Hepametion®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO HEPAMETION® (HEPAMETION)

Composizione:

principio attivo: ademetione;

1 flaconcino con liofilizzato contiene: 1,4 butandiilsulfonato di S-adenosil-L-metionina 949 mg, corrispondente a 500 mg di catione ademetione;

1 fiala con solvente contiene: L-lisina, sodio idrossido, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Liofilizzato per soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

liofilizzato – massa liofilizzata da bianca a leggermente gialla, priva di particelle estranee;

solvente – liquido limpido, da incolore a giallo chiaro;

soluzione pronta all'uso – soluzione trasparente senza particelle visibili, da incolore a gialla.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci che agiscono sul sistema digerente e sui processi metabolici. Aminoacidi e loro derivati. Codice ATC A16AA02.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Ademetionina, o S-adenosil-L-metionina, è un derivato dell'amminoacido metionina. La S-adenosil-L-metionina (ademetionina) è un amminoacido naturale presente in quasi tutti i tessuti e fluidi corporei. L'ademetionina agisce principalmente come coenzima e donatore di gruppi metilici nelle reazioni di transmetilazione, un processo metabolico essenziale nell'uomo e negli animali. Il trasferimento dei gruppi metilici (transmetilazione) è inoltre fondamentale per la formazione del doppio strato fosfolipidico delle membrane cellulari, favorendone la fluidità. L'ademetionina è in grado di attraversare la barriera ematoencefalica. Il processo di transmetilazione mediato dall'ademetionina è cruciale per la sintesi di neurotrasmettitori del sistema nervoso centrale, inclusi catecolammine (dopamina, noradrenalina, adrenalina), serotonina, melatonina e istamina.

L'ademetionina è inoltre un precursore nella formazione di composti solforati (tiole) fisiologici (cisteina, taurina, glutatione, coenzima A, ecc.) nelle reazioni di transsulfurazione. Il glutatione, il più potente antiossidante epatico, svolge un ruolo importante nella detossificazione epatica. L'ademetionina aumenta i livelli epatici di glutatione nei pazienti con danno epatico di origine sia alcolica che non alcolica. L'acido folico (folati) e la vitamina B12 sono cofattori essenziali nei processi metabolici e nel recupero dell'ademetionina.

Colangite intraepatica

La colangite intraepatica può rappresentare una complicanza delle malattie epatiche acute e croniche, manifestandosi indipendentemente dalla loro eziologia. Questo stato patologico è caratterizzato da una ridotta secrezione biliare degli epatociti, con conseguente accumulo nel sangue di sostanze normalmente eliminate attraverso la bile, come bilirubina, sali biliari ed enzimi.

L'uso di ademetionina permette di superare il blocco metabolico causato dalla ridotta attività dell'enzima adenosilmetionina sintetasi, ripristinando così i meccanismi fisiologici che prevengono l'insorgenza di colangite. Studi sperimentali hanno dimostrato che l'effetto anticolestatico dell'ademetionina è garantito da:

1. il ripristino della microfluidità delle membrane citoplasmatiche attraverso la sintesi dipendente dall'ademetionina dei fosfolipidi di membrana (riduzione del rapporto colesterolo/fosfolipidi) e
2. il superamento del blocco metabolico nel processo di transsulfurazione e, di conseguenza, il recupero della sintesi dei gruppi tiolici coinvolti nei processi endogeni di detossificazione.

Farmacocinetica

Assorbimento. Nell'uomo, dopo somministrazione endovenosa, il profilo farmacocinetico dell'ademetionina è bifasico ed esponenziale, composto da una fase di rapida distribuzione nei tessuti e da una fase terminale di eliminazione con emivita di circa 1,5 ore. L'assorbimento dopo somministrazione intramuscolare è quasi completo (96%), con una concentrazione plasmatica massima raggiunta circa 45 minuti dopo l'applicazione. Dopo somministrazione orale di compresse enteriche di ademetionina, la concentrazione plasmatica massima è dose-dipendente, compresa tra 0,5-1 mg/l, e viene raggiunta 3-5 ore dopo l'assunzione di una singola dose compresa tra 400 mg e 1000 mg. La concentrazione plasmatica ritorna ai livelli iniziali entro 24 ore. La biodisponibilità dopo somministrazione orale aumenta se l'ademetionina viene assunta a digiuno. Le compresse somministrate per via orale vengono assorbite nell'apparato intestinale e aumentano significativamente la concentrazione plasmatica di ademetionina. Studi su animali mediante tecniche isotopiche hanno confermato che la somministrazione orale di ademetionina stimola la formazione di composti metilati nel fegato. È stato inoltre confermato che l'assorbimento dell'ademetionina nell'organismo avviene attraverso percorsi metabolici tipici della sostanza endogena (transmetilazione, transsulfurazione, decarbossilazione, ecc.).

