Гемцитабин "ebewe"

ИНСТРУКЦИЯ по применению лекарственного средства ГЕМЦИТАБИН «ЭБЕВЕ» (GEMCITABIN «EBEWE»)

Состав:

действующее вещество: гемцитабин;

1 мл концентрата для раствора для инфузий содержит 40 мг гемцитабина (в форме гемцитабина гидрохлорида);

вспомогательные вещества: кислота соляная разведенная, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или слабо-желтый раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги пиримидина. Код АТХ L01В С05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Гемцитабин проявляет значительное цитотоксическое действие на различные клеточные культуры опухолей мышей и человека. Действие гемцитабина зависит от фазы клеточного цикла: препарат в первую очередь уничтожает клетки, в которых происходит синтез ДНК (S-фаза), а в определённых условиях блокирует переход из G1-фазы в S-фазу клеточного цикла. Цитотоксический эффект гемцитабина in vitro зависит от его концентрации и продолжительности воздействия.

Гемцитабин (dFdC), являющийся антиметаболитом пиримидина, подвергается метаболическому превращению на внутриклеточном уровне с участием нуклеозидкиназы, в результате чего образуются активные метаболиты — нуклеозиддифосфат (dFdCDP) и нуклеозидтрифосфат (dFdCTP). Цитотоксическое действие гемцитабина обусловлено ингибированием синтеза ДНК вследствие двойного механизма действия метаболитов dFdCDP и dFdCTP. Во-первых, dFdCDP подавляет рибонуклеотидредуктазу — единственный фермент, катализирующий образование дезоксинуклеозидтрифосфатов (dCTP), необходимых для синтеза ДНК. В результате ингибирования этого фермента метаболитом dFdCDP происходит снижение концентраций дезоксинуклеозидов в целом и dCTP в частности. Во-вторых, dFdCTP конкурирует с dCTP за включение в цепь ДНК (самопотенцирование).

Также в небольших количествах гемцитабин может встраиваться в цепь РНК. Таким образом, снижение внутриклеточной концентрации dCTP способствует более активному включению dFdCTP в ДНК. ДНК-полимераза эпсилон не способна удалять встроенный гемцитабин и восстанавливать растущую цепь ДНК. После встраивания гемцитабина в растущую цепь ДНК включается ещё один нуклеотид, после чего дальнейший синтез ДНК полностью блокируется (маскированный обрыв цепи). Встраиваясь в ДНК, гемцитабин индуцирует процессы запрограммированной гибели клеток, известные как апоптоз.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические характеристики гемцитабина определяли по данным 353 пациентов, включённых в 7 исследований, в том числе 121 женщина и 232 мужчины в возрасте от 29 до 79 лет. Примерно у 45 % этих пациентов терапия проводилась по поводу немелкоклеточного рака лёгкого, а у 35 % — по поводу рака поджелудочной железы. При внутривенном введении гемцитабина в дозах от 500 до 2592 мг/м² поверхности тела в виде инфузий продолжительностью от 0,4 до 1,2 часа были определены следующие фармакокинетические параметры.

Максимальная концентрация гемцитабина в плазме крови (достигается в течение 5 минут после окончания инфузии) составляла от 3,2 до 45,5 мкг/мл. При введении дозы 1000 мг/м² поверхности тела в виде 30-минутных внутривенных инфузий концентрация исходного соединения в плазме крови превышала 5 мкг/мл в течение примерно 30 минут после окончания инфузии и оставалась выше 0,4 мкг/мл ещё в течение часа.

Распределение.

Объём распределения гемцитабина в центральном отделе составлял 12,4 л/м² у женщин и 17,5 л/м² у мужчин (индивидуальные колебания показателей — 91,9 %). Объём распределения гемцитабина в периферическом отделе — 47,4 л/м². Объём распределения гемцитабина в периферическом отделе не зависит от пола.

Связывание гемцитабина с белками плазмы крови незначительное.

Период полувыведения варьирует от 42 до 94 минут в зависимости от возраста и пола пациента. При соблюдении рекомендованного режима дозирования полное выведение гемцитабина происходит в течение 5–11 часов после начала инфузии. При введении один раз в неделю гемцитабин не накапливается в организме.

Метаболическое превращение.

Гемцитабин быстро подвергается метаболическому превращению с участием цитидиндезаминазы в печени, почках, крови и других тканях. В результате внутриклеточного метаболического превращения гемцитабина образуются моно-, ди- и трифосфаты гемцитабина (dFdCMP, dFdCDP и dFdCTP), из которых активными метаболитами считаются dFdCDP и dFdCTP. Эти внутриклеточные метаболиты гемцитабина не обнаруживаются в плазме крови или моче. Основным метаболитом гемцитабина является 2′-дезокси-2′,2′-дифторуридин (dFdU), который неактивен и обнаруживается в плазме крови и моче.

