Gemcitabina "Ebewe"

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE GEMCITABINA "EBEWE" (GEMCITABINA "EBEWE")

Composizione:

Principio attivo: gemcitabina;

1 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 40 mg di gemcitabina (in forma di cloridrato di gemcitabina);

Eccipienti: acido cloridrico diluito, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione limpida, incolore o leggermente gialla.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Antimetaboliti. Analoghi strutturali della pirimidina. Codice ATC L01BC05.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

La gemcitabina "Ebewe" esercita un'importante attività citotossica su diverse linee cellulari tumorali di topo e uomo. L'effetto della gemcitabina dipende dalla fase del ciclo cellulare: il farmaco distrugge principalmente le cellule in fase di sintesi del DNA (fase S) e, in determinate condizioni, blocca il passaggio dalla fase G1 alla fase S del ciclo cellulare. L'effetto citotossico della gemcitabina in vitro dipende dalla sua concentrazione e dalla durata dell'esposizione.

La gemcitabina (dFdC), un antimetabolita pirimidinico, subisce una trasformazione metabolica a livello intracellulore mediante l'azione della deossiribonucleoside chinasi, formando il nucleoside difosfato attivo (dFdCDP) e il nucleoside trifosfato (dFdCTP). L'effetto citotossico della gemcitabina è determinato dall'inibizione della sintesi del DNA, mediata da un doppio meccanismo d'azione dei metaboliti dFdCDP e dFdCTP. In primo luogo, il dFdCDP inibisce la ribonucleotide reduttasi, l'unico enzima responsabile della formazione dei deossinucleosidi trifosfati (dCTP), necessari per la sintesi del DNA. L'inibizione di questo enzima da parte del metabolita dFdCDP determina una riduzione delle concentrazioni intracellulari di deossinucleosidi in generale e del dCTP in particolare. In secondo luogo, il dFdCTP compete con il dCTP per l'inserimento nella catena del DNA (autopotenziazione).

In piccole quantità, la gemcitabina può anche incorporarsi nella catena dell'RNA. La riduzione della concentrazione intracellulare di dCTP favorisce un più intenso inserimento del dFdCTP nel DNA. La DNA polimerasi epsilon non è in grado di rimuovere la gemcitabina incorporata né di riparare la catena in crescita del DNA. Dopo l'inserimento della gemcitabina nel DNA, viene aggiunto un ulteriore nucleotide alla catena in crescita, dopodiché la sintesi del DNA viene completamente bloccata (terminazione mascherata della catena). Una volta incorporata nel DNA, la gemcitabina induce processi di morte cellulare programmata, noti come apoptosi.

Farmacocinetica.

Le caratteristiche farmacocinetiche della gemcitabina sono state determinate in 353 pazienti (121 donne e 232 uomini) di età compresa tra 29 e 79 anni, arruolati in 7 studi clinici. Circa il 45% di questi pazienti erano affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule e il 35% da carcinoma del pancreas. Le caratteristiche farmacocinetiche sono state valutate dopo somministrazione endovenosa di gemcitabina in dosi comprese tra 500 e 2592 mg/m² di superficie corporea, mediante infusione della durata da 0,4 a 1,2 ore.

La concentrazione massima di gemcitabina nel plasma (raggiunta entro 5 minuti dalla fine dell'infusione) è risultata compresa tra 3,2 e 45,5 µg/ml. Dopo somministrazione di 1000 mg/m² mediante infusione endovenosa di 30 minuti, la concentrazione del composto originale nel plasma superava i 5 µg/ml per circa 30 minuti dopo la fine dell'infusione e rimaneva superiore a 0,4 µg/ml per ulteriori 60 minuti.

Distribuzione.

Il volume di distribuzione della gemcitabina nel compartimento centrale è risultato pari a 12,4 l/m² nelle donne e 17,5 l/m² nei maschi (variabilità individuale del 91,9%). Il volume di distribuzione nel compartimento periferico è risultato pari a 47,4 l/m². Il volume di distribuzione nel compartimento periferico non dipende dal sesso.

Il legame della gemcitabina con le proteine plasmatiche è trascurabile.

L'emivita di eliminazione varia da 42 a 94 minuti, in funzione dell'età e del sesso del paziente. Seguendo il regime posologico raccomandato, l'eliminazione completa della gemcitabina avviene entro 5-11 ore dall'inizio dell'infusione. Quando somministrata una volta alla settimana, la gemcitabina non si accumula nell'organismo.

Trasformazione metabolica.

La gemcitabina subisce una rapida trasformazione metabolica, mediata dalla citidina deaminasi, nel fegato, nei reni, nel sangue e in altri tessuti. Il metabolismo intracellulare della gemcitabina porta alla formazione dei suoi mono-, di- e trifosfati (dFdCMP, dFdCDP e dFdCTP), tra cui i metaboliti attivi sono considerati dFdCDP e dFdCTP. Questi metaboliti intracellulari non sono stati rilevati nel plasma né nell'urina. Il principale metabolita della gemcitabina, il 2'-desossi-2',2'-difluorouridina (dFdU), è inattivo ed è rinvenibile nel plasma e nell'urina.

Eliminazione.

Il clearance sistemico della gemcitabina varia da 29,2 a 92,2 l/ora/m², in funzione del sesso e dell'età del paziente (variabilità individuale del 52,2%). I valori di eliminazione sono circa il 25% più bassi nelle donne rispetto agli uomini. Il clearance della gemcitabina diminuisce con l'età sia nelle donne che negli uomini, sebbene l'eliminazione rimanga rapida. Tuttavia, dopo somministrazione della dose raccomandata di 1000 mg/m² mediante infusione endovenosa di 30 minuti, la riduzione dell'eliminazione, sia nelle donne che negli uomini, non giustifica una riduzione della dose di gemcitabina.