Distribuzione. Il volume di distribuzione è di 0,41 e 0,44 l/kg rispettivamente per dosi di ademetionina di 100 mg e 500 mg. Il legame con le proteine plasmatiche è trascurabile e non supera il 5%.

Metabolismo. Le reazioni che producono, utilizzano e rigenerano l'ademetionina sono note come ciclo dell'ademetionina. Nella prima fase di questo ciclo, una metilasi dipendente dall'ademetionina utilizza l'ademetionina come substrato per produrre S-adenosilomocisteina, che viene poi idrolizzata ad omocisteina e adenosina tramite l'enzima S-adenosilomocisteina idrolasi. L'omocisteina, a sua volta, viene trasformata nuovamente in metionina mediante il trasferimento di un gruppo metilico dal 5-metiltetraidrofolato. Infine, la metionina può essere convertita nuovamente in ademetionina, completando il ciclo.

Eliminazione. Negli studi con isotopi radioattivi, dopo somministrazione orale di ademetionina marcati radioattivamente (metile 14C) in volontari sani, l'eliminazione attraverso le urine della sostanza radioattiva è stata del 15,5 ± 1,5% entro 48 ore e l'eliminazione con le feci è stata del 23,5 ± 3,5% entro 72 ore, mentre circa il 60% della sostanza è rimasto incorporato in pool stabili.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

• Colangite intraepatica negli adulti, compresi i pazienti con epatite cronica di diversa eziologia e cirrosi epatica;
• colangite intraepatica in gravidanza.

Controindicazioni

Ipersensibilità alla sostanza attiva o a qualsiasi eccipiente del medicinale (vedere paragrafo «Composizione»).

Difetti genetici che influenzano il ciclo della metionina e/o causano omocistinuria e/o iperomocisteinemia (ad esempio carenza di cistationina-beta-sintetasi, difetto del metabolismo della vitamina B12).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

È stato riportato lo sviluppo del sindrome serotoninergica in un paziente trattato con adenometione in concomitanza con clomipramina. Pertanto, anche se l'interazione è teoricamente possibile, si raccomanda cautela nell'uso concomitante di adenometione con inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI), antidepressivi triciclici (come la clomipramina), medicinali e prodotti a base di erbe contenenti triptofano (vedere paragrafo «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).

Caratteristiche particolari di impiego

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, ovvero è praticamente privo di sodio.

L'amministrazione endovenosa della soluzione di ademetionina deve essere effettuata molto lentamente (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Nei pazienti con iperamonemia allo stadio pre-cirrotico o cirrotico che assumono ademetionina in compresse, è necessario monitorare i livelli di ammoniaca.

Poiché la carenza di vitamina B12 e di acido folico (folati) può determinare una riduzione della concentrazione di ademetionina, nei pazienti a rischio (anemia, malattie epatiche, gravidanza o possibilità di sviluppare carenza vitaminica a causa di altre malattie o regime alimentare, come il vegetarianismo) è necessario effettuare regolarmente analisi del sangue per verificare i livelli plasmatici di queste sostanze. Se viene riscontrata una carenza, si raccomanda il trattamento con vitamina B12 e/o acido folico (folati) prima o durante l'assunzione di ademetionina. In caso di impossibilità a effettuare tali esami, nei pazienti a rischio si raccomanda l'assunzione di vitamina B12 e/o acido folico (folati) secondo le istruzioni per l'uso medico di questi medicinali (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche. Metabolismo»).

Questo medicinale non deve essere prescritto per il trattamento dei disturbi depressivi, ma può essere utilizzato per il trattamento della colestasi intraepatica in pazienti con disturbi depressivi. Pertanto, è necessario tenere in considerazione le avvertenze riportate di seguito relative ai pazienti in terapia con antidepressivi.

L'ademetionina non è raccomandata per l'uso in pazienti con psicosi bipolari. Sono stati riportati casi di transizione dalla depressione all'ipomania o alla mania durante il trattamento con ademetionina.

