Hepametion®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO HEPAMETION® (HEPAMETION)

Composición:

Principio activo: ademetionina;

1 frasco con liofilizado contiene: 1,4 butanodisulfonato de S-adenosil-L-metionina 949 mg, equivalente al catión ademetionina – 500 mg;

1 ampolla con disolvente contiene: L-lisina, hidróxido sódico, agua para preparaciones inyectables.

Forma farmacéutica. Liofilizado para solución inyectable.

Principales propiedades físico-químicas:

liofilizado: masa liofilizada de color blanco a ligeramente amarillo, libre de partículas extrañas;

disolvente: líquido transparente, incoloro a amarillo claro;

solución preparada: solución transparente sin partículas visibles, de incoloro a amarillo.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes que actúan sobre el sistema digestivo y sobre los procesos metabólicos. Aminoácidos y sus derivados. Código ATC A16AA02.

Propiedades farmacodinámicas

Farmacodinámica

La ademetionina, o S-adenosil-L-metionina, es un derivado del aminoácido metionina. La S-adenosil-L-metionina (ademetionina) es un aminoácido natural presente en prácticamente todos los tejidos y fluidos corporales. La ademetionina actúa principalmente como cofactor y donador del grupo metilo en reacciones de transmetilación, un proceso metabólico esencial en humanos y animales. La transferencia de grupos metilo (transmetilación) también es fundamental para la formación de la bicapa fosfolipídica en las membranas celulares, favoreciendo así la fluidez de las membranas. La ademetionina es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica. El proceso de transmetilación con participación de ademetionina es clave en la síntesis de neurotransmisores del sistema nervioso central, incluyendo catecolaminas (dopamina, noradrenalina, adrenalina), serotonina, melatonina e histamina.

La ademetionina también actúa como precursora en la formación de compuestos fisiológicos sulfurados (tioles), como la cisteína, taurina, glutatión, coenzima A, entre otros, en las reacciones de transulfuración. El glutatión, el antioxidante más potente en el hígado, desempeña un papel importante en la detoxificación hepática. La ademetionina incrementa los niveles hepáticos de glutatión en pacientes con afectación hepática tanto de origen alcohólico como no alcohólico. El ácido fólico (folatos) y la vitamina B12 son cofactores esenciales en los procesos de metabolismo y regeneración de la ademetionina.

Colangitis intrahepática

La colestasis intrahepática puede ser una complicación de enfermedades hepáticas agudas y crónicas, manifestándose independientemente de su etiología. Este estado patológico se caracteriza por una disminución en la secreción biliar por parte de los hepatocitos, lo que conduce a la acumulación en sangre de sustancias normalmente excretadas por la bilis, como bilirrubina, sales biliares y enzimas.

La administración de ademetionina permite superar el bloqueo metabólico causado por la disminución de la actividad de la enzima ademetionina sintetasa, restableciendo así los mecanismos fisiológicos que previenen la aparición de colestasis. Diversos estudios experimentales han demostrado que el efecto anticolestásico de la ademetionina se debe a:

1. la recuperación de la microfluidez de las membranas citoplasmáticas mediante la síntesis dependiente de ademetionina de fosfolípidos de membrana (reducción de la relación colesterol/fosfolípidos) y
2. la superación del bloqueo metabólico en el proceso de transulfuración y, por consiguiente, la recuperación de la síntesis de grupos tiol, que participan en los procesos endógenos de detoxificación.

Farmacocinética

Absorción. En humanos, tras la administración intravenosa, el perfil farmacocinético de la ademetionina es biexponencial y consta de una fase de distribución rápida y pronunciada y una fase terminal de eliminación con una semivida de aproximadamente 1,5 horas. La absorción tras la administración intramuscular es casi completa (96 %), alcanzándose la concentración plasmática máxima aproximadamente a los 45 minutos tras la administración. Tras la administración oral de comprimidos recubiertos con película entérica de ademetionina, la concentración plasmática máxima es dependiente de la dosis, oscilando entre 0,5-1 mg/l, y se alcanza entre 3 y 5 horas tras la toma de una dosis única de 400 mg a 1000 mg. La concentración plasmática disminuye hasta el valor basal en un período de 24 horas. La biodisponibilidad tras la administración oral aumenta si la ademetionina se administra entre comidas. Tras la administración oral, los comprimidos se absorben en el tracto intestinal y aumentan significativamente la concentración plasmática de ademetionina. Estudios en animales mediante métodos isotópicos han confirmado que la administración oral de ademetionina estimula la formación de compuestos metilados en el hígado. Asimismo, se ha confirmado que la ademetionina se incorpora en el organismo mediante vías metabólicas típicas de compuestos endógenos (transmetilación, transulfuración, descarboxilación, etc.).