Выведение.

Показатели системного клиренса гемцитабина варьируют от 29,2 до 92,2 л/ч/м² в зависимости от пола и возраста пациента (индивидуальные колебания — 52,2 %). Показатели выведения препарата у женщин примерно на 25 % ниже, чем у мужчин. Клиренс гемцитабина снижается с возрастом как у женщин, так и у мужчин, однако выведение остаётся быстрым. При введении гемцитабина в рекомендованной дозе 1000 мг/м² поверхности тела в виде 30-минутных внутривенных инфузий снижение показателей выведения у женщин и мужчин не является основанием для уменьшения дозы гемцитабина.

Выведение с мочой: менее 10 % введённого препарата выводится с мочой в неизменённом виде.

Показатели почечного клиренса варьируют от 2 до 7 л/ч/м².

В течение недели после введения гемцитабина из организма выводится от 92 % до 98 % введённой дозы, из которых 99 % — с мочой, преимущественно в форме dFdU, и 1 % введённой дозы — с калом.

Кинетика dFdCTP.

Этот метаболит обнаруживается в мононуклеарных клетках периферической крови, поэтому приведённая ниже информация относится именно к этим клеткам. При введении гемцитабина в дозах от 35 до 350 мг/м² поверхности тела в виде 30-минутных внутривенных инфузий равновесная внутриклеточная концентрация dFdCTP пропорционально возрастает с 0,4 до 5 мкг/мл. При концентрации гемцитабина в плазме крови выше 5 мкг/мл концентрация dFdCTP в мононуклеарных клетках не увеличивается, что свидетельствует о насыщении этих клеток.

Терминальный период полувыведения dFdCTP составляет 0,7–12 часов.

Кинетика dFdU.

Максимальная концентрация dFdU в плазме крови (достигается через 3–15 минут после окончания 30-минутной инфузии дозой 1000 мг/м² поверхности тела) составляет 28–52 мкг/мл.

Минимальная концентрация dFdU в плазме крови при введении гемцитабина один раз в неделю составляет 0,07–1,12 мкг/мл без явного накопления.

Процесс снижения концентрации dFdU в плазме крови имеет трёхфазный характер, средняя продолжительность периода полувыведения в терминальной фазе — 65 часов (диапазон — 33–84 часа).

Образование dFdU из исходного соединения: 91–98 %.

Средний объём распределения dFdU в центральном отделе — 18 л/м² (диапазон — 11–22 л/м²).

Средний объём распределения dFdU при динамическом равновесии (VSS) — 150 л/м² (диапазон — 96–228 л/м²).

Распределение в тканях — обширное.

Средний клиренс dFdU — 2,5 л/ч/м² (диапазон 1–4 л/ч/м²).

Выведение с мочой — полное.

Комбинированная терапия гемцитабином и паклитакселом.

При одновременном применении гемцитабина и паклитаксела фармакокинетические характеристики обоих препаратов не изменяются.

Комбинированная терапия гемцитабином и карбоплатином.

При одновременном применении гемцитабина и карбоплатина фармакокинетические характеристики обоих препаратов не изменяются.

Нарушение функции почек.

Почечная недостаточность лёгкой или умеренной степени тяжести (скорость клубочковой фильтрации — от 30 до 80 мл/мин) не оказывает существенного достоверного влияния на фармакокинетические характеристики гемцитабина.

Клинические характеристики.

Показания.

Рак желчных протоков. Гемцитабин показан для лечения пациентов с раком желчных протоков.

Рак мочевого пузыря. Гемцитабин «Эбеве» в комбинации с цисплатином показан для лечения пациентов с местно рецидивирующим или метастатическим раком мочевого пузыря.

Рак молочной железы. Гемцитабин «Эбеве» в комбинации с паклитакселом показан для лечения пациентов с неоперабельным, местно рецидивирующим или метастатическим раком молочной железы после предыдущей адъювантной/неоадъювантной химиотерапии. Перед химиотерапией следует назначить антрациклин, если нет противопоказаний.

Неделенный рак легкого. Гемцитабин «Эбеве» в комбинации с цисплатином показан как препарат первой линии для лечения пациентов с местно прогрессирующим или метастатическим неделенным раком легкого. Гемцитабин «Эбеве» в виде монотерапии показан для лечения пожилых пациентов и пациентов со вторым функциональным статусом.

Рак яичников. Гемцитабин «Эбеве» в комбинации с карбоплатином показан для лечения пациентов с местно прогрессирующим или метастатическим эпителиальным раком яичников. Гемцитабин «Эбеве» показан для лечения пациентов с рецидивом эпителиального рака яичников после периода ремиссии не менее 6 месяцев после предыдущей терапии препаратами платины в первой линии.

