Hepametion®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE HEPAMETION® (HEPAMETION)

Composizione:

1 flaconcino con liofilizzato contiene:

Principio attivo: S-adenosil-L-metionina 1,4 butandiilsulfonato 760 mg, corrispondente al catione ademetione – 400 mg;

1 fiala con solvente contiene: L-lisina, idrossido di sodio, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Liofilizzato per soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:
liofilizzato – massa liofilizzata da bianca a giallo chiaro, priva di particelle estranee;
solvente – liquido trasparente, da incolore a giallo chiaro;
soluzione pronta all'uso – soluzione trasparente senza particelle visibili, da incolore a gialla.

Gruppo farmacoterapeutico. Medicinali che agiscono sul sistema digerente e sui processi metabolici. Aminoacidi e loro derivati. Codice ATC A16AA02.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

S-adenosil-L-metionina (adenosilmetionina) è un aminoacido naturale presente praticamente in tutti i tessuti e fluidi corporei. L'adenosilmetionina agisce principalmente come coenzima e donatore di gruppi metilici nelle reazioni di trasmetilazione, un processo metabolico essenziale nell'uomo e negli animali. Il trasferimento dei gruppi metilici (trasmetilazione) è inoltre necessario per la sintesi dello strato fosfolipidico bilaminare delle membrane cellulari, favorendone la fluidità. L'adenosilmetionina è in grado di attraversare la barriera ematoencefalica. Il processo di trasmetilazione mediato dall'adenosilmetionina è fondamentale per la formazione dei neurotrasmettitori del sistema nervoso centrale, inclusi catecolammine (dopamina, noradrenalina, adrenalina), serotonina, melatonina e istamina.

L'adenosilmetionina è inoltre un precursore nella formazione di composti solforati fisiologici (cisteina, taurina, glutatione, coenzima A, ecc.) nelle reazioni di transsulfurazione. Il glutatione, il più potente antiossidante epatico, svolge un ruolo importante nella detossificazione epatica. L'adenosilmetionina aumenta i livelli epatici di glutatione in pazienti con danno epatico sia di origine alcolica che non alcolica. L'acido folico (folati) e la vitamina B12 sono cofattori necessari nei processi metabolici e nel recupero dell'adenosilmetionina.

Farmacocinetica

Assorbimento. Nell'uomo, dopo somministrazione endovenosa, il profilo farmacocinetico dell'adenosilmetionina è bifasico esponenziale e comprende una fase di rapida distribuzione nei tessuti e una fase terminale di eliminazione con emivita di circa 1,5 ore. L'assorbimento dopo somministrazione intramuscolare è quasi completo (96%), con concentrazione plasmatica massima raggiunta circa 45 minuti dopo l'applicazione. Dopo somministrazione orale di compresse enteriche di adenosilmetionina, la concentrazione plasmatica massima è dose-dipendente, pari a 0,5–1 mg/l e viene raggiunta dopo 3–5 ore dall'assunzione di una dose singola da 400 mg a 1000 mg. La concentrazione plasmatica ritorna ai livelli iniziali entro 24 ore. La biodisponibilità dopo somministrazione orale aumenta se l'adenosilmetionina viene assunta a digiuno.

Distribuzione. Il volume di distribuzione è pari a 0,41 e 0,44 l/kg per dosi di adenosilmetionina di 100 mg e 500 mg rispettivamente. Il legame con le proteine plasmatiche è trascurabile e pari a ≤ 5%.

Metabolismo. Le reazioni che producono, utilizzano e rigenerano l'adenosilmetionina sono note come ciclo dell'adenosilmetionina. Nella prima fase di questo ciclo, una metilasi dipendente dall'adenosilmetionina utilizza l'adenosilmetionina come substrato per produrre S-adenosilomocisteina, che viene poi idrolizzata in omocisteina e adenosina tramite l'enzima S-adenosilomocisteina idrolasi. L'omocisteina subisce successivamente una trasformazione inversa in metionina mediante il trasferimento di un gruppo metilico dal 5-metiltetraidrofolato. Infine, la metionina può essere convertita nuovamente in adenosilmetionina, completando così il ciclo.

