Гепаметион

ИНСТРУКЦИЯ по применению лекарственного средства ГЕПАМЕТИОН® (HEPAMETION)

Состав:

действующее вещество: адеметионин;

1 флакон с лиофилизатом содержит: S-аденозил-L-метионина 1,4 бутандисульфоната 949 мг, пересчитанного на катион адеметионина – 500 мг;

1 ампула с растворителем содержит: L-лизин, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства:

лиофилизат – лиофилизированная масса от белого до слегка желтого цвета, свободная от посторонних включений;

растворитель – прозрачная жидкость от бесцветной до светло-желтой;

готовый раствор – прозрачный раствор без видимых частиц, от бесцветного до желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, влияющие на пищеварительную систему и процессы метаболизма. Аминокислоты и их производные. Код АТХ А16А А02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Адеметионин, или S-аденозил-L-метионин, является производным аминокислоты метионина. S-аденозил-L-метионин (адеметионин) — это естественная аминокислота, присутствующая практически во всех тканях и жидких средах организма. Адеметионин в первую очередь действует как кофермент и донор метильной группы в реакциях трансметилирования, которые являются неотъемлемым метаболическим процессом у человека и животных. Перенос метильных групп (трансметилирование) также играет важную роль в построении двойного фосфолипидного слоя клеточных мембран и способствует их текучести. Адеметионин способен проникать через гематоэнцефалический барьер. Процесс трансметилирования с участием адеметионина является ключевым в образовании нейромедиаторов центральной нервной системы, включая катехоламины (дофамин, норадреналин, адреналин), серотонин, мелатонин и гистамин.

Адеметионин также является предшественником в образовании физиологических серосодержащих (тиоловых) соединений (цистеин, таурин, глутатион, коэнзим А и др.) в реакциях транссульфурирования. Глутатион, наиболее мощный антиоксидант в печени, играет важную роль в печеночной детоксикации. Адеметионин повышает уровень печеночного глутатиона у пациентов с поражением печени как алкогольного, так и неалкогольного генеза. Фолиевая кислота (фолаты) и витамин В12 являются необходимыми субстратами в процессах метаболизма и регенерации адеметионина.

Внутрипеченочный холестаз

Внутрипеченочный холестаз может быть одним из осложнений острых и хронических заболеваний печени и может проявляться независимо от их этиологии. Это патологическое состояние характеризуется снижением секреции желчи гепатоцитами, что приводит к накоплению в крови веществ, которые обычно выводятся с желчью, в частности билирубина, солей желчных кислот и ферментов.

Применение адеметионина позволяет преодолеть блокировку метаболизма, вызванную снижением активности фермента адеметионин-синтетазы, восстанавливая тем самым физиологические механизмы, препятствующие развитию холестаза. В ходе различных экспериментальных исследований установлено, что антихолестатический эффект адеметионина обусловлен следующими механизмами:

1. восстановлением микротекучести цитоплазматических мембран за счёт адеметионинзависимого синтеза мембранных фосфолипидов (уменьшение соотношения холестерин/фосфолипиды) и
2. преодолением блокировки метаболизма в процессе транссульфурирования и, соответственно, восстановлением синтеза тиоловых групп, участвующих во внутренних процессах детоксикации.

Фармакокинетика

Всасывание. У человека после внутривенного введения фармакокинетический профиль адеметионина является биэкспоненциальным и состоит из фазы быстрого выраженного распределения в тканях и конечной фазы элиминации с периодом полувыведения около 1,5 часа. Всасывание при внутримышечном введении почти полное (96 %), максимальная плазменная концентрация достигается примерно через 45 минут после применения. После перорального приёма кишечнорастворимых таблеток адеметионина максимальная плазменная концентрация является дозозависимой, составляет 0,5–1 мг/л и достигается через 3–5 часов после приёма разовой дозы от 400 мг до 1000 мг. Плазменная концентрация снижается до исходного уровня в течение 24 часов. Биодоступность после перорального приёма повышается, если адеметионин принимать между приёмами пищи. При пероральном приёме таблетки всасываются в кишечном тракте и значительно повышают плазменную концентрацию адеметионина. Исследования на животных с использованием изотопных методов подтвердили, что пероральный приём адеметионина стимулирует образование метилированных соединений в печени. Также подтверждено, что усвоение адеметионина организмом происходит по типичным метаболическим путям, характерным для эндогенного соединения (трансметилирование, транссульфурирование, декарбоксилирование и др.).