Eliminazione urinaria: meno del 10% della dose somministrata viene escreta immodificata nelle urine.

Il clearance renale varia da 2 a 7 l/ora/m².

Entro una settimana dalla somministrazione della gemcitabina, dal 92% al 98% della dose somministrata viene eliminata dall'organismo, per il 99% attraverso le urine (principalmente sotto forma di dFdU) e per l'1% attraverso le feci.

Cinetica del dFdCTP.

Questo metabolita è stato rilevato nei monociti del sangue periferico; pertanto, le informazioni seguenti si riferiscono a queste cellule. Dopo somministrazione di gemcitabina in dosi comprese tra 35 e 350 mg/m² mediante infusione endovenosa di 30 minuti, la concentrazione intracellulare di equilibrio del dFdCTP aumenta proporzionalmente da 0,4 a 5 µg/ml. Quando la concentrazione plasmatica di gemcitabina supera i 5 µg/ml, la concentrazione di dFdCTP nei monociti non aumenta ulteriormente, indicando un saturazione cellulare.

L'emivita terminale del dFdCTP varia da 0,7 a 12 ore.

Cinetica del dFdU.

La concentrazione massima di dFdU nel plasma (raggiunta 3-15 minuti dopo la fine di un'infusione di 30 minuti alla dose di 1000 mg/m²) è compresa tra 28 e 52 µg/ml.

La concentrazione minima di dFdU nel plasma dopo somministrazione settimanale di gemcitabina è compresa tra 0,07 e 1,12 µg/ml, senza evidente accumulo.

La riduzione della concentrazione plasmatica di dFdU avviene in tre fasi; l'emivita media nella fase terminale è di 65 ore (intervallo: 33-84 ore).

Formazione del dFdU dal composto originale: 91-98%.

Volume di distribuzione medio del dFdU nel compartimento centrale: 18 l/m² (intervallo: 11-22 l/m²).

Volume di distribuzione medio del dFdU a regime stazionario (VSS): 150 l/m² (intervallo: 96-228 l/m²).

Distribuzione tissutale: estesa.

Clearance medio del dFdU: 2,5 l/ora/m² (intervallo: 1-4 l/ora/m²).

Eliminazione urinaria: completa.

Terapia combinata con gemcitabina e paclitaxel.

Quando gemcitabina e paclitaxel sono somministrati in associazione, le caratteristiche farmacocinetiche di entrambi i farmaci non subiscono variazioni.

Terapia combinata con gemcitabina e carboplatino.

Quando gemcitabina e carboplatino sono somministrati in associazione, le caratteristiche farmacocinetiche di entrambi i farmaci non subiscono variazioni.

Alterazioni della funzionalità renale.

L'insufficienza renale di grado lieve o moderato (clearance della filtrazione glomerulare compresa tra 30 e 80 ml/min) non ha un effetto costante e clinicamente significativo sulle caratteristiche farmacocinetiche della gemcitabina.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Carcinoma delle vie biliari. La gemcitabina è indicata per il trattamento dei pazienti con carcinoma delle vie biliari.

Carcinoma della vescica. La gemcitabina "Ebewe" in associazione con il cisplatino è indicata per il trattamento dei pazienti con carcinoma della vescica localmente ricorrente o metastatico.

Carcinoma della mammella. La gemcitabina "Ebewe" in associazione con il paclitaxel è indicata per il trattamento dei pazienti con carcinoma della mammella non operabile, localmente ricorrente o metastatico, dopo una precedente chemioterapia adiuvante/neoadiuvante. Prima della chemioterapia deve essere somministrato un agente antraciclinico, se non ci sono controindicazioni.

Carcinoma polmonare non a piccole cellule. La gemcitabina "Ebewe" in associazione con il cisplatino è indicata come trattamento di prima linea per i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico. La gemcitabina "Ebewe" come monoterapia è indicata per il trattamento di pazienti anziani e di pazienti con stato funzionale di grado 2.

Carcinoma ovarico. La gemcitabina "Ebewe" in associazione con il carboplatino è indicata per il trattamento dei pazienti con carcinoma ovarico epiteliale localmente avanzato o metastatico. La gemcitabina "Ebewe" è indicata per il trattamento dei pazienti con recidiva di carcinoma ovarico epiteliale dopo un periodo di remissione di almeno 6 mesi, successivo a un trattamento di prima linea con farmaci a base di platino.

Carcinoma del pancreas. La gemcitabina "Ebewe" è indicata per il trattamento dei pazienti con adenocarcinoma del pancreas localmente avanzato o metastatico.

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla sostanza attiva o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Periodo di allattamento al seno.

Misure precauzionali particolari.

Nella preparazione o nello smaltimento della soluzione per infusione devono essere seguite le norme generali di sicurezza previste per le sostanze citotossiche. La soluzione per infusione deve essere preparata in un box isolato o in una cappa aspirante per sostanze citostatiche. Durante l'operazione devono essere utilizzati indumenti protettivi (camice, guanti, maschera, occhiali protettivi).

L'ingresso della soluzione del medicinale negli occhi può causare una grave irritazione. In tal caso gli occhi devono essere immediatamente lavati accuratamente con acqua. Se l'irritazione persiste, è necessario ricorrere a un trattamento medico. Se la soluzione del medicinale entra in contatto con la pelle, deve essere accuratamente lavata con acqua.

I residui non utilizzati del medicinale, così come tutti gli strumenti e materiali impiegati nella preparazione delle soluzioni per infusione e nella somministrazione della gemcitabina, devono essere smaltiti nel rispetto delle procedure approvate per lo smaltimento dei rifiuti citotossici e delle normative locali relative allo smaltimento dei rifiuti pericolosi.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Non sono stati condotti studi specifici sulle interazioni.

Radiotherapia.