Eliminazione. Negli studi con isotopi radioattivi, dopo somministrazione orale di adenosilmetionina marcati con (metile 14C) in volontari sani, l'eliminazione urinaria della sostanza radioattiva è stata pari al 15,5 ± 1,5% entro 48 ore e quella fecale al 23,5 ± 3,5% entro 72 ore, mentre circa il 60% della sostanza è rimasto incorporato in pool stabili.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Colangite intraepatica negli adulti, compresi i pazienti affetti da epatite cronica di diversa eziologia e cirrosi epatica.
• Colangite intraepatica in gravidanza.
• Sindrome depressive.

Controindicazioni.

Difetti genetici che influenzano il ciclo della metionina e/o causano omocistinuria e/o iperomocisteinemia (ad esempio, carenza di cistationina beta-sintetasi, difetto del metabolismo della vitamina B12).

Ipersensibilità accertata verso qualsiasi componente del medicinale.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Sono stati riportati casi di sindrome serotoninergica in un paziente trattato con ademetione mentre assumeva clomipramina. Sebbene il ruolo dell'ademetione in questo caso sia solo teorico, si raccomanda cautela nell'uso concomitante di ademetione con inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI), antidepressivi triciclici (come la clomipramina) e medicinali o prodotti a base di erbe contenenti triptofano (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali ed opportune precauzioni d'impiego»).

Caratteristiche particolari di impiego.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè è praticamente privo di sodio. Una dose del medicinale contiene 6,61 mg di sodio (equivalente al contenuto di sodio in 16,80 mg di sale da cucina). Ciò corrisponde allo 0,3% dell'assunzione giornaliera massima raccomandata dall'OMS per gli adulti (5 g di sale da cucina).

L'amministrazione endovenosa deve essere effettuata molto lentamente (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Nei pazienti con iperamonemia allo stadio pre-cirrotico o cirrotico che assumono compresse di ademetione, è necessario monitorare i livelli di ammoniaca.

Poiché la carenza di vitamina B12 e acido folico (folati) può causare una riduzione della concentrazione di ademetione, nei pazienti a rischio (anemia, malattie epatiche, gravidanza o possibile carenza vitaminica dovuta ad altre malattie o regime alimentare, come il vegetarianismo) è necessario effettuare regolarmente analisi del sangue per verificare i livelli plasmatici di queste sostanze. Se viene riscontrata una carenza, si raccomanda il trattamento con vitamina B12 e/o acido folico (folati) prima o durante l'assunzione di ademetione. In caso di impossibilità di effettuare tali esami, nei pazienti a rischio si raccomanda l'assunzione di vitamina B12 e/o acido folico (folati) secondo le istruzioni per l'uso di questi medicinali (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche. Metabolismo»).

L'ademetione non è raccomandato nei pazienti con psicosi bipolari. Sono stati riportati casi di passaggio da depressione a ipomania o mania durante il trattamento con ademetione.

È stato pubblicato un singolo caso di sviluppo di sindrome serotoninergica in un paziente che assumeva ademetione contemporaneamente al clomipramine. Sebbene un'interazione sia teoricamente possibile, l'ademetione deve essere usato con cautela in associazione con inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI), antidepressivi triciclici (come il clomipramine), farmaci e prodotti vegetali contenenti triptofano (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L'efficacia dell'ademetione nel trattamento della depressione è stata dimostrata in studi clinici di breve durata (3-6 settimane). L'efficacia dell'ademetione oltre le 6 settimane nel trattamento della depressione non è nota. Poiché esistono molte modalità di trattamento della depressione, i pazienti devono consultare il medico per determinare la terapia ottimale. I pazienti devono essere avvertiti di informare il medico se, durante il trattamento con ademetione, i sintomi della malattia (depressione) non migliorano o peggiorano.

I pazienti con depressione sono solitamente a rischio aumentato di tentare il suicidio o di compiere altri atti gravi, pertanto richiedono un attento monitoraggio e un costante supporto psichiatrico durante il trattamento con ademetione, al fine di controllare l'efficacia del trattamento sui sintomi depressivi.

Sono stati riportati episodi brevi di comparsa o peggioramento di sensazioni di ansia in pazienti che assumevano ademetione. Nella maggior parte dei casi non è stato necessario interrompere il trattamento. Talvolta l'ansia è scomparsa riducendo la dose o interrompendo la terapia.

