Hepametion®

INSTRUKCJA dotyczÄ cza stosowania leczniczego leku HEPAMETION® (HEPAMETION)

SkÅ ad:

substancja czynna: ademetyonina;

1 fiolka z liofilizatem zawiera: S-adenozyl-L-metioniny 1,4 butanodisulfonianu 949 mg, co odpowiada kationowi ademetyoniny – 500 mg;

1 ampuŠka z rozpuszczalnikiem zawiera: L-lizyna, sodu wodorotlenek, woda do wstrzykiwań.

PostaÄ lecznicza. Liofilizat do sporzÄ dzania roztworu do wstrzykiwaÅ„.

GÅ ówne wÅ asciwoÅ ci fizykochemiczne:

liofilizat – masa liofilizowana od biaÅ ego do Å wieczoÅ zóÅ teg odcienia, wolna od zanieczyszczeÅ„;

rozpuszczalnik – ciecz przeÅ rzysta od barwy bezbarwnej do Å wiecÅ oÅ zóÅ tej;

przygotowany roztwór – przeÅ rzysty roztwór bez widocznych czÄ stek, od barwy bezbarwnej do Å óÅ tej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki wpÅ ywajÄ ce na ukÅ ad trawienny i procesy metaboliczne. Aminokwasy i ich pochodne. Kod ATC A16AA02.

Właściwości farmakodynamiczne

Farmakodynamika

Ademethionin, czyli S-adenozylo-L-metionina, jest pochodną aminokwasu metioniny. S-adenozylo-L-metionina (ademethionin) to naturalny aminokwas występujący praktycznie w każdej tkance i płynach ustrojowych organizmu. Ademethionin działa przede wszystkim jako kofaktor i dawca grupy metylowej w reakcjach transmetylacji, które są niezbędnym procesem metabolicznym u ludzi i zwierząt. Przeniesienie grup metylowych (transmetylacja) odgrywa również kluczową rolę w budowie podwójnej warstwy fosfolipidowej błon komórkowych, wspomagając ich płynność. Ademethionin jest zdolny do przenikania przez barierę krew–mózg.

Proces transmetylacji z udziałem ademethioninu ma kluczowe znaczenie w syntezie neuroprzekaźników układu nerwowego centralnego, w tym katecholamin (dopamina, noradrenalina, adrenalina), serotoniny, melatoniny i histaminy.

Ademethionin jest również prekursorem w tworzeniu fizjologicznych związków siarkowych (tiolowych) (cysteina, tauryna, glutation, koenzym A i inne) w reakcjach transsulfuracji. Glutation, najpotężniejszy antyoksydant w wątrobie, odgrywa ważną rolę w detoksykacji wątrobowej. Ademethionin zwiększa poziom wątrobowego glutationu u pacjentów z uszkodzeniem wątroby zarówno alkoholowego, jak i niealkoholowego pochodzenia. Kwasy foliowe (foliany) oraz witamina B12 są niezbędnymi kofaktorami w procesach metabolizmu i regeneracji ademethioninu.

Cholestaza wewnątrzwątrobowa

Cholestaza wewnątrzwątrobowa może być jednym z powikłań ostrych i przewlekłych chorób wątroby, niezależnie od ich etiologii. Stan ten charakteryzuje się zmniejszeniem wydzielania żółci przez hepatocyty, co prowadzi do gromadzenia się w krwi substancji, które normalnie są wydalane z żółcią, w szczególności bilirubiny, soli kwasów żółciowych i enzymów.

Stosowanie ademethioninu pozwala przezwyciężyć blokadę metaboliczną spowodowaną zmniejszeniem aktywności enzymu adenozylometionina syntetazy, przywracając w ten sposób fizjologiczne mechanizmy przeciwdziałające wystąpieniu cholestazy. Badania eksperymentalne wykazały, że działanie antycholestatyczne ademethioninu zapewniają następujące mechanizmy:

1. przywrócenie mikropłynności błon cytoplazmatycznych poprzez zależną od ademethioninu syntezę fosfolipidów błonowych (zmniejszenie stosunku cholesterol/fosfolipidy) oraz
2. przezwyciężenie blokady metabolicznej w procesie transsulfuracji i tym samym przywrócenie syntezy grup tiolowych uczestniczących w endogennych procesach detoksykacji.

