z kałem wynosiło 23,5 ± 3,5% w ciągu 72 godzin, przy czym w trwałych pulach pozostawało włączone około 60% substancji.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania

• Wewnątrzwątrobowy cholestaza u dorosłych, w tym u pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby różnej etiologii oraz z wątrobową marskością.
• Wewnątrzwątrobowy cholestaza u ciężarnych.
• Zespoły depresyjne.

Przeciwwskazania

Wady genetyczne wpływające na cykl metioninowy i/lub powodujące homocystynurię i/lub hiperhomocysteinemię (np. niedostateczność cystationinu beta-syntazy, wada metabolizmu witaminy B12).

Podwyższona wrażliwość na dowolny składnik leku.

Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji

Istnieją doniesienia o wystąpieniu zespołu serotonergowego u pacjenta przyjmującego ademetioninę na tle stosowania klozapraminy. Choć rola ademetioniny w tym przypadku jest jedynie teoretyczna, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania ademetioniny z selektywnymi inhibitorem zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI), trójpierścieniowymi lekami przeciwdrgawkowymi (takimi jak klozapramina), lekami i ziołami zawierającymi tryptofan (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania.

Środek leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg)/dawkę sodu, czyli jest praktycznie pozbawiony sodu. Jedna dawka środka leczniczego zawiera 6,61 mg sodu (równoważnik zawartości sodu w 16,80 mg soli kuchennej). Odpowiada to 0,3% zalecanego przez WHO maksymalnego dziennego spożycia sodu dla dorosłych (5 g soli kuchennej).

Wprowadzanie dożylnie należy przeprowadzać bardzo powoli (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

U pacjentów z etapem przedcirrhotycznym lub cirrhotycznym hiperamonemii stosujących tabletki ademetioniny należy kontrolować poziomy amoniaku.

Ponieważ niedobór witaminy B12 oraz kwasu foliowego (folianów) może prowadzić do obniżenia stężenia ademetioniny, pacjentom z grupy ryzyka (anemia, choroby wątroby, ciąża lub możliwość wystąpienia niedoboru witaminowego z powodu innych chorób lub sposobu odżywiania się, takiego jak wegetarianizm) należy regularnie wykonywać badania krwi w celu sprawdzenia stężenia tych substancji we krwi. W przypadku stwierdzenia niedoboru zaleca się leczenie witaminą B12 i/lub kwasem foliowym (folianami) przed lub w trakcie stosowania ademetioniny. W przypadku niemożności wykonania wymienionych badań pacjentom z grupy ryzyka zaleca się stosowanie witaminy B12 i/lub kwasu foliowego (folianów) zgodnie z instrukcjami dotyczącymi zastosowania tych środków leczniczych (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne. Metabolizm”).

Ademetionina nie jest zalecana do stosowania u pacjentów z psychozami dwubiegunowymi. Opisywano przypadki przejścia od depresji do hipomanii lub manii podczas leczenia ademetioniną.

Opublikowano pojedyncze doniesienie o rozwoju zespołu serotoniny u pacjenta przyjmującego ademetioninę w połączeniu z klozapiną. Pomimo że możliwość interakcji jest jedynie teoretyczna, należy stosować ademetioninę ostrożnie jednocześnie z selektywnymi inhibitorem zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI), trójkolistnymi lekami przeciwdepresyjnymi (takimi jak klozapina), lekami oraz ziołami zawierającymi tryptofan (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Skuteczność stosowania ademetioniny w leczeniu depresji została wykazana w krótkotrwałych badaniach klinicznych (3–6 tygodni). Skuteczność stosowania ademetioniny dłużej niż 6 tygodni w leczeniu depresji jest nieznana. Istnieje wiele sposobów leczenia depresji, dlatego pacjenci powinni skonsultować się z lekarzem w celu ustalenia optymalnej terapii. Pacjentów należy poinformować o konieczności powiadomienia lekarza, jeśli podczas terapii ademetioniną objawy ich choroby (depresji) nie ustępują lub nasilają się.

Pacjenci z depresją zazwyczaj należą do grupy podwyższonego ryzyka popełnienia samobójstwa lub innych poważnych zachowań, dlatego wymagają starannego nadzoru i stałej pomocy psychiatrycznej w trakcie leczenia ademetioniną w celu kontroli skuteczności leczenia objawów depresji.

Zgłaszano krótkotrwałe wystąpienie lub nasilenie uczucia lęku u pacjentów przyjmujących ademetioninę. W większości przypadków nie było konieczności przerywania terapii. Czasem uczucie lęku ustępowało po zmniejszeniu dawki lub zaprzestaniu terapii.