Radiotherapia concomitante (contemporanea o ≤ 7 giorni dopo). La tossicità indotta da un trattamento combinato dipende da molti fattori, tra cui la dose di gemcitabina, la frequenza delle infusioni, la dose di radiazioni, la tecnica utilizzata, l'area e il volume irradiato.

Studi preclinici e clinici hanno dimostrato che la gemcitabina possiede un'attività radiosensibilizzante. In uno studio clinico in cui la gemcitabina è stata somministrata alla dose di 1000 mg/m² per un periodo fino a 6 settimane in associazione con radioterapia toracica in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule, si è osservata una tossicità significativa, con micosite gravi e potenzialmente letali, in particolare esofagiti e polmoniti, soprattutto nei pazienti trattati con dosi elevate di radioterapia (volume medio trattato di 4.795 cm³). Negli studi successivi si è suggerito di somministrare la gemcitabina a dosi più basse in associazione con radioterapia, con tossicità attesa, come avvenuto nello studio di Fase II sul carcinoma polmonare non a piccole cellule, in cui la radioterapia toracica con dose di 66 Gy è stata somministrata in associazione con gemcitabina (600 mg/m² per 4 volte) e cisplatino (80 mg/m² per 2 volte) nell'arco di 6 settimane. Il regime ottimale di somministrazione sicura della gemcitabina in associazione con dosi terapeutiche di radioterapia non è ancora stato definito per tutti i tipi di tumore.

Radiotherapia non concomitante (> 7 giorni). L'analisi dei dati non ha evidenziato un aumento della tossicità quando la gemcitabina è stata somministrata più di 7 giorni prima o dopo l'irradiazione, eccetto nei casi di manifestazione di "memoria da radiazioni". I dati indicano che la somministrazione di gemcitabina può essere iniziata dopo che gli effetti acuti dell'irradiazione sono scomparsi, almeno una settimana dopo la radioterapia.

Sono stati segnalati danni ai tessuti delle aree irradiate (ad esempio esofagiti, coliti e polmoniti) dopo radioterapia, sia con somministrazione concomitante che non concomitante di gemcitabina.

Altri.

Non è raccomandato l'uso concomitante di vaccini vivi attenuati, incluso il vaccino contro la febbre gialla, a causa del rischio di sviluppare un'infezione sistemica, potenzialmente letale, specialmente nei pazienti con immunosoppressione.

Caratteristiche d'uso.

Il trattamento con gemcitabina deve essere effettuato sotto la supervisione di un medico oncologo.

L'aumento della durata delle infusioni e della frequenza di somministrazione della gemcitabina intensifica l'azione tossica del farmaco.

Gemcitabina "Ebewe", concentrato per soluzione per infusione, deve essere diluito prima dell'uso. Si raccomanda di somministrare la soluzione in vene di grandi dimensioni per evitare danni ai vasi sanguigni e prevenire emorragie sottocutanee.

Tossicità ematologica.

La gemcitabina può indebolire la funzione del midollo osseo, manifestandosi con leucopenia, trombocitopenia e anemia.

Ai pazienti che ricevono gemcitabina, prima di ogni dose, deve essere verificato il conteggio delle piastrine, dei leucociti e dei granulociti. La dose di gemcitabina può essere ridotta o la somministrazione della dose può essere posticipata in caso di soppressione del midollo osseo (mielosoppressione). Tuttavia, la mielosoppressione è di solito transitoria e nella maggior parte dei casi non porta alla riduzione della dose o all'interruzione della terapia.

Il numero delle cellule ematiche periferiche può diminuire anche dopo l'interruzione della terapia con gemcitabina. Nei pazienti con funzione midollare compromessa, il trattamento deve essere somministrato con cautela. Come nel trattamento con altri agenti citotossici, si deve considerare il rischio di soppressione midollare cumulativa quando la gemcitabina viene somministrata in combinazione con altri farmaci chemioterapici.

Insufficienza epatica. Il farmaco deve essere somministrato con cautela ai pazienti con insufficienza epatica e renale, poiché negli studi clinici non sono stati raccolti dati sufficienti per raccomandare dosi precise per tali pazienti. La somministrazione di gemcitabina in caso di metastasi epatiche, epatite, storia di alcolismo o cirrosi epatica può portare a un peggioramento dell'insufficienza epatica. È necessario effettuare periodicamente valutazioni di laboratorio dei parametri renali ed epatici (inclusi esami virologici).

Radiotherapia concomitante.

Durante la radiotherapia concomitante (contemporanea o entro ≤ 7 giorni successivi) sono stati riportati casi di tossicità.

Vaccini vivi attenuati.

Non è raccomandato l'uso del vaccino contro la febbre gialla e di altri vaccini vivi attenuati nei pazienti in trattamento con gemcitabina.

Sindrome di encefalopatia posteriore reversibile (PRES).

Sono stati riportati casi di sviluppo della sindrome di encefalopatia posteriore reversibile (PRES), con potenziali conseguenze gravi, in pazienti sottoposti a trattamento con gemcitabina come monoterapia o in combinazione con altri farmaci chemioterapici. Nella maggior parte dei pazienti trattati con gemcitabina in cui è stata riportata la PRES, si sono verificate ipertensione acuta e crisi epilettiche; inoltre, i pazienti possono presentare altri sintomi come cefalea, letargia, confusione mentale e perdita della vista.

Questo stato (sindrome) viene diagnosticato mediante risonanza magnetica (RM). La sindrome di encefalopatia posteriore reversibile (PRES) è uno stato reversibile se vengono adottate adeguate misure di terapia di supporto. Se la PRES si sviluppa durante il trattamento con gemcitabina, il trattamento deve essere interrotto e devono essere avviate terapie di supporto, compreso il controllo della pressione arteriosa e terapia anticonvulsivante.

Sistema cardiovascolare.