Распределение. Объём распределения составляет 0,41 и 0,44 л/кг для доз адеметионина 100 мг и 500 мг соответственно. Связывание с белками плазмы крови незначительное и составляет ≤ 5 %.

Метаболизм. Реакции, которые производят, усваивают и регенерируют адеметионин, называются циклом адеметионина. На первом этапе этого цикла метилаза, зависимая от адеметионина, использует адеметионин в качестве субстрата для образования S-аденозил-гомоцистеина, который затем гидролизуется до гомоцистеина и аденозина с помощью S-аденозил-гомоцистеин-гидролазы. Гомоцистеин, в свою очередь, подвергается обратному превращению в метионин путём переноса метильной группы от 5-метилтетрагидрофолата. В конечном итоге метионин может превращаться в адеметионин, завершая цикл.

Выведение. В радиоизотопных исследованиях при пероральном приёме радиоактивно меченного (метил 14С) адеметионина у здоровых добровольцев выведение радиоактивного вещества с мочой составляло 15,5 ± 1,5 % через 48 часов, а с калом — 23,5 ± 3,5 % через 72 часа, при этом около 60 % вещества оставалось включённым в стабильные пулы.

Клинические характеристики

Показания

• Внутрипеченочный холестаз у взрослых, в том числе у пациентов с хроническим гепатитом различной этиологии и циррозом печени;
• внутрипеченочный холестаз у беременных.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов лекарственного средства (см. раздел «Состав»).

Генетические дефекты, влияющие на метиониновый цикл и/или вызывающие гомоцистинурию и/или гипергомоцистеинемию (например, недостаточность цистатионин-бета-синтазы, дефект метаболизма витамина В12).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Сообщалось о развитии серотонинового синдрома у пациента, принимавшего адеметионин на фоне применения кломипрамина. В связи с этим, хотя возможность взаимодействия предполагается теоретически, следует с осторожностью применять адеметионин одновременно с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС), трициклическими антидепрессантами (такими как кломипрамин), лекарственными и растительными средствами, содержащими триптофан (см. раздел «Особенности применения»).

Особенности применения

Данный лекарственный препарат содержит натрия менее 1 ммоль (23 мг) на дозу, то есть практически безнатриевый.

Внутривенное введение раствора адеметионина необходимо проводить очень медленно (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Следует контролировать уровни аммиака у пациентов с прецирротической или цирротической стадией гипераммониемии, получающих таблетки адеметионина.

Поскольку дефицит витамина В₁₂ и фолиевой кислоты (фолатов) может привести к снижению концентрации адеметионина, пациентам из группы риска (анемия, заболевания печени, беременность или возможный дефицит витаминов из-за других заболеваний или способа питания, например, вегетарианство) необходимо регулярно проводить анализ крови для проверки плазменных уровней этих веществ. При выявлении дефицита рекомендуется лечение витамином В₁₂ и/или фолиевой кислотой (фолатами) до или во время применения адеметионина. В случае невозможности проведения указанных исследований пациентам из группы риска рекомендуется применение витамина В₁₂ и/или фолиевой кислоты (фолатов) в соответствии с инструкциями по медицинскому применению этих лекарственных средств (см. раздел «Фармакологические свойства. Метаболизм»).

Данный лекарственный препарат не следует назначать для лечения депрессивных расстройств, однако может применяться для лечения внутрипеченочного холестаза у пациентов с депрессивными расстройствами. Поэтому необходимо учитывать приведенные ниже предостережения для пациентов, получающих терапию антидепрессантами.