Рак поджелудочной железы. Гемцитабин «Эбеве» показан для лечения пациентов с местно прогрессирующими или метастатическими аденокарциномами поджелудочной железы.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов препарата.

Период грудного вскармливания.

Особые меры безопасности.

При приготовлении или утилизации раствора для инфузий необходимо соблюдать общие правила безопасности при работе с цитотоксическими веществами. Раствор для инфузий следует готовить в изолированной камере или вытяжном шкафу для работы с цитостатическими препаратами. При этом необходимо использовать защитную одежду (халат, перчатки, маску, защитные очки).

При попадании раствора препарата в глаза возможно их серьезное раздражение. В таком случае глаза необходимо немедленно тщательно промыть водой. Если раздражение не проходит, следует обратиться за медицинской помощью. При попадании раствора препарата на кожу его следует тщательно смыть водой.

Неиспользованные остатки препарата, а также все инструменты и материалы, использованные при приготовлении растворов для инфузий и при введении гемцитабина, должны уничтожаться с соблюдением требований утвержденной процедуры утилизации отходов цитотоксических веществ, а также требований местного законодательства по утилизации опасных отходов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Специфических исследований взаимодействия не проводилось.

Лучевая терапия.

Сопутствующая лучевая терапия (одновременно или ≤ 7 дней после). Токсичность, вызванная комбинированным лечением, зависит от множества факторов, включая дозу гемцитабина, частоту инфузий, дозу облучения, используемую технику, зону и объем облучения.

Доклинические и клинические исследования показали, что гемцитабин обладает радиосенсибилизирующей активностью. В ходе одного исследования, в котором гемцитабин в дозе 1000 мг/м² вводили в течение периода до 6 недель одновременно с терапевтическим облучением грудной клетки пациентам с неделенным раком легкого, наблюдалась значительная токсичность в виде тяжелого и потенциально угрожающего жизни пациента мукозита, в частности в виде эзофагита и пневмонита, особенно у пациентов, которым применяли лучевую терапию в высоких дозах (медиана объема лечения — 4,795 см³). В последующих исследованиях было предложено, что целесообразно вводить гемцитабин в более низких дозах при сопутствующей лучевой терапии с ожидаемой токсичностью, как это было сделано в исследовании II фазы при неделенном раке легкого, где облучение грудной клетки в дозе 66 Гр применяли одновременно с введением гемцитабина (600 мг/м² 4 раза) и цисплатина (80 мг/м² 2 раза) в течение 6 недель. Оптимальный режим безопасного применения гемцитабина в сочетании с терапевтическими дозами облучения еще не определен для всех типов опухолей.

Несопутствующая лучевая терапия (> 7 дней). Анализ данных не выявил увеличения токсичности при применении гемцитабина более чем через 7 дней до или после облучения, за исключением случаев проявления «радиационной памяти». Данные показывают, что применение гемцитабина можно начинать после того, как острые эффекты облучения проходят, по крайней мере, через неделю после лучевой терапии.

Сообщалось о повреждении тканей облученных зон после лучевой терапии (например, эзофагиты, колиты и пневмониты) при применении как с одновременным, так и с неодновременным назначением гемцитабина.

Другие.

Совместное применение живых ослабленных вакцин, включая вакцину против жёлтой лихорадки, не рекомендуется из-за риска развития системного, возможно, летального заболевания, особенно у пациентов с иммуносупрессией.

Особенности применения.

Лечение гемцитабином должно проводиться под наблюдением онколога.

При увеличении продолжительности инфузий и частоты введения гемцитабина токсическое действие препарата усиливается.

Гемцитабин «Эбеве», концентрат для раствора для инфузий, необходимо разводить перед использованием. Рекомендуется вводить раствор в крупные вены, чтобы избежать повреждения кровеносных сосудов и предотвратить подкожные кровоизлияния.

Гематологическая токсичность.

Гемцитабин может угнетать функцию костного мозга, что проявляется лейкопенией, тромбоцитопенией и анемией.

Пациентам, получающим гемцитабин, перед каждой дозой необходимо проверять количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов. Доза гемцитабина может быть уменьшена или введение дозы может быть отложено в случае выявления угнетения костного мозга (миелосупрессии). В то же время миелосупрессия является кратковременной и чаще всего не приводит к снижению дозы или прекращению терапии.

Количество периферических клеток крови может снижаться и после прекращения терапии гемцитабином. У пациентов с нарушением функции костного мозга лечение следует назначать с осторожностью. Как и при лечении другими цитотоксическими агентами, необходимо учитывать риск развития кумулятивного угнетения костного мозга при назначении гемцитабина в сочетании с другими препаратами для химиотерапии.