Wpływ na immunologiczne oznaczenie homocysteiny. Ademetionina wpływa na immunologiczne oznaczenie homocysteiny, którego wyniki mogą błędnie wskazywać podwyższony poziom homocysteiny we krwi u pacjentów przyjmujących ademetioninę. Z tego powodu pacjentom tym zaleca się stosowanie nieimmunologicznych metod oznaczania poziomu homocysteiny we krwi.

Niewydolność wątroby. Właściwości farmakokinetyczne nie różnią się u zdrowych ochotników i pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby.

Niewydolność nerek. Dane kliniczne dotyczące stosowania ademetioniny u pacjentów z niewydolnością nerek są ograniczone. U tych pacjentów ademetioninę należy stosować z ostrożnością.

Samobójstwo/pomysły samobójcze. Depresja wiąże się z podwyższonym ryzykiem wystąpienia myśli samobójczych, zachowań samobójczych i samobójstw (zdarzeń samobójczych). Ryzyko to utrzymuje się aż do ustąpienia objawów depresji. Istotne poprawy może nie być przez pierwsze tygodnie leczenia lub przez kilka tygodni po rozpoczęciu wstępnego cyklu terapii, dlatego pacjenci z depresją wymagają starannego nadzoru, aż do momentu zaobserwowania poprawy stanu.

Inne zaburzenia psychiczne, w których stosuje się ten lek, mogą również wiązać się z podwyższonym ryzykiem zachowań samobójczych. Ponadto, takie choroby mogą być powiązane z ciężkim zaburzeniem depresyjnym. W leczeniu pacjentów z ciężkim zaburzeniem depresyjnym należy zachować szczególną ostrożność i stosować te same środki bezpieczeństwa, co w leczeniu pacjentów z innymi chorobami psychicznymi.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

W trakcie badań klinicznych u kobiet leczonych ademetioniną w III trymestrze ciąży nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych. Ademetioninę w I i II trymestrze ciąży należy stosować tylko po dokładnej ocenie przez lekarza stosunku korzyści dla ciężarnej do ryzyka dla płodu.

W okresie karmienia piersią ademetioninę można stosować tylko wtedy, gdy potencjalna korzyść z jej stosowania przewyższa potencjalne ryzyko dla niemowlęcia.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi urządzeń.

U niektórych pacjentów podczas terapii ademetioniną może wystąpić zawroty głowy. W takich przypadkach należy powstrzymać się od prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi urządzeniami do całkowitego ustąpienia objawów, które mogą wpływać na szybkość reakcji przy wykonywaniu tych czynności.

Sposób stosowania i dawki

Leczenie może być rozpoczynane od podania parenteralnego leku z późniejszym stosowaniem tabletek lub od razu od przyjmowania tabletek. Dawkę dzienną tabletek można podzielić na 2–3 dawki. Roztwór do wstrzykiwań należy przygotować bezpośrednio przed zastosowaniem.

Terapia wstępna

Wewnątrzżylnie lub wewnątrzmięśniowo: zalecana dawka wynosi 5–12 mg/kg masy ciała na dobę. Typowa początkowa dawka to 400 mg/dobę, całkowita dawka dzienna nie powinna przekraczać 800 mg. Czas trwania wstępnej terapii parenteralnej wynosi 15–20 dni w leczeniu zespołów depresyjnych oraz 2 tygodnie w leczeniu chorób wątroby.

Przez ust (doustnie): do stosowania doustnego należy zastosować lek ademetyoninę w formie tabletek. Zalecana dawka wynosi 10–25 mg/kg masy ciała na dobę. Typowa początkowa dawka to 800 mg/dobę (2 tabletki), całkowita dawka dzienna nie powinna przekraczać 1600 mg (4 tabletki).

Terapia podtrzymująca

Stosować doustnie, 2–4 tabletki na dobę (800–1600 mg/dobę).

Czas trwania terapii zależy od ciężkości i przebiegu choroby oraz jest ustalany indywidualnie przez lekarza.

Do stosowania wewnątrzmięśniowego lub wewnątrzżylnego proszek liofilizowany należy rozpuścić w specjalnym rozpuszczalniku dołączonym do opakowania bezpośrednio przed zastosowaniem. Do wstrzykiwania wewnątrzżylnego niezbędną dawkę ademetyoniny należy następnie rozcieńczyć w 250 ml roztworu fizjologicznego lub 5 % roztworze dekstrozy (glukozy) i podawać w postaci infuzji powoli przez 1–2 godziny. Niewykorzystaną część roztworu należy wylać.