A causa del rischio di sviluppare disturbi cardiaci o vascolari associati all'uso di gemcitabina, particolare attenzione deve essere prestata nella prescrizione di gemcitabina ai pazienti con anamnesi di malattie cardiovascolari.

Sindrome da fuoriuscita capillare.

Sono stati riportati casi di sindrome da fuoriuscita capillare in pazienti trattati con gemcitabina come monoterapia o in combinazione con altri agenti chemioterapici. Se riconosciuta precocemente e trattata adeguatamente, la sindrome da fuoriuscita capillare è generalmente trattabile, ma sono stati riportati anche esiti letali. Questo stato si verifica a causa di un'aumentata permeabilità vascolare sistemica, in cui liquidi e proteine fuoriescono dal compartimento intravascolare nell'interstizio. Sono stati riportati i seguenti segni clinici: edema generalizzato, aumento di peso, ipoalbuminemia, ipotensione grave, insufficienza renale acuta ed edema polmonare. La somministrazione del farmaco deve essere interrotta alla comparsa dei primi segni di sindrome da fuoriuscita capillare e deve essere avviata una terapia appropriata. La sindrome da fuoriuscita capillare può manifestarsi nei cicli successivi e viene spesso associata al sindrome da distress respiratorio dell'adulto (ARDS).

Sistema respiratorio.

Sono stati riportati effetti sui polmoni, talvolta molto gravi (come edema polmonare, pneumonite interstiziale o sindrome da distress respiratorio dell'adulto (ARDS)). Se tali manifestazioni si sviluppano, si deve considerare l'interruzione del trattamento con gemcitabina. Lo stato può migliorare con un tempestivo intervento di terapia sintomatica.

Sistema urinario e genitale.

Sindrome emolitico-uremica (HUS).

Dati clinici relativi alla sindrome emolitico-uremica (HUS) sono stati raramente segnalati nei dati post-marketing in pazienti trattati con gemcitabina. La sindrome emolitico-uremica (HUS) è potenzialmente pericolosa per la vita. La somministrazione del farmaco deve essere interrotta alla comparsa dei primi segni di qualsiasi evidenza di anemia emolitica microangiopatica, ad esempio rapida riduzione dell'emoglobina associata a trombocitopenia, aumento dei livelli di bilirubina sierica, creatinina sierica, azotemia o lattato deidrogenasi. L'insufficienza renale può non essere reversibile anche dopo l'interruzione della terapia e può rendersi necessaria la dialisi.

Esistono informazioni che suggeriscono che farmaci concomitanti utilizzati con gemcitabina, in particolare altri agenti chemioterapici, potrebbero aver contribuito allo sviluppo di coagulazione intravascolare disseminata (DIC) / trombotica microangiopatia (TMA). Inoltre, i pazienti trattati con gemcitabina avevano un rischio trombotico come conseguenza della malattia di base – neoplasia maligna. Tuttavia, in alcuni casi si è osservato un miglioramento clinico dopo l'interruzione della gemcitabina, pertanto i medici considerano un possibile legame causale tra l'uso di gemcitabina e DIC/TMA. Nonostante le complicanze DIC/TMA indotte da gemcitabina siano rare, i professionisti sanitari devono essere consapevoli di queste complicanze potenzialmente letali.

Carcinogenesi. Studi a lungo termine sugli animali non hanno evidenziato potenziale carcinogenetico della gemcitabina.

Mutagenesi. Nei test biologici in vivo, la gemcitabina ha indotto alterazioni citogenetiche. Nello studio in vitro sull'effetto sulla linfoma murino (L5178Y), la gemcitabina ha indotto mutazione diretta.

Non si deve utilizzare soluzione contenente particelle visibili.

Durante il trattamento con gemcitabina sono state osservate gravi reazioni cutanee avverse (SCAR), compresa la sindrome di Stevens-Johnson (SSJ), la necrolisi epidermica tossica (TEN) e l'esantema pustoloso esfoliativo acuto generalizzato (AGEP), che possono essere potenzialmente letali o portare a esiti fatali. I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi delle reazioni cutanee avverse e devono essere attentamente monitorati per la loro comparsa. Alla comparsa di segni e sintomi indicativi di queste reazioni, la gemcitabina deve essere immediatamente sospesa.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. Non esistono dati adeguati sull'uso di gemcitabina in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva. Considerando i risultati degli studi sugli animali e il meccanismo d'azione, gemcitabina non deve essere utilizzata durante la gravidanza, eccetto nei casi di evidente necessità. Si deve raccomandare alle donne di evitare la gravidanza durante il trattamento con gemcitabina e di informare il medico se dovessero rimanere incinte durante la terapia.

Allattamento. Non è noto se gemcitabina passi nel latte materno e non può essere escluso il rischio di reazioni avverse nei neonati allattati. Pertanto, l'allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con gemcitabina.

Fertilità. Negli studi sulla fertilità, la gemcitabina ha causato ipospermatogenesi nei topi maschi. Pertanto, agli uomini in trattamento con gemcitabina non è raccomandato pianificare una gravidanza durante e nei 6 mesi successivi al termine della terapia. Considerando la possibile perdita di fertilità indotta dal trattamento con gemcitabina, agli uomini si raccomanda di prendere provvedimenti per la conservazione dello sperma prima dell'inizio del trattamento.

Capacità di influire sulla capacità di guidare veicoli a motore o sull'uso di macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto della gemcitabina sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari. Tuttavia, è noto che gemcitabina può causare sonnolenza lieve o moderata, specialmente in combinazione con alcol. Pertanto, si raccomanda ai pazienti di astenersi dalla guida di veicoli a motore o dall'uso di macchinari finché non si saranno accertati dell'assenza di sonnolenza.

Modalità e dosi di somministrazione.