Disposición. El volumen de distribución es de 0,41 y 0,44 l/kg para dosis de ademetionina de 100 mg y 500 mg, respectivamente. La unión a proteínas plasmáticas es escasa, con un valor ≤ 5 %.

Metabolismo. Las reacciones que producen, consumen y regeneran la ademetionina se denominan ciclo de la ademetionina. En la primera etapa de este ciclo, la metilasa dependiente de ademetionina utiliza la ademetionina como sustrato para producir S-adenosilhomocisteína, que posteriormente se hidroliza a homocisteína y adenosina por acción de la enzima S-adenosilhomocisteína hidrolasa. La homocisteína, a su vez, se transforma reversiblemente en metionina mediante la transferencia de un grupo metilo desde el 5-metiltetrahidrofolato. Finalmente, la metionina puede convertirse nuevamente en ademetionina, completando así el ciclo.

Eliminación. En estudios con radioisótopos, tras la administración oral de ademetionina marcada con radioactividad (metilo 14C) en voluntarios sanos, la excreción urinaria de la sustancia radiactiva fue del 15,5 ± 1,5 % a las 48 horas y la excreción fecal alcanzó el 23,5 ± 3,5 % a las 72 horas, mientras que aproximadamente el 60 % de la sustancia se incorporó en reservorios estables.

Características clínicas

Indicaciones

• Colestasis intrahepática en adultos, incluyendo pacientes con hepatitis crónica de diferente etiología y cirrosis hepática;
• colestasis intrahepática en mujeres embarazadas.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento (véase la sección «Composición»).

Defectos genéticos que afectan al ciclo de la metionina y/o que causan homocistinuria y/o hiperhomocisteinemia (por ejemplo, deficiencia de cistationina beta-sintasa, defecto en el metabolismo de la vitamina B12).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Se han notificado casos de síndrome serotoninérgico en un paciente que recibía ademetionina junto con clomipramina. Por ello, aunque la posibilidad de interacción se considera teórica, debe tenerse precaución al administrar ademetionina simultáneamente con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), antidepresivos tricíclicos (como la clomipramina) y medicamentos o productos a base de plantas que contengan triptófano (véase la sección «Precauciones de empleo»).

Características de uso

Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por dosis, es decir, prácticamente libre de sodio.

La administración intravenosa de la solución de ademetionina debe realizarse muy lentamente (ver sección «Posología y forma de administración»).

Debe controlarse el nivel de amoníaco en pacientes con hiperamonemia en estadio precirrótico o cirrótico que estén tomando tabletas de ademetionina.

Dado que la deficiencia de vitamina B12 y ácido fólico (folatos) puede provocar una disminución de la concentración de ademetionina, es necesario realizar análisis de sangre periódicos para comprobar los niveles plasmáticos de estas sustancias en pacientes con factores de riesgo (anemia, enfermedad hepática, embarazo o posibilidad de deficiencia vitamínica debido a otras enfermedades o a la dieta, como el vegetarianismo). Si se detecta deficiencia, se recomienda el tratamiento con vitamina B12 y/o ácido fólico (folatos) antes o durante la administración de ademetionina. En caso de no poder realizarse los estudios mencionados, se recomienda a los pacientes con factores de riesgo la administración de vitamina B12 y/o ácido fólico (folatos) según las instrucciones para uso médico de estos medicamentos (ver sección «Propiedades farmacológicas. Metabolismo»).

Este medicamento no debe administrarse para el tratamiento de trastornos depresivos, aunque puede utilizarse para tratar el colestasis intrahepática en pacientes con trastornos depresivos. Por lo tanto, deben tenerse en cuenta las advertencias siguientes en pacientes que reciben tratamiento con antidepresivos.

No se recomienda el uso de ademetionina en pacientes con psicosis bipolares. Se han notificado casos de transición de depresión a hipomanía o manía durante el tratamiento con ademetionina.