Farmakokinetyka

Wchłanianie
U człowieka po wstrzyknięciu dożylnym profil farmakokinetyczny ademethioninu jest dwueksponencjalny i składa się z fazy szybkiego rozprowadzenia w tkankach oraz końcowej fazy eliminacji z okresem półtrwania około 1,5 godziny. Wchłanianie po wstrzyknięciu domięśniowym jest niemal całkowite (96%), maksymalna stężenie w osoczu osiągane jest około 45 minut po podaniu. Po doustnym podaniu tabletek otoczonych enterosolwentalnych maksymalne stężenie w osoczu jest zależne od dawki, wynosi 0,5–1 mg/l i osiągane jest 3–5 godzin po przyjęciu pojedynczej dawki w zakresie od 400 mg do 1000 mg. Stężenie w osoczu spada do wartości wyjściowych w ciągu 24 godzin. Biodostępność po podaniu doustnym wzrasta, gdy ademethionin stosuje się między posiłkami. Tabletki po podaniu doustnym są wchłaniane w przewodzie pokarmowym i znacznie zwiększają stężenie ademethioninu w osoczu. Badania na zwierzętach z wykorzystaniem metod izotopowych potwierdziły, że doustne podawanie ademethioninu stymuluje powstawanie metylowanych związków w wątrobie. Potwierdzono również, że wchłanianie ademethioninu przez organizm odbywa się typowymi drogami metabolicznymi charakterystycznymi dla endogennej substancji (transmetylacja, transsulfuracja, dekarboksylacja itp.).

Rozkład
Objętość rozkładu wynosi odpowiednio 0,41 i 0,44 l/kg dla dawek ademethioninu 100 mg i 500 mg. Wiązanie z białkami osocza jest niewielkie i wynosi ≤ 5%.

Metabolizm
Reakcje prowadzące do syntezy, wykorzystania i regeneracji ademethioninu nazywane są cyklem ademethioninu. W pierwszym etapie tego cyklu metylaza zależna od ademethioninu wykorzystuje ademethionin jako substrat do produkcji S-adenozylhomocysteiny, która następnie ulega hydrolizie do homocysteiny i adenozyny za pomocą S-adenozylhomocysteina hydrolazy. Homocysteina z kolei ulega odwróconej transformacji do metioniny poprzez przeniesienie grupy metylowej z 5-metylotetrahydrofolianu. Ostatecznie metionina może zostać przekształcona w ademethionin, kończąc cykl.

Wydalanie
W badaniach radioizotopowych po doustnym podaniu radioaktywnie znakowanego (metylem 14C) ademethioninu u zdrowych ochotników wydalanie substancji radioaktywnej z moczem wynosiło 15,5 ± 1,5% w ciągu 48 godzin, a wydalanie z kałem wynosiło 23,5 ± 3,5% w ciągu 72 godzin, przy czym około 60% substancji pozostawało w trwałych pulach jako włączone.

Dane kliniczne

Wskazania

• Wewnątrzwątrobowy cholestaza u dorosłych, w tym u pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby o różnej etiologii oraz z wątrobową marskością;
• wewnątrzwątrobowy cholestaza u ciężarnych.

Przeciwwskazania

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub na którykolwiek z substancji pomocniczych leku (patrz sekcja „Skład”).

Wady genetyczne wpływające na cykl metioninowy i/lub powodujące homocystynurię i/lub hiperhomocysteinemii (np. niedostateczność cystationino-beta-syntazy, defekt metabolizmu witaminy B12).

Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji

Opisano przypadki wystąpienia zespołu serotonergowego u pacjenta przyjmującego ademetioninę w połączeniu z klozapiną. Dlatego, choć możliwość interakcji jest jedynie teoretyczna, należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu ademetioniny z selektywnymi inhibitorem zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI), trójkolistkowymi lekami przeciwdepresyjnymi (takimi jak klozapina), lekami oraz ziołami zawierającymi tryptofan (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Szczególne środki ostrożności

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, co oznacza, że jest praktycznie pozbawiony sodu.

Wprowadzanie dożylnego roztworu ademetioniny należy przeprowadzać bardzo powoli (zob. rozdział „Sposób i dawka stosowania”).

U pacjentów z hiperamonemią w stadium przedcirrhotycznym lub cirrhotycznym stosujących tabletki ademetioniny należy kontrolować poziom amoniaku.

Ponieważ niedobór witaminy B12 oraz kwasu foliowego (folianów) może prowadzić do obniżenia stężenia ademetioniny, pacjenci z grupy ryzyka (anemia, choroby wątroby, ciąża lub możliwość wystąpienia niedoboru witamin spowodowanego innymi chorobami lub sposobem odżywiania, takim jak wegetarianizm) powinni regularnie poddawać się badaniom krwi w celu sprawdzenia stężenia tych substancji we krwi. W przypadku stwierdzenia niedoboru zaleca się leczenie witaminą B12 i/lub kwasem foliowym (folianami) przed lub w trakcie stosowania ademetioniny. Jeśli nie można przeprowadzić wymienionych badań, pacjentom z grupy ryzyka zaleca się stosowanie witaminy B12 i/lub kwasu foliowego (folianów) zgodnie z instrukcjami dla zastosowania medycznego tych leków (zob. rozdział „Właściwości farmakologiczne. Metabolizm”).

Ten lek nie powinien być stosowany w leczeniu zaburzeń depresyjnych, jednak może być stosowany w leczeniu cholestazy wewnątrzwątrobowej u pacjentów z zaburzeniami depresyjnymi. Dlatego należy wziąć pod uwagę poniższe ostrzeżenia dotyczące pacjentów otrzymujących leczenie antydepresyjne.

Ademetionina nie jest zalecana pacjentom z psychotami dwubiegunowymi. Opisywano przypadki przejścia od depresji do hipomani lub manii podczas leczenia ademetioniną.

Opublikowano jedno doniesienie o rozwoju zespołu serotoniny u pacjenta przyjmującego ademetioninę na tle leczenia klozapiną. Choć możliwość interakcji jest teoretycznie możliwa, należy z ostrożnością stosować ademetioninę jednocześnie z selektywnymi inhibitorami zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI), trójcyklicznymi lekami przeciwdziałającymi depresji (takimi jak klozapina), lekami i ziołami zawierającymi tryptofan (zob. rozdział „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Pacjenci z depresją zazwyczaj należą do grupy ryzyka popełnienia samobójstwa lub innych poważnych zachowań, dlatego wymagają dokładnego nadzoru i ciągłej pomocy psychiatrycznej w trakcie leczenia lekami przeciwdziałającymi depresji, w celu odpowiedniego wykrycia i leczenia objawów depresji. Pacjenci, u których w wywiadzie występuje zachowanie samobójcze lub myśli samobójcze, lub którzy wykazują znaczny stopień intencji samobójczych, mają zwiększone ryzyko prób samobójczych i powinni być poddawani szczególnej uwadze w trakcie leczenia.

Były doniesienia o krótkotrwałym pojawieniu się lub nasileniu uczucia niepokoju u pacjentów przyjmujących ademetioninę. W większości przypadków nie było konieczności przerywania terapii. Czasem uczucie niepokoju ustępowało po zmniejszeniu dawki lub zaprzestaniu leczenia.

Wpływ na immunologiczne oznaczanie homocysteiny

Ademetionina wpływa na immunologiczne oznaczanie homocysteiny, którego wyniki mogą mylnie wskazywać na podwyższony poziom homocysteiny we krwi u pacjentów przyjmujących ademetioninę. Z tego powodu pacjentom tym zaleca się stosowanie nieimmunologicznych metod oznaczania poziomu homocysteiny we krwi.