La terapia con gemcitabina deve essere prescritta esclusivamente da un medico oncologo adeguatamente qualificato per la conduzione della chemioterapia antitumorale.

Cancro della vescica urinaria.

Uso combinato. Adulti. Dose raccomandata di Gemcitabina "Ebewe" 1000 mg/m², da somministrare per infusione endovenosa di 30 minuti. Questa dose deve essere somministrata al primo, all'ottavo e al quindicesimo giorno di ogni ciclo di 28 giorni, in combinazione con cisplatino. Il cisplatino deve essere somministrato alla dose raccomandata di 70 mg/m² il primo giorno dopo la Gemcitabina "Ebewe" oppure il secondo giorno di ogni ciclo di 28 giorni. Successivamente ripetere questo ciclo di 4 settimane. La riduzione della dose da un ciclo all'altro o all'interno di un singolo ciclo può essere effettuata in base al grado di tossicità manifestata dal paziente.

Cancro del pancreas.

La dose raccomandata di Gemcitabina "Ebewe" è di 1000 mg/m², da somministrare per via endovenosa in infusione di 30 minuti, una volta alla settimana per 7 settimane consecutive, seguite da una pausa di una settimana. I cicli successivi prevedono infusioni settimanali per 3 settimane consecutive, seguite da una pausa ogni quarta settimana. La riduzione della dose da un ciclo all'altro o all'interno di un singolo ciclo può avvenire in base al grado di tossicità manifestata dal paziente.

Carcinoma polmonare non a piccole cellule.

Monoterapia. Pazienti anziani. Dose raccomandata di 1000 mg/m², da somministrare per infusione endovenosa di 30 minuti, una volta alla settimana per tre settimane consecutive, seguite da una pausa di una settimana. Ripetere il ciclo di quattro settimane. La riduzione della dose da un ciclo all'altro o all'interno di un singolo ciclo può essere effettuata in base al grado di tossicità manifestata dal paziente.

Uso combinato. Adulti. Dose raccomandata di 1250 mg/m² di superficie corporea, da somministrare per infusione endovenosa di 30 minuti, al primo e all'ottavo giorno di ogni ciclo di 21 giorni. La dose del farmaco può essere ridotta da un ciclo all'altro o all'interno di un singolo ciclo in base al grado di tossicità manifestata dal paziente. Il cisplatino deve essere somministrato alla dose raccomandata di 75-100 mg/m² una volta ogni 3 settimane del ciclo.

Cancro al seno.

Uso combinato. Adulti. La Gemcitabina "Ebewe" in combinazione con paclitaxel è raccomandata nel seguente regime: paclitaxel (175 mg/m²) da somministrare il primo giorno mediante infusione endovenosa di 3 ore, seguito dalla somministrazione di gemcitabina (1250 mg/m²) mediante infusione endovenosa di 30 minuti, al primo e all'ottavo giorno di ogni ciclo di 21 giorni. La dose del farmaco può essere ridotta da un ciclo all'altro o all'interno di un singolo ciclo in base al grado di tossicità manifestata dal paziente. Prima della prima somministrazione della combinazione di gemcitabina e paclitaxel, i pazienti devono avere un conteggio assoluto di granulociti di almeno 1.500 (×10⁶/l).

Cancro ovarico.

Uso combinato. Adulti. La Gemcitabina "Ebewe" in combinazione con carboplatino è raccomandata alle seguenti dosi: gemcitabina 1000 mg/m² mediante infusione endovenosa di 30 minuti, al primo e all'ottavo giorno di un ciclo di 21 giorni. Il primo giorno del ciclo, dopo la somministrazione della Gemcitabina "Ebewe", somministrare carboplatino alla dose che garantisce un AUC di 4 mg/ml*min. La dose del farmaco può essere ridotta da un ciclo all'altro o all'interno di un singolo ciclo in base al grado di tossicità manifestata dal paziente.

Carcinoma dei dotti biliari.

Monoterapia. Adulti. Dose raccomandata di Gemcitabina "Ebewe" – 1000 mg/m², da somministrare per via endovenosa in 30 minuti. L'infusione deve essere effettuata una volta alla settimana per 3 settimane consecutive, seguite da una pausa di 1 settimana. Ripetere questo ciclo di quattro settimane. La riduzione della dose da un ciclo all'altro o all'interno di un singolo ciclo può avvenire in base al grado di tossicità manifestata dal paziente.

Uso combinato. Adulti. Gemcitabina "Ebewe" in combinazione con cisplatino: si raccomanda di somministrare cisplatino 70 mg/m² il primo giorno del ciclo mediante infusione endovenosa, seguito dalla somministrazione di Gemcitabina "Ebewe" alla dose di 1250 mg/m². Gemcitabina "Ebewe" deve essere somministrata al primo e all'ottavo giorno di ogni ciclo di 21 giorni mediante infusione endovenosa di 30 minuti. Questo ciclo di 3 settimane viene ripetuto. La riduzione della dose da un ciclo all'altro o all'interno di un singolo ciclo può essere effettuata in base al grado di tossicità manifestata dal paziente.

Controllo della tossicità, adattamento individuale della dose, metodi di interruzione del trattamento.

Modificazione della dose in relazione alla tossicità non ematologica.

Per rilevare la tossicità non ematologica è necessario effettuare controlli oggettivi periodici e verificare la funzionalità renale ed epatica. La riduzione della dose da un ciclo all'altro o all'interno di un singolo ciclo può essere effettuata in base al grado di tossicità manifestata dal paziente.

In generale, in caso di tossicità non ematologica di grado elevato (Grado III o IV), ad eccezione di nausea o vomito, la dose di Gemcitabina "Ebewe" può essere ridotta o la somministrazione della dose può essere posticipata in caso di tossicità ematologica, secondo la seguente graduazione. (Fino a quando la tossicità non sarà corretta, si deve astenersi dal trattamento).