Ademetyoniny nie należy mieszać z roztworami alkalicznymi ani roztworami zawierającymi jony wapnia. Jeśli proszek liofilizowany ma inny kolor niż od białego do żółtawego (na skutek pęknięć w fiolce lub wpływu podwyższonej temperatury), należy powstrzymać się od jego stosowania.

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania kliniczne przeprowadzone z ademetyoniną nie obejmowały wystarczającej liczby pacjentów w podeszłym wieku (tj. pacjentów w wieku 65 lat i więcej), aby można było ustalić, czy istnieje różnica w odpowiedzi na leczenie między pacjentami w podeszłym wieku a młodszych. Jednakże z dotychczasowego doświadczenia klinicznego nie wynika występowanie różnic w reakcjach na leczenie między pacjentami w podeszłym wieku a młodszych. Ogólnie dobór dawki u pacjentów w podeszłym wieku należy prowadzić ostrożnie, zazwyczaj rozpoczynając od najniższej zalecanej dawki, biorąc pod uwagę zwiększoną częstość występowania obniżonej funkcji wątroby, nerek lub serca, obecność współistniejących stanów chorobowych oraz stosowanie innych leków.

Dzieci
Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania ademetyoniny u dzieci nie zostały ustalone.

Przedawkowanie
Przypadki przedawkowania ademetyoniny są rzadkie. W przypadku przedawkowania lekarze powinni skontaktować się z lokalnymi ośrodkami toksykologicznymi. Zaleca się obserwację pacjenta oraz w razie potrzeby stosowanie leczenia objawowego.

Działania niepożądane.

Niepożądanymi reakcjami, które najczęściej obserwowano podczas stosowania ademetioniny, są ból głowy, biegunka i nudności.

Działania niepożądane sklasyfikowano według układów narządów (zgodnie z MedDRA) oraz według częstości występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100, <1/10), rzadko (≥1/1000, <1/100), pojedyncze (≥1/10000, <1/1000), rzadkie (<1/10000).

Z układu pokarmowego: często – ból brzucha, biegunka, nudności; rzadko – suchość w ustach, dyspepsja, wzdęcia, ból przewodu pokarmowego, krwawienie z przewodu pokarmowego, zaburzenia przewodu pokarmowego, wymioty; pojedyncze – wzdęcie brzucha, zapalenie przełyku.

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania: rzadko – osłabienie, obrzęk, hipertermia, dreszcze, reakcje w miejscu podania, martwica w miejscu podania; pojedyncze – uczucie niedowagodzenia.

Z układu immunologicznego: rzadko – nadwrażliwość, reakcje anafilaktyczne lub anafilaktydne (np. zaczerwienienie, duszność, skurcz oskrzeli, ból pleców, dyskomfort w klatce piersiowej, zmiany ciśnienia tętniczego (hipotensja, nadciśnienie) lub częstości tętna (tachykardia, bradykardia)).

Infekcje i inwazje: rzadko – infekcje dróg moczowych.

Z układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: rzadko – ból stawów, skurcze mięśni.

Z układu nerwowego: często – ból głowy; rzadko – zawroty głowy, parestezje, dysgezja.

Zaburzenia psychiczne: często – niepokój, bezsenność; rzadko – niepokój ruchowy, dezorientacja.

Z układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i śródpiersia: rzadko – obrzęk krtani.

Z układu skóry i tkanki podskórnej: często – świąd; rzadko – nadpotliwość, obrzęk naczynioruchowy, alergiczne reakcje skórne (np. wysypka, świąd, pokrzywka, zaczerwienienie).

Z układu naczyniowego: rzadko – napływy gorąca, hipotensja, zapalenie żył.

Rzadko zgłaszano myśli/samobójcze zachowania u pacjentów z zespołem depresyjnym (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Okres ważności.

Liofilizat – 3 lata.

Roztwórnik – 3 lata.

Okres ważności końcowego produktu leczniczego określa się według tego składnika (liofilizat lub rozcieńczalnik), którego termin ważności kończy się wcześniej.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25°C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Ademetioninę (roztwór do wstrzykiwań) nie należy mieszać z roztworami alkalicznymi ani z roztworami zawierającymi jony wapnia.

Opakowanie.

Po 400 mg liofilizatu w fiolce, po 5 fiol z liofilizatem w zestawie z rozcieńczalnikiem (5 ml), po 5 ampułek w tece kartonowej.

Kategoria receptury.

Na receptę.

Producent.

PAТ „Kijewmedpreparat”.

Miejsce położenia producenta i adres miejsca wykonywania działalności.

Ukraina, 01032, miasto Kijów, ul. Saksaganskiego, 139.