Niewydolność nerek. Istnieją ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania ademetioniny u pacjentów z niewydolnością nerek. Takim pacjentom ademetioninę należy stosować z ostrożnością.

Niewydolność wątroby. Charakterystyki farmakokinetyczne nie różnią się u zdrowych ochotników i u pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby.

Pacjenci w wieku podeszłym

Badania kliniczne ademetioniny nie obejmowały wystarczającej liczby pacjentów w wieku 65 lat i więcej, aby można było ustalić, czy istnieje różnica w odpowiedzi na leczenie w porównaniu z młodszy pacjentami. Na podstawie istniejącego doświadczenia klinicznego nie stwierdzono różnic w reakcjach na leczenie między pacjentami w wieku podeszłym a młodszy pacjentami. Ogólnie dobór dawki u pacjentów w wieku podeszłym należy przeprowadzać ostrożnie, zazwyczaj rozpoczynając od najniższej zalecanej dawki, biorąc pod uwagę zwiększoną częstość występowania obniżonej funkcji wątroby, nerek lub serca, obecność chorób współistniejących oraz stosowanie innych leków.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

W trakcie badań klinicznych u kobiet leczonych ademetioniną w III trymestrze ciąży nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych. Ademetioninę należy stosować jedynie w razie konieczności w pierwszych dwóch trymestrach ciąży.

W okresie karmienia piersią ademetioninę można stosować tylko wtedy, gdy potencjalna korzyść z jej stosowania przewyższa potencjalne ryzyko dla niemowlęcia.

Wpływ na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów lub innych maszyn

U niektórych pacjentów stosowanie ademetioniny może powodować zawroty głowy. Pacjenci powinni powstrzymać się od prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami do czasu całkowitego upewnienia się, że terapia ademetioniną nie wpływa na ich zdolność do wykonywania tych czynności.

Sposób stosowania i dawki

Leczenie można rozpocząć od podania leku drogą dożylną lub domięśniową, a następnie kontynuować w postaci tabletek, albo od razu rozpocząć leczenie tabletkami.

W przypadku stosowania domięśniowego lub dożylnego proszek liofilizowany należy rozpuścić bezpośrednio przed użyciem w specjalnym rozpuszczalniku dołączonym do opakowania. W celu podania dożylnego niezbędną dawkę ademetioniny należy następnie rozcieńczyć w 250 ml 0,9 % roztworu sodu chlorku lub 5 % roztworu glukozy i przeprowadzać infuzję powoli przez 1-2 godziny. Nieużywaną część roztworu należy wyrzucić.

Ademetioniny nie należy mieszać z roztworami alkalicznymi ani z roztworami zawierającymi jony wapnia. Jeśli proszek liofilizowany ma inny kolor niż od białego do żółtawego (na skutek pęknięć w fiolce lub wpływu podwyższonej temperatury), należy powstrzymać się od jego stosowania.

Terapia wstępna

Dożylnie lub domięśniowo: zalecana dawka wynosi 5-12 mg/kg masy ciała na dobę przez 2 tygodnie. Zwykle początkowa dawka wynosi 500 mg na dobę, całkowita dzienna dawka nie powinna przekraczać 1000 mg.

Terapia utrzymawcza

Stosować doustnie (przez usta) zgodnie z instrukcją do stosowania medycznego ademetioniny w postaci tabletek.

Czas trwania terapii zależy od ciężkości i przebiegu choroby i jest ustalany indywidualnie przez lekarza.

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania ademetioniny u dzieci nie są ustalone.

Przedawkowanie

Przypadki przedawkowania ademetioniny obserwowano rzadko. W przypadku przedawkowania lekarze powinni skonsultować się z lokalnymi ośrodkami toksykologicznymi. Ogólnie zaleca się obserwację pacjenta oraz stosowanie leczenia wspomagającego.

