Hepametion®

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento HEPAMETION® (HEPAMETION)

Composición:

1 frasco con liofilizado contiene:

Principio activo: S-adenosil-L-metionina 1,4 butanodisulfonato 760 mg en términos del catión adenosilmetionina – 400 mg;

1 ampolla con disolvente contiene: L-lisina, hidróxido de sodio, agua para inyección.

Forma farmacéutica. Liofilizado para solución inyectable.

Principales propiedades físico-químicas:
liofilizado – masa liofilizada de color blanco a ligeramente amarillento, libre de partículas extrañas;
disolvente – líquido transparente, incoloro a ligeramente amarillento;
la solución preparada – solución transparente sin partículas visibles, incolora a amarilla.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes que actúan sobre el sistema digestivo y sobre los procesos metabólicos. Aminoácidos y sus derivados. Código ATC A16AA02.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

La S-adenosil-L-metionina (adenosilmetionina) es una aminoácido natural presente en prácticamente todos los tejidos y fluidos corporales. La adenosilmetionina actúa principalmente como cofactor y donador del grupo metilo en las reacciones de transmetilación, un proceso metabólico esencial en humanos y animales. La transferencia de grupos metilo (transmetilación) es también un proceso metabólico necesario para la formación de la bicapa fosfolipídica en las membranas celulares, favoreciendo así la fluidez de las membranas. La adenosilmetionina es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica. El proceso de transmetilación mediado por la adenosilmetionina es clave en la formación de neurotransmisores del sistema nervioso central, incluyendo catecolaminas (dopamina, noradrenalina, adrenalina), serotonina, melatonina e histamina.

La adenosilmetionina también actúa como precursora en la formación de compuestos fisiológicos sulfatados (cisteína, taurina, glutatión, coenzima A, entre otros) en las reacciones de transulfuración. El glutatión, el antioxidante más potente en el hígado, desempeña un papel fundamental en la detoxificación hepática. La adenosilmetionina incrementa los niveles hepáticos de glutatión en pacientes con afectación hepática tanto de origen alcohólico como no alcohólico. El ácido fólico (folatos) y la vitamina B12 son cofactores esenciales en los procesos metabólicos y de regeneración de la adenosilmetionina.

Farmacocinética.

Absorción. En humanos, tras la administración intravenosa, el perfil farmacocinético de la adenosilmetionina es bicompartimental y consta de una fase de distribución rápida y pronunciada, seguida de una fase terminal de eliminación con una semivida de aproximadamente 1,5 horas. La absorción tras la administración intramuscular es casi completa (96 %), alcanzándose la concentración plasmática máxima aproximadamente a los 45 minutos tras la administración. Tras la administración oral de comprimidos recubiertos con película entérica de adenosilmetionina, la concentración plasmática máxima es dependiente de la dosis, oscilando entre 0,5–1 mg/l, y se alcanza entre 3 y 5 horas tras la ingestión de una dosis única de entre 400 mg y 1000 mg. La concentración plasmática disminuye hasta niveles basales en un periodo de 24 horas. La biodisponibilidad tras la administración oral aumenta si la adenosilmetionina se administra entre comidas.

Distribución. El volumen de distribución es de 0,41 y 0,44 l/kg para dosis de adenosilmetionina de 100 mg y 500 mg, respectivamente. La unión a proteínas plasmáticas es insignificante, con un valor ≤ 5 %.

Metabolismo. Las reacciones mediante las cuales se produce, utiliza y regenera la adenosilmetionina se denominan ciclo de la adenosilmetionina. En la primera etapa de este ciclo, la metilasa dependiente de adenosilmetionina utiliza la adenosilmetionina como sustrato para producir S-adenosilhomocisteína, que posteriormente se hidroliza a homocisteína y adenosina mediante la enzima S-adenosilhomocisteína hidrolasa. La homocisteína, a su vez, se transforma reversiblemente en metionina mediante la transferencia del grupo metilo procedente del 5-metiltetrahidrofolato. Finalmente, la metionina puede convertirse nuevamente en adenosilmetionina, completando así el ciclo.