È stato pubblicato un singolo caso di sviluppo del sindrome serotoninergico in un paziente che assumeva ademetionina contemporaneamente alla clomipramina. Benché l'interazione sia teoricamente possibile, l'ademetionina deve essere usata con cautela in associazione con inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI), antidepressivi triciclici (come la clomipramina) e medicinali o prodotti a base di erbe contenenti triptofano (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

I pazienti con depressione sono generalmente a rischio di tentativo di suicidio o di altri comportamenti gravi e richiedono un'attenta sorveglianza e un supporto psichiatrico continuo durante il trattamento con antidepressivi, al fine di riconoscere e trattare adeguatamente i sintomi depressivi. I pazienti con anamnesi di comportamento suicidario o pensieri suicidi, o che manifestano un alto grado di intenzione suicida, presentano un rischio aumentato di tentativi o ideazione suicidaria e devono pertanto essere attentamente monitorati durante il trattamento.

Sono stati riportati episodi brevi di comparsa o peggioramento di sensazioni di ansia in pazienti in trattamento con ademetionina. Nella maggior parte dei casi non è stato necessario interrompere la terapia. Talvolta l'ansia è scomparsa riducendo il dosaggio o interrompendo il trattamento.

Effetto sull'analisi immunologica dell'omocisteina

L'ademetionina interferisce con l'analisi immunologica dell'omocisteina, i cui risultati possono erroneamente indicare un aumento dei livelli plasmatici di omocisteina nei pazienti che assumono ademetionina. Per tale motivo, in questi pazienti si raccomanda l'uso di metodi non immunologici per la determinazione dei livelli plasmatici di omocisteina.

Insufficienza renale. Esistono dati clinici limitati sull'uso di ademetionina nei pazienti con insufficienza renale. In tali pazienti, l'ademetionina deve essere usata con cautela.

Insufficienza epatica. Le caratteristiche farmacocinetiche non differiscono tra soggetti sani e pazienti con malattia epatica cronica.

Pazienti anziani

Gli studi clinici su ademetionina non hanno incluso un numero sufficiente di pazienti di età pari o superiore a 65 anni per stabilire se vi sia una differenza di risposta rispetto ai pazienti più giovani. Sulla base dell'esperienza clinica disponibile, non sono state osservate differenze di risposta al trattamento tra pazienti anziani e pazienti più giovani. In generale, la scelta della dose nei pazienti anziani deve essere effettuata con cautela, iniziando solitamente dalla dose raccomandata più bassa, tenendo conto della maggiore frequenza di riduzione della funzionalità epatica, renale o cardiaca, della presenza di patologie concomitanti e dell'uso di altri medicinali.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento

Durante studi clinici effettuati su donne trattate con ademetionina nel terzo trimestre di gravidanza, non sono state osservate reazioni avverse. L'ademetionina deve essere usata nei primi due trimestri di gravidanza solo in caso di assoluta necessità.

Durante l'allattamento al seno, l'ademetionina può essere utilizzata solo quando il beneficio potenziale giustifica il rischio potenziale per il neonato.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari

In alcuni pazienti, durante il trattamento con ademetionina, può verificarsi capogiro. I pazienti devono astenersi dalla guida di veicoli o dall'uso di macchinari fino a quando non sia certa l'assenza di effetti che possano compromettere la capacità di svolgere tali attività.

Modalità e dosaggio

Il trattamento può essere iniziato con l'applicazione parenterale del farmaco, seguita successivamente dall'assunzione del medicinale sotto forma di compresse, oppure si può iniziare direttamente con le compresse.

Per l'applicazione intramuscolare o endovenosa, la polvere liofilizzata deve essere sciolta nel solvente speciale fornito, immediatamente prima dell'uso. Per la somministrazione endovenosa, la dose richiesta di ademetione deve essere ulteriormente diluita in 250 ml di soluzione di sodio cloruro 0,9% o di soluzione di glucosio 5% e l'infusione deve essere effettuata lentamente per 1-2 ore. La parte non utilizzata della soluzione deve essere scartata.

L'ademetione non deve essere mescolato con soluzioni alcaline o con soluzioni contenenti ioni calcio. Se la polvere liofilizzata presenta un colore diverso dal bianco a giallastro (a causa di crepe nel flacone o per effetto di temperature elevate), il suo utilizzo deve essere evitato.