Печеночная недостаточность. Препарат следует назначать с осторожностью пациентам с печеночной и почечной недостаточностью, поскольку в ходе клинических исследований получено недостаточно данных, чтобы рекомендовать точные дозы для таких пациентов. Введение гемцитабина при метастазах в печень, при гепатите и алкоголизме в анамнезе, а также при циррозе печени может привести к усилению печеночной недостаточности. Периодически следует проводить лабораторную оценку почечных и печеночных показателей (включая вирусологические исследования).

Сопутствующая лучевая терапия.

В ходе сопутствующей лучевой терапии (одновременно или ≤ 7 дней после) сообщалось о токсичности.

Живые вакцины.

Не рекомендуется применение вакцины против жёлтой лихорадки и других живых ослабленных вакцин пациентам, получающим лечение гемцитабином.

Синдром обратной задней лейкоэнцефалопатии.

Сообщалось о случаях развития синдрома обратной задней лейкоэнцефалопатии (PRES) с потенциально тяжёлыми последствиями у пациентов, получавших лечение гемцитабином в качестве монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. У большинства пациентов, получавших гемцитабин и у которых сообщалось о случаях синдрома обратной задней лейкоэнцефалопатии (PRES), наблюдались острая гипертензия и эпилептические припадки, а также у пациентов могли быть и другие симптомы, такие как головная боль, летаргия, спутанность сознания и потеря зрения.

Вышеуказанное состояние (синдром) диагностируют с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ). Синдром обратной задней лейкоэнцефалопатии (PRES) является обратимым состоянием при условии применения соответствующих мер поддерживающей терапии. Если синдром обратной задней лейкоэнцефалопатии (PRES) развивается в ходе терапии гемцитабином, следует прекратить терапию и начать проведение поддерживающих мероприятий, включая контроль артериального давления и противосудорожную терапию.

Сердечно-сосудистая система.

Из-за риска развития сердечных или сосудистых нарушений, связанных с применением гемцитабина, особое внимание следует уделять при назначении гемцитабина пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе.

Cиндром «капиллярной утечки».

Сообщалось о синдроме «капиллярной утечки» у пациентов, получавших гемцитабин в монотерапии или в комбинации с другими препаратами для химиотерапии. При условии раннего выявления и применения соответствующей терапии синдром «капиллярной утечки» обычно поддаётся лечению, однако сообщалось и о летальных исходах. Это состояние возникает вследствие повышенной системной сосудистой проницаемости, при которой жидкость и белки из внутрисосудистого пространства просачиваются в интерстиций. Сообщалось о следующих клинических признаках: генерализованный отёк, увеличение массы тела, гипоальбуминемия, тяжёлая форма гипотензии, острая почечная недостаточность, отёк лёгких. Введение препарата необходимо прекратить при появлении первых признаков синдрома «капиллярной утечки» и применить соответствующую терапию. Синдром «капиллярной утечки» может возникнуть на поздних циклах, его обычно связывают с синдромом дистресса у взрослых.

Дыхательная система.

Сообщалось о поражении лёгких, иногда очень сильном (таком как отёк лёгких, интерстициальный пневмонит или респираторный дистресс-синдром у взрослых (РДСВ)). Если такие явления развиваются, следует рассмотреть возможность прекращения лечения гемцитабином. Улучшить состояние можно, своевременно применив меры симптоматической терапии.

Мочевыделительная и мочеполовая система.

Гемолитико-уремический синдром (ГУС).

Клинические данные, связанные с гемолитико-уремическим синдромом (ГУС), редко отмечались в постмаркетинговых данных у пациентов, получавших гемцитабин. Гемолитико-уремический синдром (ГУС) потенциально опасен для жизни. Введение препарата необходимо прекратить при появлении первых признаков любого доказательства микроангиопатической гемолитической анемии, например, при быстром снижении содержания гемоглобина с сопутствующей тромбоцитопенией, повышении уровня билирубина сыворотки крови, креатинина сыворотки крови, мочевины крови или лактатдегидрогеназы. Почечная недостаточность может быть необратимой даже при прекращении терапии, и может возникнуть необходимость в диализе.

Имеется информация о том, что сопутствующие лекарственные средства, которые применялись вместе с гемцитабином, включая другие химиотерапевтические средства, могли способствовать возникновению диссеминированного внутрисосудистого свёртывания (ДВС) / тромботической микроангиопатии (ТМА). Кроме того, пациенты, получавшие гемцитабин, имели тромботический риск как следствие основного заболевания — онкологического новообразования. Однако в некоторых случаях после прекращения применения гемцитабина наблюдалось клиническое улучшение, поэтому врачи считают причинно-следственную связь между применением гемцитабина и ДВС/ТМА возможной. Несмотря на то, что ДВС/ТМА, вызванные гемцитабином, возникают редко, медицинские работники должны помнить об этих опасных для жизни осложнениях.