Modificazione della dose in relazione alla tossicità ematologica.

All'inizio del ciclo di trattamento.

Nei pazienti che assumono Gemcitabina "Ebewe", prima di ogni dose devono essere controllati i livelli di piastrine, leucociti e granulociti. Il conteggio assoluto di granulociti prima dell'inizio del ciclo deve essere di almeno 1500 (×10⁶/l) e quello delle piastrine di almeno 100.000 (×10⁶/l).

Durante il ciclo di trattamento.

Se necessario, la dose di Gemcitabina "Ebewe" può essere ridotta o la somministrazione della dose può essere posticipata in caso di tossicità ematologica, secondo la seguente graduazione:

Modificazione della dose di Gemcitabina "Ebewe" durante il ciclo di trattamento in base alle indicazioni: cancro della vescica, carcinoma non a piccole cellule del polmone, cancro del pancreas in monoterapia o in associazione
Numero assoluto di granulociti (×106/l)		Numero di piastrine (×106/l)	Percentuale della dose completa
> 1000 500-1000 < 500	e o o	> 100000 50000-100000 < 50000	100 75 sospendere la somministrazione della dose*

*Si deve astenersi dall'amministrare la dose durante il ciclo fino a quando il conteggio assoluto dei granulociti non raggiunga almeno 500 (×106/l) e quello delle piastrine non raggiunga 50000 (×106/l).

Modificazione della dose di Gemcitabina "Ebewe" durante il ciclo di trattamento per carcinoma della mammella in associazione con paclitaxel
Numero assoluto di granulociti (×106/l)		Numero di piastrine (×106/l)	Percentuale della dose completa
> 1200 1000-1200 700-1000 < 700	e o e o	> 75000 50000-75000 ≥ 50000 < 50000	100 75 50 sospendere la somministrazione della dose*

*La somministrazione della dose non verrà ripresa durante il ciclo. Il trattamento verrà iniziato il primo giorno del ciclo successivo, non appena il conteggio assoluto dei granulociti raggiungerà un valore non inferiore a 1500 (×106/l) e quello delle piastrine a 100000 (×106/l).

Modificatione della dose di Gemcitabina "Ebewe" durante il ciclo di trattamento per carcinoma ovarico in associazione con carboplatino
Numero assoluto di granulociti (×106/l)		Numero di piastrine (×106/l)	Percentuale della dose completa
> 1500 1000- 1500 < 1000	e o o	≥ 100000 75000-100000 < 75000	100 50 sospendere la somministrazione della dose*

*La somministrazione della dose non verrà ripresa durante il ciclo. Il trattamento verrà iniziato il primo giorno del ciclo successivo, non appena il conteggio assoluto dei granulociti raggiungerà un valore di almeno 1500 (×106/l) e quello delle piastrine di 100000 (×106/l).

Modifica della dose legata alla tossicità ematologica durante i cicli successivi, per tutte le indicazioni.

La dose di Gemcitabina "Ebewe" deve essere ridotta al 75 % della dose piena inizialmente somministrata, in caso di manifestazioni di tossicità ematologica seguenti:

Conteggio assoluto dei granulociti < 500×106/l per oltre 5 giorni.

Conteggio assoluto dei granulociti < 100×106/l per oltre 3 giorni.

Neutropenia febbrile.

Conteggio delle piastrine < 25 000×106/l.

Rimandare il ciclo a causa di tossicità per più di 1 settimana.

Gruppi di pazienti particolari.

Pazienti con insufficienza epatica e renale. Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti con insufficienza epatica e renale, poiché negli studi clinici non sono stati raccolti dati sufficienti per raccomandare dosi precise per questi pazienti.

Pazienti di età superiore a 65 anni. Il medicinale è ben tollerato nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni. Non ci sono motivi per ritenere che sia necessario un aggiustamento della dose specifico per i pazienti anziani, oltre a quelli già raccomandati per tutti i pazienti.

Modalità di somministrazione.

Il medicinale deve essere diluito prima dell'uso. Per la somministrazione del medicinale si raccomanda di scegliere vene di grosso calibro per prevenire danni vascolari ed extravasazione.

La quantità necessaria di soluzione deve essere trasferita in una sacca o in una fiala per infusione, rispettando le norme di sterilità. Il medicinale deve essere utilizzato nella concentrazione ottenuta o dopo ulteriore diluizione con soluzione fisiologica 0,9 % di sodio cloruro o soluzione glucosata al 5 %. La soluzione deve essere mescolata accuratamente, agitando delicatamente la sacca o la fiala.

La gemcitabina "Ebewe" è ben tollerata durante l'infusione ed è possibile somministrarla in regime ambulatoriale. In caso di comparsa di ematoma, è necessario interrompere immediatamente l'infusione e proseguire la somministrazione in un'altra vena. È necessario monitorare attentamente le condizioni del paziente dopo l'infusione.

Pediatria.

La gemcitabina non è raccomandata nei bambini a causa dell'insufficiente informazione sulla sicurezza ed efficacia del trattamento con questo medicinale in tale gruppo di pazienti.

Sovradosaggio.

Non esiste un antidoto noto in caso di sovradosaggio di gemcitabina.

La tossicità clinicamente tollerabile è stata osservata con una dose fino a 5700 mg/m2 somministrata mediante infusione endovenosa di 30 minuti ogni 2 settimane.

In caso di sospetto sovradosaggio, è necessario monitorare le condizioni del paziente, effettuare gli esami ematici appropriati e, se necessario, istituire un trattamento sintomatico.