Eliminación. En estudios con radioisótopos, tras la administración oral de adenosilmetionina marcada con isótopos radiactivos (metilo 14C) en voluntarios sanos, la excreción urinaria de la sustancia radiactiva fue del 15,5 ± 1,5 % a las 48 horas y la excreción fecal alcanzó el 23,5 ± 3,5 % a las 72 horas, permaneciendo incorporado aproximadamente el 60 % de la sustancia en depósitos estables.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Colestasis intrahepática en adultos, incluyendo pacientes con hepatitis crónica de diversas etiologías y cirrosis hepática.
• Colestasis intrahepática en embarazadas.
• Síndromes depresivos.

Contraindicaciones.

Defectos genéticos que afectan al ciclo de la metionina y/o provocan homocistinuria y/o hiperhomocisteinemia (por ejemplo, deficiencia de cistationina beta-sintasa, defecto en el metabolismo de la vitamina B12).

Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Existe información sobre el desarrollo de síndrome serotoninérgico en un paciente que recibía ademetionina mientras tomaba clomipramina. Aunque el papel de la ademetionina en este caso es teóricamente posible, se debe tener precaución al administrar ademetionina simultáneamente con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), antidepresivos tricíclicos (como la clomipramina) y con medicamentos o productos a base de plantas que contengan triptófano (ver sección «Precauciones de uso»).

Características de uso.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg)/dosis de sodio, es decir, prácticamente libre de sodio. Una dosis del medicamento contiene 6,61 mg de sodio (equivalente al contenido de sodio en 16,80 mg de sal de mesa). Esto representa el 0,3 % de la ingesta diaria máxima recomendada de sodio por la OMS para adultos (5 g de sal de mesa).

La administración intravenosa debe realizarse muy lentamente (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Debe controlarse los niveles de amoníaco en pacientes con hiperamonemia en estadio pre-cirrótico o cirrótico que tomen tabletas de ademetionina.

Dado que la deficiencia de vitamina B12 y ácido fólico (folatos) puede provocar una disminución en la concentración de ademetionina, se recomienda realizar análisis de sangre de forma regular para evaluar los niveles plasmáticos de estas sustancias en pacientes con factores de riesgo (anemia, enfermedades hepáticas, embarazo o posibilidad de deficiencia vitamínica por otras enfermedades o por el tipo de alimentación, como el vegetarianismo). Si se detecta deficiencia, se recomienda el tratamiento con vitamina B12 y/o ácido fólico (folatos) antes o durante el uso de ademetionina. En caso de no poder realizarse los estudios mencionados, se recomienda a los pacientes con factores de riesgo el uso de vitamina B12 y/o ácido fólico (folatos) de acuerdo con las instrucciones para uso médico de estos medicamentos (véase la sección «Propiedades farmacológicas. Metabolismo»).

La ademetionina no se recomienda para su uso en pacientes con psicosis bipolares. Se han notificado casos de transición de depresión a hipomanía o manía durante el tratamiento con ademetionina.

Se ha publicado un caso de desarrollo del síndrome serotoninérgico en un paciente que recibía ademetionina junto con clomipramina. Aunque la posibilidad de interacción es teórica, debe tenerse precaución al administrar ademetionina simultáneamente con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), antidepresivos tricíclicos (como la clomipramina), medicamentos y productos herbales que contengan triptófano (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

La eficacia del uso de ademetionina para el tratamiento de la depresión ha sido demostrada en estudios clínicos de corta duración (3-6 semanas). No se conoce la eficacia del uso de ademetionina por más de 6 semanas en el tratamiento de la depresión. Existen múltiples formas de tratamiento para la depresión, por lo que los pacientes deben consultar con su médico para determinar la terapia óptima. Se debe advertir a los pacientes que informen a su médico si durante el tratamiento con ademetionina los síntomas de su enfermedad (depresión) no mejoran o empeoran.

Los pacientes con depresión suelen estar en un grupo de riesgo elevado para el suicidio u otros actos graves, por lo que requieren una supervisión cuidadosa y asistencia psiquiátrica continua durante el tratamiento con ademetionina, con el fin de controlar la eficacia del tratamiento frente a los síntomas depresivos.

Se han notificado casos de aparición o empeoramiento transitorio de sensación de ansiedad en pacientes que toman ademetionina. En la mayoría de los casos, no fue necesario interrumpir el tratamiento. A veces, la sensación de ansiedad desapareció tras reducir la dosis o suspender el tratamiento.