Канцерогенез. Долгосрочные исследования на животных не выявили канцерогенного потенциала гемцитабина.

Мутагенез. В биологическом тестировании in vivo гемцитабин вызывал цитогенетические изменения. При изучении влияния на лимфому мышей (L5178Y) in vitro гемцитабин вызывал прямую мутацию.

Нельзя использовать раствор с видимыми частицами.

При лечении гемцитабином наблюдались тяжёлые кожные побочные реакции (ТКПР), включая синдром Стивенса – Джонсона (ССД), токсический эпидермальный некролиз (ТЕН) и острый генерализованный экзантематозный пустулёз (ОГЭП), которые могут угрожать жизни или привести к летальному исходу. Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах кожных побочных реакций и находиться под тщательным наблюдением на предмет их возникновения. При появлении признаков и симптомов, указывающих на эти реакции, гемцитабин следует немедленно отменить.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Нет адекватных данных о применении гемцитабина у беременных. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Учитывая результаты исследований на животных и механизм действия, гемцитабин не следует применять в период беременности, за исключением случаев очевидной необходимости. Женщинам необходимо рекомендовать не забеременеть в ходе лечения гемцитабином и сообщать врачу, если они забеременели во время применения гемцитабина.

Кормление грудью. Неизвестно, проникает ли гемцитабин в грудное молоко, и нельзя исключить появление побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании. Поэтому следует прекратить кормление грудью в течение лечения гемцитабином.

Фертильность. В ходе исследований фертильности гемцитабин вызывал у мышей-самцов гипосперматогенез. Таким образом, мужчинам, получающим лечение гемцитабином, не рекомендуется планировать рождение детей в ходе и в течение 6 месяцев после терапии. Учитывая возможность потери фертильности в результате терапии гемцитабином, мужчинам рекомендуется принять меры по сохранению спермы перед началом лечения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния гемцитабина на способность управлять автотранспортом или другими механизмами не проводились. Однако известно, что гемцитабин может вызывать лёгкую или умеренную сонливость, особенно в сочетании с алкоголем. Поэтому пациентам рекомендуется воздерживаться от управления автотранспортом или работы с механизмами, пока они не убедятся в отсутствии у них сонливости.

Способ применения и дозы.

Терапию с применением гемцитабина назначает исключительно врач-онколог, имеющий достаточную квалификацию для проведения противоопухолевой химиотерапии.

Рак мочевого пузыря.

Комбинированное применение. Взрослые. Рекомендуемая доза Гемцитабина «Эбеве» — 1000 мг/м², вводить путем внутривенной 30-минутной инфузии. Эту дозу следует вводить в первый, восьмой и пятнадцатый день каждого 28-дневного цикла в комбинации с цисплатином. Цисплатин вводят рекомендуемой дозой 70 мг/м² в первый день после Гемцитабина «Эбеве» или во второй день каждого 28-дневного цикла. Затем этот 4-недельный цикл повторяют. Снижение дозы с каждым циклом или в течение какого-либо одного цикла может применяться в зависимости от степени токсичности, которую испытывает пациент.

Рак поджелудочной железы.

Рекомендуемая доза Гемцитабина «Эбеве» составляет 1000 мг/м², вводить путем внутривенного введения в течение 30 минут 1 раз в неделю в течение 7 недель, после чего — недельный перерыв. Последующие циклы состоят из еженедельных инфузий в течение 3 недель подряд с перерывом каждый четвёртый неделю. Снижение дозы с каждым циклом или в течение какого-либо одного цикла может проводиться в зависимости от степени токсичности, которую испытывает пациент.

Рак лёгких недробно-клеточный.

Монотерапия. Пациенты пожилого возраста. Рекомендуемая доза составляет 1000 мг/м², вводить путем 30-минутной внутривенной инфузии 1 раз в неделю в течение трёх недель, после чего — однонедельный перерыв. Четырёхнедельный цикл повторяют. Снижение дозы с каждым циклом или в течение какого-либо одного цикла может проводиться в зависимости от степени токсичности, которую испытывает пациент.

Комбинированное применение. Взрослые. Рекомендуемая доза составляет 1250 мг/м² поверхности тела, вводить путем внутривенной инфузии в течение 30 минут в первый и восьмой день каждого 21-дневного цикла. Дозу препарата можно снижать с каждым циклом или в течение какого-либо одного цикла в зависимости от степени токсичности, которую испытывает пациент. Цисплатин вводят рекомендуемой дозой 75–100 мг/м² 1 раз в 3 недели цикла.

Рак молочной железы.