Effetti indesiderati

Le reazioni avverse più comuni associate al trattamento con gemcitabina sono nausea e vomito, aumento dell'attività delle transaminasi epatiche (AST/ALT) e della fosfatasi alcalina (circa nel 60% dei pazienti); proteinuria ed ematuria (circa nel 50% dei pazienti); dispnea (nel 10-40% dei pazienti, più frequentemente nei pazienti con cancro al polmone); reazioni cutanee allergiche (circa nel 25% dei pazienti, con prurito nel 10% dei pazienti).

La frequenza e la gravità degli effetti indesiderati dipendono dalla dose di gemcitabina, dalla velocità di infusione e dagli intervalli tra le somministrazioni. Gli effetti indesiderati dose-limitanti sono la riduzione del numero di piastrine, leucociti e granulociti.

Nella chemioterapia combinata, la frequenza e la gravità degli effetti indesiderati aumentano.

Gli effetti indesiderati sono classificati secondo la frequenza: molto frequenti (≥1/10), frequenti (≥1/100, <1/10), non comuni (≥1/1.000, <1/100), rari (≥1/10.000, <1/1.000), molto rari (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere determinata dai dati disponibili).

Infezioni e infestazioni. Frequenti: infezioni. Non nota: sepsi.

Sistema ematico e linfatico. Molto frequenti: leucopenia (neutropenia di grado III nel 19,3% dei pazienti; di grado IV nel 6% dei pazienti). Generalmente, la soppressione del midollo osseo è da lieve a moderata e interessa prevalentemente il numero di granulociti. Trombocitopenia, anemia. Frequenti: neutropenia febbrile. Rari: trombocitosi, microangiopatia trombotica, coagulazione intravascolare disseminata.

Sistema immunitario. Rari: reazioni anafilattoidi.

Metabolismo e nutrizione. Frequente: anoressia.

Sistema nervoso. Frequente: cefalea, insonnia, sonnolenza. Non comune: alterazioni della circolazione cerebrale. Rari: sindrome di encefalopatia posteriore reversibile.

Sistema cardiaco. Non comune: aritmie (prevalentemente aritmie sopraventricolari), insufficienza cardiaca. Rari: infarto del miocardio; manifestazioni cliniche di vasculite periferica e gangrena; ipotensione arteriosa. Molto rari: sindrome da fuoriuscita capillare.

Sistema respiratorio, torace e mediastino. Molto frequenti: dispnea (nella maggior parte dei casi di lieve entità, che si risolve rapidamente senza trattamento). Frequenti: tosse, rinite. Non comuni: polmonite interstiziale, broncospasmo (generalmente transitorio e di lieve entità, ma in alcuni casi può richiedere terapia parenterale). Rari: edema polmonare, sindrome da distress respiratorio nell'adulto.

Sistema gastrointestinale. Molto frequenti: vomito, nausea. Frequenti: diarrea, stomatite e ulcere orali, stipsi. Rari: colite ischemica.

Sistema epatobiliare. Molto frequenti: aumento dell'attività delle transaminasi epatiche (AST e ALT) e della fosfatasi alcalina. Frequente: aumento dei livelli di bilirubina. Non comune: gravi manifestazioni di epatotossicità, compresi disturbi renali e esiti letali. Rari: aumento dell'attività della gamma-glutamiltransferasi (GGT).

Pelle e tessuti sottocutanei. Molto frequenti: eruzioni cutanee allergiche, spesso con prurito, alopecia. Frequente: prurito cutaneo, sudorazione eccessiva. Rari: gravi reazioni cutanee, inclusa desquamazione, eruzioni bollose, ulcere cutanee, formazione di vescicole e lesioni della pelle, desquamazione cutanea. Molto rari: necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson. Non nota: pseudocellulite, pustolosi esantematica generalizzata acuta.

Sistema muscoloscheletrico e tessuti molli. Frequente: dolore alla schiena, mialgia.

Rene e sistema urinario. Molto frequenti: ematuria, proteinuria di lieve entità. Non comune: insufficienza renale, sindrome emolitico-uremica.

La somministrazione del farmaco deve essere interrotta alla comparsa dei primi segni di evidenza di anemia emolitica microangiopatica, ad esempio rapida riduzione dell'emoglobina associata a trombocitopenia, aumento dei livelli di bilirubina sierica, creatinina sierica, urea nel sangue o lattato deidrogenasi. L'insufficienza renale può non essere reversibile anche dopo l'interruzione della terapia e può rendersi necessaria la dialisi.

Effetti sistemici e reazioni locali. Molto frequenti: sintomi simil-influenzali (più comunemente osservati: aumento della temperatura corporea, cefalea, brividi, mialgia, astenia e anoressia; sono stati segnalati anche tosse, rinite, malessere generale, sudorazione eccessiva e disturbi del sonno); edema/periferico, incluso edema del volto (nella maggior parte dei casi gli edemi regrediscono dopo l'interruzione del trattamento). Frequente: aumento della temperatura corporea, astenia, brividi. Rari: reazioni nel sito di somministrazione (prevalentemente di lieve entità).

Lesioni, avvelenamenti e complicanze da procedure. Rari: recidiva di effetti tossici indotti dalla radioterapia.

Uso in terapia combinata nel trattamento del cancro al seno.

È stata osservata una maggiore incidenza di reazioni avverse di grado III-IV, in particolare neutropenia, quando la gemcitabina viene utilizzata in combinazione con il paclitaxel. Tuttavia, l'aumento della frequenza di queste reazioni avverse non è associato a un aumento delle infezioni o delle manifestazioni emorragiche. Affaticamento e neutropenia febbrile si verificano più frequentemente con la combinazione di gemcitabina e paclitaxel. L'affaticamento, non associato ad anemia, di solito scompare dopo il primo ciclo di terapia.