Адеметионин не рекомендуется применять пациентам с биполярными психозами. Сообщалось о случаях перехода от депрессии к гипомании или мании при лечении адеметионином.

Опубликован один случай развития серотонинового синдрома у пациента, принимавшего адеметионин на фоне приема кломипрамина. Хотя возможность взаимодействия теоретически предполагается, следует с осторожностью применять адеметионин одновременно с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС), трициклическими антидепрессантами (такими как кломипрамин), лекарственными средствами и растительными препаратами, содержащими триптофан (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты с депрессией, как правило, находятся в группе риска по совершению суицида или других серьезных поступков, поэтому требуют тщательного наблюдения и постоянной психиатрической помощи во время лечения антидепрессантами с целью своевременного выявления и лечения симптомов депрессии. Пациенты, в анамнезе которых имеется суицидальное поведение или мысли, или которые проявляют значительную степень суицидальных намерений, имеют повышенный риск суицидальных намерений или попыток, поэтому они должны находиться под тщательным наблюдением во время лечения.

Были сообщения о кратковременном появлении или усилении чувства тревожности у пациентов, принимающих адеметионин. В большинстве случаев необходимость в прекращении терапии отсутствовала. Иногда чувство тревожности исчезало после уменьшения дозы или прекращения терапии.

Влияние на иммунологический анализ гомоцистеина

Адеметионин влияет на иммунологический анализ гомоцистеина, результаты которого могут ложно указывать на повышенный уровень гомоцистеина в плазме крови у пациентов, принимающих адеметионин. В связи с этим таким пациентам рекомендуется применять неиммунологические методы определения уровня гомоцистеина в плазме крови.

Почечная недостаточность. Имеются ограниченные клинические данные по применению адеметионина у пациентов с почечной недостаточностью. Таким пациентам адеметионин следует применять с осторожностью.

Печеночная недостаточность. Фармакокинетические характеристики не отличаются у здоровых добровольцев и пациентов с хроническим заболеванием печени.

Пациенты пожилого возраста

Клинические исследования адеметионина не включали достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, есть ли различия в ответе на лечение по сравнению с более молодыми пациентами. На основании имеющегося клинического опыта не выявлено различий в реакциях на лечение между пожилыми и более молодыми пациентами. В целом, подбор дозы для пациентов пожилого возраста следует проводить осторожно, обычно начиная с наименьшей рекомендованной дозы, с учетом повышенной частоты снижения функции печени, почек или сердца, наличия сопутствующих патологических состояний и применения других лекарственных средств.

Применение в период беременности или кормления грудью

В ходе клинических исследований у женщин, которым проводилось лечение адеметионином в III триместре беременности, не наблюдалось никаких побочных реакций. Адеметионин следует применять только при острой необходимости в первых двух триместрах беременности.

В период кормления грудью адеметионин можно применять только тогда, когда потенциальная польза от его применения превышает потенциальный риск для новорожденного.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению другими механизмами

У некоторых пациентов при применении адеметионина может возникнуть головокружение. Пациентам следует воздержаться от вождения автотранспорта или работы с другими механизмами до тех пор, пока не будет полностью уверенности, что терапия адеметионином не влияет на их способность выполнять указанные виды деятельности.

Способ применения и дозы

Лечение можно начинать с парентерального введения препарата с последующим применением лекарственного средства в форме таблеток или сразу с применения таблеток.

Для внутримышечного или внутривенного применения лиофилизированный порошок необходимо растворить в специальном растворителе, прилагаемом к препарату, непосредственно перед применением. Для внутривенного введения необходимую дозу адеметионина следует дополнительно развести в 250 мл 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора глюкозы и вводить инфузию медленно в течение 1–2 часов. Неиспользованную часть раствора необходимо утилизировать.