Комбинированное применение. Взрослые. Гемцитабин «Эбеве» в комбинации с паклитакселом рекомендуется вводить по следующей схеме: паклитаксел (175 мг/м²) вводят в первый день в течение 3-часовой внутривенной инфузии, после чего вводят гемцитабин (1250 мг/м²) в течение 30-минутной внутривенной инфузии в первый и восьмой день каждого 21-дневного цикла. Дозу препарата можно снижать с каждым циклом или в течение какого-либо одного цикла в зависимости от степени токсичности, которую испытывает пациент. Перед первым введением комбинации гемцитабина и паклитаксела у пациентов должна быть абсолютная численность гранулоцитов не менее 1500 (×10⁶/л).

Рак яичников.

Комбинированное применение. Взрослые. Гемцитабин «Эбеве» в комбинации с карбоплатином рекомендуется вводить в следующих дозах: гемцитабин 1000 мг/м² путем 30-минутного внутривенного вливания в первый и восьмой день 21-дневного цикла. В первый день цикла после Гемцитабина «Эбеве» вводят карбоплатин в дозе, обеспечивающей AUC 4 мг/мл*мин. Дозу препарата можно снижать с каждым циклом или в течение какого-либо одного цикла в зависимости от степени токсичности, которую испытывает пациент.

Рак желчных протоков.

Монотерапия. Взрослые. Рекомендуемая доза Гемцитабина «Эбеве» — 1000 мг/м², вводить внутривенно в течение 30 минут. Инфузию проводить 1 раз в неделю 3 недели подряд, затем 1 неделя перерыв. Этот четырёхнедельный цикл повторяют. Снижение дозы с каждым циклом или в течение какого-либо одного цикла может происходить в зависимости от степени токсичности, которую испытывает пациент.

Комбинированное применение. Взрослые. Гемцитабин «Эбеве» в комбинации с цисплатином: рекомендуется применять цисплатин 70 мг/м² в 1-й день цикла путем внутривенной инфузии, затем вводить Гемцитабин «Эбеве» в дозе 1250 мг/м². Гемцитабин «Эбеве» вводить в 1-й и 8-й день каждого 21-дневного цикла путем 30-минутной внутривенной инфузии. Этот 3-недельный цикл повторяется. Снижение дозы с каждым циклом или в течение какого-либо одного цикла может применяться в зависимости от степени токсичности, которую испытывает пациент.

Контроль токсичности, индивидуальный подбор дозы, методы прекращения лечения.

Модификация дозы, связанная с негематологической токсичностью.

Для выявления негематологической токсичности необходимо проводить периодическое объективное обследование и проверку функций почек и печени. Снижение дозы с каждым циклом или в течение какого-либо одного цикла может проводиться в зависимости от степени токсичности, которую испытывает пациент.

В целом при выявлении негематологической токсичности значительной степени (Степень III или IV), кроме тошноты или рвоты, дозу Гемцитабина «Эбеве» можно снижать или можно отложить введение дозы при наличии гематологической токсичности в соответствии с нижеследующей градацией. (Пока токсичность не будет скорректирована, от лечения следует воздержаться).

Модификация дозы, связанная с гематологической токсичностью.

В начале цикла лечения.

У пациентов, получающих Гемцитабин «Эбеве», перед каждой дозой следует проверять количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов. Абсолютная численность гранулоцитов перед началом цикла должна составлять не менее 1500 (×10⁶/л), а тромбоцитов — 100000 (×10⁶/л).

В течение цикла лечения.

При необходимости дозу Гемцитабина «Эбеве» можно снижать или можно отложить введение дозы при наличии гематологической токсичности в соответствии со следующей градацией:

*От введения дозы в течение цикла следует воздержаться, пока абсолютное количество гранулоцитов не достигнет значения не менее 500 (×10⁶/л), а тромбоцитов – 50000 (×10⁶/л).

*Введение дозы не будет восстановлено в течение цикла. Лечение будет начато с первого дня следующего цикла, как только абсолютное количество гранулоцитов достигнет значения не < 1500 (×106/л), а тромбоцитов – 100000 (×106/л).

*Введение дозы не будет возобновлено в течение цикла. Лечение будет начато с первого дня следующего цикла, как только абсолютное количество гранулоцитов достигнет значения не менее 1500 (×106/л), а тромбоцитов – 100000 (×106/л).

Изменение дозы, связанное с гематологической токсичностью в последующих циклах, для всех показаний.

Дозу Гемцитабина «Эбеве» необходимо уменьшить до 75 % от полной дозы, вводимой в начале лечения, в случае следующих проявлений гематологической токсичности:

Абсолютное количество гранулоцитов < 500×106/л в течение более 5 суток.

Абсолютное количество гранулоцитов < 100×106/л в течение более 3 суток.

Фебрильная нейтропения.

Количество тромбоцитов < 25 000×106/л.

Отсрочка цикла в связи с проявлениями токсичности более чем на 1 неделю.

Особые группы пациентов.