Eventi avversi di grado III e IV con monoterapia con paclitaxel rispetto al trattamento combinato di gemcitabina con paclitaxel
	Numeri di pazienti (%)
	Monoterapia con paclitaxel (N=259)		Trattamento combinato di gemcitabina con paclitaxel (N=262)
	Grado III	Grado IV	Grado III	Grado IV
Parametri di laboratorio
Anemia	5 (1,9)	1 (0,4)	15 (5,7)	3 (1,1)
Trombocitopenia	0	0	14 (5,3)	1 (0,4)
Neutropenia	11 (4,2)	17 (6,6)*	82 (31,3)	45 (17,2)*
Parametri non ematologici
Neutropenia febbrile	3 (1,2)	0	12 (4,6)	1 (0,4)
Debolezza	3 (1,2)	1 (0,4)	15 (5,7)	2 (0,8)
Diare	5 (1,9)	0	8 (3,1)	0
Neuropatia motoria	2 (0,8)	0	6 (2,3)	1 (0,4)
Neuropatia sensoriale	9 (3,5)	0	14 (5,3)	1 (0,4)

* Neutropenia di grado IV di durata superiore a 7 giorni è stata osservata nel 12,6% dei pazienti in caso di somministrazione combinata e nel 5% dei pazienti con paclitaxel somministrato singolarmente.

Uso in terapia combinata nel trattamento del cancro della vescica.

Reazioni avverse di grado III-IV, in particolare anemia, trombocitopenia, nausea e vomito, si verificano più frequentemente con la combinazione di gemcitabina e cisplatino rispetto alla terapia con MVAC (metotrexato, vinblastina, doxorubicina e cisplatino).

Effetti indesiderati di grado III e IV con l'uso di M-VAC (metotrexato, vinblastina, doxorubicina, cisplatino) confrontati con la combinazione di gemcitabina e cisplatino
	Numero di pazienti (%)
	Combinazione M-VAC (N=196)		Combinazione gemcitabina e cisplatino (N=200)
	Grado III	Grado IV	Grado III	Grado IV
Parametri di laboratorio
Anemia	30 (16)	4 (2)	47 (24)	7 (4)
Trombocitopenia	15 (8)	25 (13)	57 (29)	57 (29)
Parametri non di laboratorio
Nausea e vomito	37 (19)	3 (2)	44 (22)	0 (0)
Diarrea	15 (8)	1 (1)	6 (3)	0 (0)
Infezione	19 (10)	10 (5)	4 (2)	1 (1)
Stomatite	34 (18)	8 (4)	2 (1)	0 (0)

Uso in terapia combinata nel trattamento del cancro ovarico

Quando la gemcitabina viene associata al carboplatino, si osservano più frequentemente reazioni avverse di grado III-IV, in particolare anemia, neutropenia, trombocitopenia, leucopenia, nonché singoli casi di emorragie e neutropenia febbrile, rispetto al trattamento con carboplatino da solo. La neuropatia sensoriale si è verificata anch'essa più di frequente nei pazienti sottoposti a terapia combinata rispetto ai pazienti in monoterapia (carboplatino).

Effetti indesiderati di grado III e IV con monoterapia a base di carboplatino rispetto al trattamento combinato di gemcitabina con carboplatino
	Numero di pazienti (%)
	Carboplatino (N=174)		Trattamento combinato di gemcitabina con carboplatino (N=175)
	Grado III	Grado IV	Grado III	Grado IV
Parametri di laboratorio
Anemia	10 (5,7)	4 (2,3)	39 (22,3)	9 (5,1)
Neutropenia	19 (10,9)	2 (1,1)	73 (41,7)	50 (28,6)
Trombocitopenia	18 (10,3)	2 (1,1)	53 (30,3)	8 (4,6)
Leucopenia	11 (6,3)	1 (0,6)	84 (48,0)	9 (5,1)
Parametri non di laboratorio
Emorragia	0 (0)	0 (0)	3 (1,8)	0 (0)
Neutropenia febbrile	0 (0)	0 (0)	2 (1,1)	0 (0)
Infezione senza neutropenia	0 (0)	0 (0)	0 (0)	1 (0,6)

Durata della conservazione.

Flacone sigillato – 2 anni.

Dati sulla stabilità dopo la prima apertura del flacone:

La stabilità chimica e fisica è stata dimostrata per 28 giorni a una temperatura di 2-8 °C e a temperatura ambiente (15-25 °C).

Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere somministrato immediatamente. Se non viene utilizzato immediatamente, la responsabilità di definire la durata e le condizioni di conservazione ricade sull'utilizzatore; in genere, il periodo di conservazione non deve superare le 24 ore a una temperatura di 2-8 °C, qualora l'apertura del flacone non sia avvenuta in condizioni sterili controllate e certificate.

Durata della conservazione dopo ricostituzione:

La stabilità chimica e fisica della soluzione medicinale ricostituita, diluita con soluzione glucosata al 5% o soluzione fisiologica allo 0,9%, è stata dimostrata per 28 giorni a una temperatura di 2-8 °C e a temperatura ambiente.

Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere somministrato immediatamente. Se non viene utilizzato immediatamente, la responsabilità di definire la durata e le condizioni di conservazione ricade sull'utilizzatore; in genere, il periodo di conservazione non deve superare le 24 ore a una temperatura di 2-8 °C, qualora la ricostituzione della soluzione non sia avvenuta in condizioni sterili controllate e certificate.

Condizioni di conservazione.

Conservare a 2-8 °C. Non congelare.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità.

Il medicinale non deve essere miscelato con altre sostanze medicinali, eccetto che con soluzione fisiologica allo 0,9% o soluzione glucosata al 5%.

Confezionamento.

5 ml (200 mg) o 25 ml (1000 mg) o 50 ml (2000 mg) in un flacone con foglio illustrativo, 1 flacone per confezione.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

FARÉVA Unterach GmbH

oppure

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Mondseestrasse 11, 4866 Unterach am Attersee, Austria

Mondseestrasse 11, 4866 Unterach am Attersee, Austria