Effetto sull'analisi immunologica dell'omocisteina. L'ademetione influenza l'analisi immunologica dell'omocisteina, i cui risultati possono erroneamente indicare un aumento del livello plasmatico di omocisteina nei pazienti che assumono ademetione. Per tale motivo, in questi pazienti si raccomanda l'uso di metodi non immunologici per determinare il livello plasmatico di omocisteina.

Insufficienza epatica. Le caratteristiche farmacocinetiche non differiscono tra soggetti sani e pazienti con malattia epatica cronica.

Insufficienza renale. Esistono dati clinici limitati sull'uso di ademetione nei pazienti con insufficienza renale. In questi pazienti, l'ademetione deve essere usato con cautela.

Suicidio/pensieri suicidi. La depressione è associata a un rischio aumentato di pensieri suicidi, comportamenti suicidari e suicidio (eventi suicidari). Il rischio permane fino alla remissione della depressione. Un significativo miglioramento può non verificarsi durante le prime settimane di trattamento o per diverse settimane dopo l'inizio della terapia iniziale; pertanto, i pazienti con depressione devono essere attentamente monitorati finché non si osserva un miglioramento clinico.

Altre malattie psichiatriche per le quali questo medicinale è prescritto possono anch'esse essere associate a un rischio aumentato di comportamento suicidario. Inoltre, queste condizioni possono essere associate a un disturbo depressivo maggiore. Nel trattamento di pazienti con disturbo depressivo maggiore, è necessaria particolare cautela e devono essere adottate le stesse misure di sicurezza previste per il trattamento di pazienti con altre malattie psichiatriche.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Durante studi clinici su donne trattate con ademetione nel terzo trimestre di gravidanza, non sono state osservate reazioni avverse. L'ademetione deve essere usato nel I e II trimestre di gravidanza solo dopo un'attenta valutazione da parte del medico del rapporto beneficio/rischio per la madre e il feto.

Durante l'allattamento al seno, l'ademetione può essere usato solo quando il beneficio potenziale supera il rischio potenziale per il neonato.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

In alcuni pazienti durante il trattamento con ademetione può verificarsi vertigine. In tali casi, si deve astenersi dalla guida di veicoli o dall'uso di macchinari fino alla completa scomparsa dei sintomi che potrebbero influire sulla velocità di reazione in tali attività.

Modalità e posologia.

Il trattamento può iniziare con la somministrazione parenterale del medicinale seguita successivamente dall’assunzione del medicinale in forma di compresse oppure direttamente con l’assunzione di compresse. La dose giornaliera di compresse può essere suddivisa in 2–3 somministrazioni. La soluzione per iniezione deve essere preparata immediatamente prima dell’uso.

Terapia iniziale

Per via endovenosa o intramuscolare: la dose raccomandata è di 5–12 mg/kg di peso corporeo al giorno. La dose iniziale abituale è di 400 mg/die; la dose totale giornaliera non deve superare gli 800 mg. La durata della terapia parenterale iniziale è di 15–20 giorni nel trattamento dei disturbi depressivi e di 2 settimane nel trattamento delle malattie epatiche.

Per via orale (per os): per l’assunzione orale deve essere utilizzato il principio attivo ademetionina in forma di compresse. La dose raccomandata è di 10–25 mg/kg di peso corporeo al giorno. La dose iniziale abituale è di 800 mg/die (2 compresse); la dose giornaliera totale non deve superare i 1600 mg (4 compresse).

Terapia di mantenimento

Assumere per via orale da 2 a 4 compresse al giorno (800–1600 mg/die).

La durata del trattamento dipende dalla gravità e dall’andamento della malattia ed è stabilita dal medico in modo individuale.

Per la somministrazione intramuscolare o endovenosa, il liofilizzato deve essere ricostituito immediatamente prima dell’uso con il solvente apposito fornito in dotazione. Per la somministrazione endovenosa, la dose richiesta di ademetionina deve essere ulteriormente diluita in 250 ml di soluzione fisiologica o di soluzione glucosata al 5% (destrosio) e somministrata mediante infusione lenta della durata di 1–2 ore. La parte di soluzione non utilizzata deve essere eliminata.