Пациенты с печеночной и почечной недостаточностью. Препарат следует с осторожностью назначать пациентам с печеночной и почечной недостаточностью, поскольку в ходе клинических исследований получено недостаточно данных для рекомендации точных доз для таких пациентов.

Пациенты пожилого возраста (˃ 65 лет). Препарат хорошо переносится пациентами в возрасте от 65 лет. Нет оснований полагать, что требуется коррекция дозы для пациентов пожилого возраста, кроме тех, которые уже рекомендованы для всех пациентов.

Способ применения.

Препарат следует разводить перед применением. Для введения препарата рекомендуется выбирать крупные сосуды с целью предотвращения повреждения сосудов и экстравазации.

Необходимое количество раствора следует поместить в инфузионный пакет или флакон, соблюдая требования асептики. Препарат применять в полученной концентрации или после дальнейшего разведения 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы. Раствор тщательно перемешать, аккуратно покачивая пакет или флакон.

Гемцитабин «Эбеве» хорошо переносится во время проведения инфузии и может применяться при амбулаторном лечении. В случае возникновения гематомы необходимо немедленно прекратить введение инфузии и продолжить введение в другой сосуд. Необходимо тщательно контролировать состояние пациента после проведения инфузии.

Дети.

Гемцитабин не рекомендуется назначать детям из-за недостаточной информации о безопасности и эффективности применения препарата у данной группы пациентов.

Передозировка.

Известного антидота в случае передозировки гемцитабина не существует.

Клинически допустимая токсичность наблюдалась при назначении дозы до 5700 мг/м2 путем 30-минутной внутривенной инфузии каждые 2 недели.

В случае подозрения на передозировку необходимо осуществлять контроль состояния пациента, проводить соответствующие анализы крови, при необходимости назначать симптоматическую терапию.

Побочные реакции

Наиболее распространенными нежелательными реакциями, связанными с лечением гемцитабином, являются тошнота и рвота, повышение активности печеночных трансаминаз (АСТ/АЛТ) и щелочной фосфатазы (у приблизительно 60 % пациентов); протеинурия и гематурия (у приблизительно 50 % пациентов); одышка (у 10–40 % пациентов, чаще всего у больных раком легкого); аллергические кожные реакции (у приблизительно 25 % пациентов, со з зудом — у 10 % пациентов).

Частота и тяжесть нежелательных реакций зависят от дозы гемцитабина, скорости инфузии и интервалов между введениями. Дозолимитирующими нежелательными реакциями являются снижение количества тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов.

При комбинированной химиотерапии частота и тяжесть побочных эффектов возрастают.

По частоте побочные реакции распределены на следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), единичные (≥1/10000, <1/1000), редкие (<1/10000), частота неизвестна (частоту нельзя установить по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии. Часто: инфекции. Частота неизвестна: сепсис.

Со стороны системы крови и лимфатической системы. Очень часто: лейкопения (нейтропения III степени у 19,3 % больных; IV степени — у 6 % больных). Обычно угнетение функции костного мозга имеет легкую или умеренную степень и преимущественно влияет на количество гранулоцитов. Тромбоцитопения, анемия. Часто: фебрильная нейтропения. Редко: тромбоцитоз, тромботическая микроангиопатия, диссеминованное внутрисосудистое свертывание.

Со стороны иммунной системы. Редко: анафилактоидные реакции.

Со стороны обмена веществ. Часто: анорексия.

Со стороны нервной системы. Часто: головная боль, бессонница, сонливость. Нечасто: нарушения мозгового кровообращения. Единичные: синдром обратной задней энцефалопатии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы. Нечасто: аритмии (преимущественно наджелудочковые аритмии), сердечная недостаточность. Единичные: инфаркт миокарда; клинические проявления периферического васкулита и гангрены; артериальная гипотензия. Редко: синдром «капиллярной утечки».

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Очень часто: одышка (в большинстве случаев легкой степени тяжести, быстро проходящая без лечения). Часто: кашель, ринит. Нечасто: интерстициальный пневмонит, бронхоспазм (обычно транзиторный и легкой степени тяжести, однако в отдельных случаях может потребоваться парентеральная терапия). Редко: отек легких, дистресс-синдром у взрослых.

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: рвота, тошнота. Часто: диарея, стоматит и язвы полости рта, запор. Редко: ишемический колит.

Со стороны гепатобилиарной системы. Очень часто: повышение активности печеночных трансаминаз (АСТ и АЛТ) и щелочной фосфатазы. Часто: повышение уровня билирубина. Нечасто: серьезные проявления гепатотоксичности, включая нарушения функций почек и летальные исходы. Единичные: повышение активности гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ).