Działania niepożądane

W trakcie badań klinicznych ademetionina była stosowana u około 2000 pacjentów. Najczęściej podczas leczenia ademetioniną zgłaszano ból głowy, biegunkę i nudności.

Poniższe działania niepożądane były zgłaszane z określoną częstością w trakcie badań klinicznych stosowania ademetioniny (n=1922), a także w zgłoszeniach spontanicznych. Działania niepożądane sklasyfikowano według układów narządów (zgodnie z MedDRA) oraz według częstości występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100, <1/10), rzadko (≥1/1000, <1/100), bardzo rzadko (≥1/10000, <1/1000), niezwykle rzadko (<1/10000).

Z układy pokarmowego: często – ból brzucha, biegunka, nudności; rzadko – suchość w ustach, dyspepsja, wzdęcia, ból przewodu pokarmowego, krwawienie przewodu pokarmowego, zaburzenia przewodu pokarmowego, wymioty, zapalenie przełyku; bardzo rzadko – brzuszne wzdęcie.

Zaburzenia ogólne i miejsce podania: często – osłabienie; rzadko – obrzęk, hipertermia, dreszcze*, reakcje w miejscu podania*, martwica w miejscu podania*; bardzo rzadko – niedobój.

Z układy odpornościowego: rzadko – nadwrażliwość*, reakcje anafilaktyczne* lub anafilaktyczne (np. zaczerwienienie, duszność, skurcz oskrzeli, ból pleców, dyskomfort w klatce piersiowej, zmiany ciśnienia tętniczego (hipotensja, nadciśnienie) lub częstości tętna (tachykardia, bradykardia))*.

Zakażenia i inwazje: rzadko – zakażenia dróg moczowych.

Z układy mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: rzadko – ból stawów, skurcze mięśni.

Z układy nerwowego: często – ból głowy; rzadko – zawroty głowy, parestezje, dysgezja*.

Zaburzenia psychiczne: często – niepokój, bezsenność; rzadko – pobudzenie psychoruchowe, dezorientacja.

Z układy oddechowego, narządów klatki piersiowej i jamy międzyprzestrzeniowej: rzadko – obrzęk krtani*.

Z układy skóry i tkanki podskórnej: często – świąd; rzadko – hiperhidroza, obrzęk naczynioruchowy*, alergiczne reakcje skórne (np. wysypka, świąd, pokrzywka, zaczerwienienie)*.

Z układy naczyniowego: rzadko – zaczerwienienie, hipotensja, zapalenie żył.

Rzadko zgłaszano myśli/samobójcze zachowania u pacjentów z zaburzeniami depresyjnymi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

*Działania niepożądane zgłoszone w sposób spontaniczny, o których częściej wiadomo ze zgłoszeń spontanicznych lub które nie były obserwowane w trakcie badań klinicznych, sklasyfikowano jako występujące „rzadko”, ponieważ górna granica 95% przedziału ufności dla oczekiwanej częstości nie przekracza 3/X, gdzie X = 1922 (łączna liczba uczestników badań klinicznych).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po dopuszczeniu leku do obrotu ma duże znaczenie. Umożliwia to ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich uprawnieni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua/.

Okres ważności

Liofilizat – 3 lata. Roztwórnik – 3 lata.

Okres ważności liofilizatu w zestawie z rozcieńczalnikiem określa się według tego składnika (liofilizatu lub rozcieńczalnika), którego okres ważności kończy się wcześniej.

Warunki przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność

Ademetioninę (roztwór do wstrzykiwań) nie należy mieszać z roztworami alkalicznymi ani roztworami zawierającymi jony wapnia.

Opakowanie

Liofilizat w fiolce; 5 fiol z liofilizatem w zestawie z 5 ampułkami rozcieńczalnika po 5 ml w opakowaniu blisterowym; 1 opakowanie blisterowe w pudełku.

Kategoria wydawania

Na receptę.

Producent

ATP „Kijówmedpreparat”, Ukraina.

Miejsce położenia producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności

Ukraina, 01032, miasto Kijów, ul. Saksaganskiego 139.