L’ademetionina non deve essere mescolata con soluzioni alcaline o con soluzioni contenenti ioni calcio. Se il liofilizzato presenta un colore diverso dal bianco al giallo pallido (a causa di fessurazioni nel flaconcino o per esposizione a temperature elevate), non deve essere utilizzato.

Pazienti anziani.

Gli studi clinici effettuati con ademetionina non hanno incluso un numero sufficiente di pazienti anziani (cioè pazienti di età pari o superiore a 65 anni) per determinare se esistono differenze di risposta al trattamento tra i pazienti anziani e quelli più giovani. Tuttavia, dall’esperienza clinica disponibile non sono emerse differenze nelle reazioni al trattamento tra pazienti anziani e pazienti più giovani. In generale, la scelta della dose per i pazienti anziani deve essere effettuata con cautela, iniziando solitamente dalla dose raccomandata più bassa, tenendo conto dell’aumentata frequenza di riduzione della funzionalità epatica, renale o cardiaca, della presenza di patologie concomitanti e dell’assunzione di altri farmaci.

Bambini. La sicurezza e l’efficacia dell’ademetionina nei bambini non sono state stabilite.

Sovradosaggio. I casi di sovradosaggio con ademetionina sono stati raramente riportati. In caso di sovradosaggio, i medici devono rivolgersi ai centri tossicologici locali. Si raccomanda il monitoraggio del paziente e, se necessario, l’applicazione di un trattamento sintomatico.

Effetti indesiderati.

Le reazioni avverse più comunemente osservate con l'uso di ademetionina sono cefalea, diarrea e nausea.

Le reazioni avverse sono classificate per sistemi e organi (secondo MedDRA) e per frequenza: molto frequenti (≥1/10), frequenti (≥1/100, <1/10), non frequenti (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10000, <1/1000), molto rare (<1/10000).

Disturbi del sistema gastrointestinale: frequenti – dolore addominale, diarrea, nausea; non frequenti – secchezza della bocca, dispepsia, meteorismo, dolore gastrointestinale, emorragia gastrointestinale, disturbi gastrointestinali, vomito; rare – distensione addominale, esofagite.

Disturbi generali e condizioni nel sito di somministrazione: non frequenti – astenia, edema, ipertermia, brividi, reazioni nel sito di somministrazione, necrosi nel sito di somministrazione; rare – malessere.

Sistema immunitario: non frequenti – ipersensibilità, reazioni anafilattoidi o anafilattiche (ad esempio iperemia, dispnea, broncospasmo, dolore alla schiena, disagio al torace, alterazioni della pressione arteriosa (ipotensione, ipertensione) o della frequenza cardiaca (tachicardia, bradicardia)).

Infezioni e infestazioni: non frequenti – infezioni delle vie urinarie.

Sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo: non frequenti – artralgia, crampi muscolari.

Sistema nervoso: frequenti – cefalea; non frequenti – vertigini, parestesie, disgeusia.

Disturbi psichici: frequenti – ansia, insonnia; non frequenti – agitazione, confusione mentale.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: non frequenti – edema della laringe.

Pelle e tessuto sottocutaneo: frequenti – prurito; non frequenti – iperidrosi, angioedema, reazioni cutanee allergiche (ad esempio eruzioni cutanee, prurito, orticaria, eritema).

Sistema vascolare: non frequenti – vampate, ipotensione, flebite.

Sono stati raramente riportati pensieri/condotta suicidari in pazienti con sindromi depressive (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Periodo di validità.

Liofilizzato – 3 anni.

Solvente – 3 anni.

La data di scadenza del prodotto finito è determinata in base al componente (liofilizzato o solvente) con la data di scadenza più precoce.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità.

L'ademetionina (soluzione per iniezione) non deve essere mescolata con soluzioni alcaline o con soluzioni contenenti ioni calcio.

Confezione.

400 mg di liofilizzato in un flaconcino, 5 flaconcini di liofilizzato confezionati insieme al solvente (5 ml), 5 ampolle in una scatola di cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

PАО «Kyivmedpreparat».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 01032, Kiev, via Saksaganskogo, 139.