Со стороны кожи и подкожных тканей. Очень часто: аллергические кожные высыпания, часто со зудом, алопеция. Часто: кожный зуд, повышенное потоотделение. Единичные: тяжелые кожные реакции, включая десквамацию и буллезные высыпания, язвы кожи, образование везикул и поражения кожи, шелушение кожи. Редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса – Джонсона. Частота неизвестна: псевдоцеллюлит, острый генерализованный экзантематозный пустулез.

Со стороны костно-мышечной системы и мягких тканей. Часто: боль в спине, миалгия.

Со стороны почек и мочевыделительной системы. Очень часто: гематурия, протеинурия легкой степени. Нечасто: почечная недостаточность, гемолитико-уремический синдром.

Введение препарата необходимо прекратить при появлении первых признаков любого проявления микроангиопатической гемолитической анемии, например при быстром снижении содержания гемоглобина на фоне сопутствующей тромбоцитопении, при повышении уровня билирубина сыворотки крови, креатинина сыворотки крови, мочевины крови или лактатдегидрогеназы. Почечная недостаточность может быть необратимой даже при прекращении терапии и может возникнуть необходимость в диализе.

Общие расстройства и местные реакции. Очень часто: гриппоподобные симптомы (наиболее часто наблюдаются повышение температуры тела, головная боль, озноб, миалгия, астения и анорексия; также сообщалось о кашле, рините, недомогании, повышенном потоотделении и нарушениях сна); отек/периферический отек, включая отек лица (в большинстве случаев отеки регрессируют после прекращения лечения). Часто: повышение температуры тела, астения, озноб. Единичные: реакции в месте введения (преимущественно легкой степени тяжести).

Травмы, отравления и осложнения процедур. Единичные: рецидив токсических эффектов, вызванных лучевой терапией.

Применение в комбинированной терапии при лечении рака молочной железы.

Отмечено более частое возникновение побочных реакций III–IV степени тяжести, в частности нейтропении, при использовании гемцитабина в комбинации с паклитакселом. Однако увеличение частоты возникновения этих побочных реакций не ассоциируется с более частыми случаями инфекций и геморрагических явлений. Усталость и фебрильная нейтропения возникают чаще при использовании гемцитабина в комбинации с паклитакселом. Усталость, не связанная с анемией, обычно исчезает после первого цикла терапии.

* Нейтропения IV степени, которая длилась более 7 дней, наблюдалась у 12,6 % пациентов при комбинированном применении и у 5 % пациентов при применении только паклитаксела.

Применение в комбинированной терапии при лечении рака мочевого пузыря.

Побочные реакции III–IV степени тяжести, в частности анемия, тромбоцитопения, тошнота и рвота, возникают чаще при применении комбинации гемцитабина и цисплатина, чем при лечении по схеме MVAC (метотрексат, винбластин, доксорубицин и цисплатин).

Применение в комбинированной терапии при лечении рака яичников

При комбинировании гемцитабина с карбоплатином чаще отмечались побочные реакции III–IV степени тяжести, такие как анемия, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, а также отдельные случаи кровотечений и фебрильной нейтропении, чем при применении только карбоплатина. Сенсорная нейропатия также наблюдалась чаще у пациентов в группе комбинированной терапии по сравнению с пациентами в группе монотерапии (карбоплатин).

Срок годности.

Запечатанный флакон – 2 года.

Данные по стабильности после первого вскрытия флакона:

Химическая и физическая стабильность была продемонстрирована в течение 28 дней при температуре 2–8 °С и при комнатной температуре (15–25 °C).

С микробиологической точки зрения лекарственное средство следует вводить немедленно. Если его не использовать сразу, определение продолжительности и условий хранения лежит на ответственности пользователя; как правило, продолжительность хранения не должна превышать 24 часа при температуре 2–8 °C, если вскрытие флакона не проводилось в контролируемых и аттестованных стерильных условиях.

Срок годности после разведения:

Химическая и физическая стабильность приготовленного раствора лекарственного средства путем разведения 5 % раствором глюкозы или 0,9 % раствором натрия хлорида была продемонстрирована в течение 28 дней при температуре 2–8 °С и при комнатной температуре.

С микробиологической точки зрения лекарственное средство следует вводить немедленно. Если его не использовать сразу, определение продолжительности и условий хранения лежит на ответственности пользователя; как правило, продолжительность хранения не должна превышать 24 часа при температуре 2–8 °C, если приготовление раствора не проводилось в контролируемых и аттестованных стерильных условиях.

Условия хранения.

Хранить при температуре 2–8 °С. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными веществами, кроме 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора глюкозы.

Упаковка.

По 5 мл (200 мг) или по 25 мл (1000 мг), или по 50 мл (2000 мг) в флаконе вместе с инструкцией по медицинскому применению, по 1 флакону в коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

ФАРЕВА Унтерах ГмбХ

или

ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Мондзеештрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзее, Австрия

Мондзеештрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзее, Австрия