Terapia iniziale

Endovenoso o intramuscolare: la dose raccomandata è di 5-12 mg/kg di peso corporeo al giorno per 2 settimane. La dose iniziale abituale è di 500 mg al giorno; la dose giornaliera totale non deve superare i 1000 mg.

Terapia di mantenimento

Assumere per via orale (per os) secondo le istruzioni per l'uso medico dell'ademetione in forma di compresse.

La durata della terapia dipende dalla gravità e dall'andamento della malattia ed è stabilita dal medico in modo individuale.

Bambini

La sicurezza e l'efficacia dell'uso di ademetione nei bambini non sono state stabilite.

Sovradosaggio

Casi di sovradosaggio con ademetione sono stati raramente osservati. In caso di sovradosaggio, i medici devono rivolgersi ai centri tossicologici locali. In generale, si raccomanda il monitoraggio del paziente e l'applicazione di un trattamento di supporto.

Effetti indesiderati

Durante gli studi clinici, l'ademetione è stato somministrato a circa 2000 pazienti. I più comuni effetti indesiderati riportati durante il trattamento con ademetione sono stati cefalea, diarrea e nausea.

Sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati con la frequenza indicata durante gli studi clinici sull'uso di ademetione (n=1922), nonché in segnalazioni spontanee. Gli effetti indesiderati sono stati classificati per sistemi e organi (secondo MedDRA) e per frequenza: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10000, <1/1000), molto raro (<1/10000).

Apparato gastrointestinale: comune – dolore addominale, diarrea, nausea; non comune – secchezza orale, dispepsia, meteorismo, dolore gastrointestinale, emorragia gastrointestinale, disturbi gastrointestiniali, vomito, esofagite; raro – distensione addominale.

Disturbi generali e condizioni in corrispondenza del sito di somministrazione: comune – astenia; non comune – edema, ipertermia, brividi*, reazioni nel sito di somministrazione*, necrosi nel sito di somministrazione*; raro – malessere.

Sistema immunitario: non comune – ipersensibilità*, reazioni anafilattoidi* o reazioni anafilattiche (ad esempio iperemia, dispnea, broncospasmo, dolore alla schiena, disagio toracico, variazioni della pressione arteriosa (ipotensione, ipertensione) o della frequenza cardiaca (tachicardia, bradicardia))*.

Infezioni e infestazioni: non comune – infezioni delle vie urinarie.

Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo: non comune – artralgia, crampi muscolari.

Sistema nervoso: comune – cefalea; non comune – vertigini, parestesie, disgeusia*.

Disturbi psichici: comune – ansia, insonnia; non comune – agitazione, confusione mentale.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: non comune – edema della laringe*.

Tessuto cutaneo e sottocutaneo: comune – prurito; non comune – iperidrosi, angioedema*, reazioni cutanee allergiche (ad esempio eruzioni cutanee, prurito, orticaria, eritema)*.

Apparato vascolare: non comune – vampate, ipotensione, flebite.

Sono stati segnalati raramente pensieri/comportamenti suicidi in pazienti con disturbi depressivi (vedi sezione «Precauzioni per l'uso»).

*Effetti indesiderati riportati in segnalazioni spontanee, di cui si ha maggiore conoscenza tramite segnalazioni spontanee oppure non osservati durante gli studi clinici, classificati con frequenza «non comune» poiché il limite superiore dell'intervallo di confidenza al 95% per la frequenza attesa non supera 3/X, dove X = 1922 (numero totale di volontari negli studi clinici).

Segnalazione di sospetti effetti indesiderati

La segnalazione degli effetti indesiderati sospetti dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti del settore sanitario, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di effetti indesiderati e l'assenza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua/.

Periodo di validità

Liofilizzato – 3 anni. Solvente – 3 anni.

Il periodo di validità del liofilizzato in combinazione con il solvente è determinato dal componente (liofilizzato o solvente) con scadenza più vicina.

Condizioni di conservazione

Conservare nell'imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità

L'ademetione (soluzione per iniezione) non deve essere mescolato con soluzioni alcaline o con soluzioni contenenti ioni calcio.

Confezionamento

Liofilizzato in flaconcino; 5 flaconcini di liofilizzato in confezione con 5 fiale di solvente da 5 ml ciascuna, in confezione blister; 1 confezione blister per astuccio.

Categoria di distribuzione

Sotto prescrizione medica.

Produttore

PJSC «Kievmedpreparat», Ucraina.

Indirizzo del produttore e sede operativa

Ucraina, 01032, Kiev, via Saksaganskogo, 139.