Se ha publicado un caso de desarrollo de síndrome serotoninérgico en un paciente que recibía ademetionina junto con clomipramina. Aunque la posibilidad de interacción es teórica, debe tenerse precaución al administrar ademetionina simultáneamente con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), antidepresivos tricíclicos (como la clomipramina) y medicamentos o productos a base de plantas que contengan triptófano (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Los pacientes con depresión suelen pertenecer a un grupo de riesgo respecto al suicidio u otros actos graves, por lo que requieren una vigilancia estrecha y asistencia psiquiátrica continua durante el tratamiento con antidepresivos, con el fin de detectar y tratar adecuadamente los síntomas depresivos. Los pacientes con antecedentes de conducta suicida o pensamientos suicidas, o que presenten un grado significativo de intención suicida, tienen un riesgo aumentado de intentos o pensamientos suicidas, por lo que deben mantenerse bajo observación estrecha durante el tratamiento.

Se han notificado casos de aparición o agravamiento transitorio de sensación de ansiedad en pacientes que toman ademetionina. En la mayoría de los casos, no fue necesario interrumpir el tratamiento. A veces, la sensación de ansiedad desapareció tras reducir la dosis o suspender el tratamiento.

Efecto sobre el análisis inmunológico de homocisteína

La ademetionina influye en el análisis inmunológico de homocisteína, cuyos resultados pueden indicar erróneamente un nivel elevado de homocisteína en plasma en pacientes que toman ademetionina. Por este motivo, se recomienda a estos pacientes el uso de métodos no inmunológicos para determinar el nivel de homocisteína en plasma.

Insuficiencia renal. Existen datos clínicos limitados sobre el uso de ademetionina en pacientes con insuficiencia renal. Se debe administrar ademetionina con precaución en estos pacientes.

Insuficiencia hepática. Las características farmacocinéticas no difieren entre voluntarios sanos y pacientes con enfermedad hepática crónica.

Pacientes de edad avanzada

Los estudios clínicos con ademetionina no incluyeron un número suficiente de pacientes de 65 años o más para determinar si existe diferencia en la respuesta al tratamiento en comparación con pacientes más jóvenes. Según la experiencia clínica disponible, no se han observado diferencias en las respuestas al tratamiento entre pacientes de edad avanzada y pacientes más jóvenes. En general, la selección de la dosis en pacientes de edad avanzada debe hacerse con precaución, comenzando habitualmente con la dosis más baja recomendada, teniendo en cuenta la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardíaca, la presencia de enfermedades concomitantes y el uso de otros medicamentos.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Durante estudios clínicos en mujeres tratadas con ademetionina durante el tercer trimestre del embarazo, no se observaron reacciones adversas. La ademetionina debe administrarse únicamente si es estrictamente necesario durante los dos primeros trimestres del embarazo.

Durante la lactancia, la ademetionina solo debe usarse cuando el beneficio potencial justifique el riesgo potencial para el lactante.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria

En algunos pacientes, el uso de ademetionina puede provocar mareo. Los pacientes deben abstenerse de conducir vehículos o manejar maquinaria hasta que tengan la certeza absoluta de que el tratamiento con ademetionina no afecta su capacidad para realizar estas actividades.

Vía de administración y dosis

El tratamiento puede iniciarse con la administración parenteral del medicamento, seguida de su uso en forma de comprimidos, o bien comenzar directamente con los comprimidos.

Para la administración intramuscular o intravenosa, el polvo liofilizado debe disolverse inmediatamente antes de su uso en el disolvente especial suministrado. Para la administración intravenosa, la dosis requerida de ademetionina debe diluirse posteriormente en 250 ml de solución de cloruro de sodio al 0,9 % o en solución de glucosa al 5 %, y la infusión debe administrarse lentamente durante 1-2 horas. Cualquier parte no utilizada de la solución debe desecharse.

La ademetionina no debe mezclarse con soluciones alcalinas ni con soluciones que contengan iones de calcio. Si el polvo liofilizado presenta un color diferente al blanco o amarillento (debido a la presencia de grietas en el frasco o por exposición a temperaturas elevadas), no debe utilizarse.

Tratamiento inicial

Por vía intravenosa o intramuscular: la dosis recomendada es de 5-12 mg/kg de peso corporal por día durante 2 semanas. La dosis inicial habitual es de 500 mg/día; la dosis diaria total no debe exceder los 1000 mg.