Efecto sobre el análisis inmunológico de homocisteína. La ademetionina influye en el análisis inmunológico de homocisteína, cuyos resultados pueden indicar erróneamente un nivel elevado de homocisteína en plasma en pacientes que toman ademetionina. Por ello, se recomienda a estos pacientes el uso de métodos no inmunológicos para determinar el nivel de homocisteína en plasma.

Insuficiencia hepática. Las características farmacocinéticas no difieren entre voluntarios sanos y pacientes con enfermedad hepática crónica.

Insuficiencia renal. Existen datos clínicos limitados sobre el uso de ademetionina en pacientes con insuficiencia renal. Se debe usar ademetionina con precaución en estos pacientes.

Suicidio/pensamientos suicidas. La depresión está asociada con un riesgo aumentado de pensamientos suicidas, comportamiento suicida y suicidio (eventos suicidas). El riesgo persiste hasta que se logra la remisión durante el tratamiento de la depresión. No se puede esperar una mejoría significativa durante las primeras semanas de tratamiento o durante varias semanas tras el inicio del tratamiento inicial, por lo que los pacientes con depresión deben ser cuidadosamente supervisados hasta que se observe una mejoría.

Otras enfermedades psiquiátricas para las que se prescribe este medicamento también pueden estar asociadas con un riesgo aumentado de comportamiento suicida. Además, estas enfermedades pueden estar relacionadas con un trastorno depresivo grave. Al tratar a pacientes con trastorno depresivo grave, se debe tener especial precaución y adoptar las mismas medidas de seguridad que en el tratamiento de pacientes con otras enfermedades psiquiátricas.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Durante estudios clínicos en mujeres tratadas con ademetionina en el tercer trimestre del embarazo, no se observaron reacciones adversas. La ademetionina debe usarse en el primer y segundo trimestre del embarazo únicamente tras una evaluación cuidadosa por parte del médico del balance entre beneficio para la madre y riesgo para el feto.

Durante la lactancia, la ademetionina solo debe usarse si el beneficio potencial del tratamiento supera el riesgo potencial para el lactante.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

En algunos pacientes puede aparecer mareo durante el tratamiento con ademetionina. En tales casos, se debe abstener de conducir vehículos o manejar maquinaria hasta que desaparezcan completamente los síntomas que puedan afectar la velocidad de reacción en dichas actividades.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento puede iniciarse con la administración parenteral del medicamento, seguida posteriormente por la administración en forma de comprimidos, o bien comenzar directamente con los comprimidos. La dosis diaria de comprimidos puede distribuirse en 2-3 tomas. La solución para inyección debe prepararse inmediatamente antes de su uso.

Terapia inicial

Por vía intravenosa o intramuscular: la dosis recomendada es de 5-12 mg/kg de peso corporal al día. La dosis inicial habitual es de 400 mg/día; la dosis diaria total no debe exceder los 800 mg. La duración de la terapia parenteral inicial es de 15-20 días en el tratamiento de los síndromes depresivos y de 2 semanas en el tratamiento de enfermedades hepáticas.

Vía oral (por vía oral): para la administración oral debe utilizarse el principio activo ademetionina en forma de comprimidos. La dosis recomendada es de 10-25 mg/kg de peso corporal al día. La dosis inicial habitual es de 800 mg/día (2 comprimidos); la dosis diaria total no debe exceder los 1600 mg (4 comprimidos).

Terapia de mantenimiento

Administrar por vía oral de 2 a 4 comprimidos al día (800-1600 mg/día).

La duración del tratamiento depende de la gravedad y evolución de la enfermedad y será determinada individualmente por el médico.

Para la administración intramuscular o intravenosa, el polvo liofilizado debe disolverse inmediatamente antes de su uso en el disolvente especial suministrado. Para la administración intravenosa, la dosis requerida de ademetionina debe diluirse adicionalmente en 250 ml de solución salina fisiológica o en una solución de dextrosa al 5 % (glucosa) y administrarse mediante infusión lenta durante 1-2 horas. El resto no utilizado de la solución debe desecharse.