Адеметионин не следует смешивать со щелочными растворами или растворами, содержащими ионы кальция. Если лиофилизированный порошок имеет цвет, отличный от белого до желтоватого (вследствие трещин во флаконе или воздействия повышенной температуры), применять его не следует.

Начальная терапия

Внутривенно или внутримышечно: рекомендуемая доза составляет 5–12 мг/кг массы тела в сутки в течение 2 недель. Обычная начальная доза — 500 мг/сут, общая суточная доза не должна превышать 1000 мг.

Поддерживающая терапия

Применять перорально (внутрь) согласно инструкции по медицинскому применению адеметионина в форме таблеток.

Длительность терапии зависит от тяжести и течения заболевания и определяется врачом индивидуально.

Дети

Безопасность и эффективность применения адеметионина у детей не установлены.

Передозировка

Случаи передозировки адеметионином наблюдались редко. При передозировке врачи должны обращаться в местные токсикологические центры. В целом рекомендуется наблюдение за пациентом и применение поддерживающей терапии.

Побочные реакции

В ходе клинических исследований адеметионин применяли у около 2000 пациентов. Наиболее часто во время лечения адеметионином сообщали о головной боли, диарее и тошноте.

О нижеперечисленных побочных реакциях сообщалось с указанной частотой в ходе клинических исследований применения адеметионина (n=1922), а также в спонтанных сообщениях. Побочные реакции классифицированы по системам органов (в соответствии с MedDRA) и по частоте возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — боль в животе, диарея, тошнота; нечасто — сухость во рту, диспепсия, метеоризм, боль в желудочно-кишечном тракте, желудочно-кишечное кровотечение, расстройства желудочно-кишечного тракта, рвота, эзофагит; редко — вздутие живота.

Общие расстройства и реакции в месте введения: часто — астения; нечасто — отек, гипертермия, озноб*, реакции в месте введения*, некроз в месте введения*; редко — недомогание.

Со стороны иммунной системы: нечасто — гиперчувствительность*, анафилактоидные реакции* или анафилактические реакции (например, гиперемия, одышка, бронхоспазм, боль в спине, дискомфорт в грудной клетке, изменения артериального давления (гипотензия, гипертензия) или частоты пульса (тахикардия, брадикардия))*.

Инфекции и инвазии: нечасто — инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: нечасто — артралгия, мышечные судороги.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль; нечасто — головокружение, парестезии, дисгевзия*.

Психические расстройства: часто — тревожность, бессонница; нечасто — ажитация, спутанность сознания.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — отек гортани*.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — зуд; нечасто — гипергидроз, ангионевротический отек*, аллергические кожные реакции (например, сыпь, зуд, крапивница, эритема)*.

Со стороны сосудов: нечасто — приливы, гипотензия, флебит.

Редко сообщалось о суицидальных мыслях/поведении у пациентов с депрессивными расстройствами (см. раздел «Особенности применения»).

*Побочные реакции со спонтанных сообщений, о которых чаще известно из спонтанных сообщений, или которые не наблюдались в ходе клинических исследований, классифицированы по частоте возникновения «нечасто» с учетом того, что верхняя граница 95 % доверительного интервала для ожидаемой частоты не превышает 3/Х, где Х = 1922 (общее количество добровольцев в клинических исследованиях).

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/.

Срок годности

Лиофилизат — 3 года. Растворитель — 3 года.

Срок годности лиофилизата в комплекте с растворителем определяется по тому компоненту (лиофилизату или растворителю), срок годности которого заканчивается раньше.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ˚С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Адеметионин (раствор для инъекций) нельзя смешивать со щелочными растворами или растворами, содержащими ионы кальция.

Упаковка

Лиофилизат во флаконе; по 5 флаконов с лиофилизатом в комплекте с 5 ампулами растворителя по 5 мл в контурной ячеечной упаковке; по 1 контурной ячеечной упаковке в пачке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

ПАО «Киевмедпрепарат», Украина.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Украина, 01032, г. Киев, ул. Саксаганского, 139.