Tratamiento de mantenimiento

Se debe administrar por vía oral (por vía interna), según las instrucciones de uso médico de la ademetionina en forma de comprimidos.

La duración del tratamiento depende de la gravedad y evolución de la enfermedad, y será determinada individualmente por el médico.

Niños

La seguridad y eficacia del uso de ademetionina en niños no han sido establecidas.

Sobredosificación

Los casos de sobredosificación con ademetionina han sido raros. En caso de sobredosificación, los médicos deben consultar a los centros toxicológicos locales. En general, se recomienda vigilancia del paciente y el uso de tratamiento de apoyo.

Reacciones adversas

Durante los estudios clínicos, se administró ademetionina a cerca de 2000 pacientes. Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas durante el tratamiento con ademetionina fueron cefalea, diarrea y náuseas.

Las reacciones adversas que se indican a continuación se notificaron con la frecuencia especificada durante los estudios clínicos con ademetionina (n=1922), así como en notificaciones espontáneas. Las reacciones adversas se clasificaron por órganos y sistemas (según MedDRA) y por frecuencia de aparición: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100, <1/10), poco frecuentes (≥1/1000, <1/100), raras (≥1/10000, <1/1000) y muy raras (<1/10000).

Trastornos del sistema gastrointestinal: frecuentes – dolor abdominal, diarrea, náuseas; poco frecuentes – sequedad de boca, dispepsia, flatulencia, dolor gastrointestinal, hemorragia gastrointestinal, trastornos gastrointestinales, vómitos, esofagitis; raras – distensión abdominal.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración: frecuentes – astenia; poco frecuentes – edema, hipertermia, escalofríos*, reacciones en el sitio de administración*, necrosis en el sitio de administración*; raras – malestar general.

Trastornos del sistema inmunitario: poco frecuentes – hipersensibilidad*, reacciones anafilactoides* o reacciones anafilácticas (por ejemplo, hiperemia, disnea, broncoespasmo, dolor de espalda, molestias en el pecho, cambios en la presión arterial (hipotensión, hipertensión) o en la frecuencia del pulso (taquicardia, bradicardia))*.

Infecciones e infestaciones: poco frecuentes – infecciones del tracto urinario.

Trastornos del sistema osteomuscular y del tejido conjuntivo: poco frecuentes – artralgia, calambres musculares.

Trastornos del sistema nervioso: frecuentes – cefalea; poco frecuentes – vértigo, parestesias, disgeusia*.

Trastornos psiquiátricos: frecuentes – ansiedad, insomnio; poco frecuentes – agitación, confusión.

Trastornos del sistema respiratorio, del tórax y de la pleura: poco frecuentes – edema de glotis*.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: frecuentes – prurito; poco frecuentes – hiperhidrosis, angioedema*, reacciones cutáneas alérgicas (por ejemplo, erupción cutánea, prurito, urticaria, eritema)*.

Trastornos vasculares: poco frecuentes – sofocos, hipotensión, flebitis.

Raramente se han notificado pensamientos/comportamientos suicidas en pacientes con trastornos depresivos (ver sección «Precauciones de uso»).

*Reacciones adversas procedentes de notificaciones espontáneas, cuya frecuencia se clasifica como «poco frecuente» debido a que el límite superior del intervalo de confianza del 95 % para la frecuencia esperada no supera los 3/X, donde X = 1922 (número total de voluntarios en los estudios clínicos).

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el monitoreo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar cualquier caso sospechoso de reacción adversa o falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua/.

Período de validez

Liofilizado: 3 años.
Solvente: 3 años.

El período de validez del liofilizado en combinación con el solvente se determina según el componente (liofilizado o solvente) cuyo período de validez finalice antes.

Condiciones de conservación

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidades

La ademetionina (solución inyectable) no debe mezclarse con soluciones alcalinas ni con soluciones que contengan iones de calcio.

Envase

Liofilizado en frasco; 5 frascos con liofilizado acompañados de 5 ampollas de solvente de 5 ml, en envase blíster; 1 envase blíster por caja.

Categoría de dispensación

Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricante

S.A. «Kievmedpreparat», Ucrania.

Dirección del fabricante y lugar de actividad

Ucrania, 01032, Kiev, calle Saksaganskogo, 139.