La ademetionina no debe mezclarse con soluciones alcalinas ni con soluciones que contengan iones de calcio. Si el polvo liofilizado presenta un color distinto al blanco o amarillento (debido a la presencia de grietas en el frasco o a la exposición a temperaturas elevadas), debe evitarse su uso.

Pacientes de edad avanzada.

Los estudios clínicos realizados con ademetionina no incluyeron un número suficiente de pacientes de edad avanzada (es decir, pacientes de 65 años o más) como para determinar si existe diferencia en la respuesta al tratamiento entre pacientes mayores y más jóvenes. Sin embargo, según la experiencia clínica disponible, no se han observado diferencias en las respuestas al tratamiento entre pacientes de edad avanzada y pacientes más jóvenes. En general, la selección de la dosis para pacientes de edad avanzada debe realizarse con precaución, comenzando habitualmente con la dosis recomendada más baja, teniendo en cuenta la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardíaca, la presencia de enfermedades concomitantes y el uso de otros medicamentos.

Niños. La seguridad y eficacia del uso de ademetionina en niños no han sido establecidas.

Sobredosificación. Los casos de sobredosificación con ademetionina han sido raramente notificados. En caso de sobredosificación, los médicos deben contactar con los centros toxicológicos locales. Se recomienda la observación del paciente y, si es necesario, el tratamiento sintomático.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más frecuentemente observadas con el uso de ademetionina son dolor de cabeza, diarrea y náuseas.

Las reacciones adversas se clasifican por sistemas orgánicos (según MedDRA) y por frecuencia de aparición: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100, <1/10), poco frecuentes (≥1/1000, <1/100), raras (≥1/10000, <1/1000), muy raras (<1/10000).

Del aparato gastrointestinal: frecuentes – dolor abdominal, diarrea, náuseas; poco frecuentes – sequedad de boca, dispepsia, meteorismo, dolor gastrointestinal, hemorragia gastrointestinal, trastornos gastrointestinales, vómitos; raras – distensión abdominal, esofagitis.

Trastornos generales y reacciones en el lugar de administración: poco frecuentes – astenia, edema, hipertermia, escalofríos, reacciones en el lugar de administración, necrosis en el lugar de administración; raras – malestar general.

Del sistema inmunitario: poco frecuentes – hipersensibilidad, reacciones anafilactoides o anafilácticas (por ejemplo, hiperemia, disnea, broncoespasmo, dolor de espalda, molestias en el tórax, alteraciones de la presión arterial (hipotensión, hipertensión) o de la frecuencia del pulso (taquicardia, bradicardia)).

Infecciones e infestaciones: poco frecuentes – infecciones del tracto urinario.

Del sistema musculoesquelético y tejido conectivo: poco frecuentes – artralgia, calambres musculares.

Del sistema nervioso: frecuentes – cefalea; poco frecuentes – mareo, parestesias, disgeusia.

Trastornos psiquiátricos: frecuentes – ansiedad, insomnio; poco frecuentes – agitación, confusión mental.

Del sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino: poco frecuentes – edema de glotis.

De la piel y tejido celular subcutáneo: frecuentes – prurito; poco frecuentes – hiperhidrosis, angioedema, reacciones cutáneas alérgicas (por ejemplo, erupción cutánea, prurito, urticaria, eritema).

Del sistema vascular: poco frecuentes – sofocos, hipotensión, flebitis.

Raramente se han notificado pensamientos/comportamientos suicidas en pacientes con síndromes depresivos (ver sección «Precauciones de uso»).

Período de validez.

Liofilizado – 3 años.

Disolvente – 3 años.

El período de validez del producto final se determina según el componente (liofilizado o disolvente) cuyo período de validez expire antes.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C. Mantener fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidades.

La ademetionina (solución inyectable) no debe mezclarse con soluciones alcalinas ni con soluciones que contengan iones de calcio.

Envase.

400 mg de liofilizado en un frasco, 5 frascos con liofilizado junto con disolvente (5 ml), 5 ampolletas en un estuche de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

S.A. «Kievmedpreparat».

Domicilio del fabricante y dirección del lugar donde ejerce su actividad.

Ucrania, 01032, Kiev, calle Saksaganskogo, 139.