Gemcytabina Ebewe

INSTRUKCJA dotycząca stosowania leczniczego leku GEMCYTABINA EBewe (GEMCITABIN EBewe)

Skład:

substancja czynna: gemcytabina;

1 ml koncentratu do roztworu do infuzji zawiera 40 mg gemcytabiny (w postaci chlorku gemcytabiny);

substancje pomocnicze: kwas solny rozcieńczony, woda do wstrzykiwań.

Postać leku. Koncentrat do roztworu do infuzji.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty, bezbarwny lub jasnożółty roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwnowotworowe. Antymetabolity. Analogi strukturalne pirymidyny. Kod ATC L01BC05.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Gemcytabina wykazuje znaczną cytotoksyczność wobec różnych hodowlanych linii komórek nowotworowych myszy i człowieka. Działanie gemcytabiny zależy od fazy cyklu komórkowego; lek niszczy przede wszystkim komórki, w których zachodzi synteza DNA (faza S), a w pewnych warunkach blokuje przejście z fazy G1 do fazy S cyklu komórkowego. Efekt cytotoksyczny gemcytabiny in vitro zależy od jej stężenia i czasu ekspozycji.

Gemcytabina (dFdC), będąca analogiem pirymidynowym działającym jako antymetabolit, ulega przemianie metabolicznej na poziomie wewnątrzkomórkowym z udziałem kinazy nukleozydowej, w wyniku czego powstają aktywne metabolity: nukleozydodifosforan (dFdCDP) i nukleozydotrifosforan (dFdCTP). Cytotoksyczne działanie gemcytabiny wynika z hamowania syntezy DNA za pośrednictwem podwójnego mechanizmu działania metabolitów dFdCDP i dFdCTP. Po pierwsze, dFdCDP hamuje rybonukleotydoreduktazę, enzym katalizujący jedyną reakcję prowadzącą do powstawania deoksyrybonukleotydów (dCTP), niezbędnych do syntezy DNA. W wyniku hamowania tego enzymu przez metabolit dFdCDP dochodzi do obniżenia stężenia deoksynukleotydów ogólnie, a w szczególności dCTP. Po drugie, dFdCTP konkurowało z dCTP o włączenie do łańcucha DNA (samo-potencjacja).

Dodatkowo, w niewielkich ilościach gemcytabina może również włączać się do łańcucha RNA. W ten sposób obniżenie wewnątrzkomórkowego stężenia dCTP sprzyja intensywniejszemu włączaniu dFdCTP do DNA. Polimeraza DNA epsilon nie jest w stanie usuwać włączonej gemcytabiny ani naprawiać rosnącego łańcucha DNA. Po włączeniu gemcytabiny do DNA do łańcucha włącza się jeszcze jeden nukleotyd. Następnie dalsza synteza DNA jest całkowicie zablokowana (ukryty przerwanie łańcucha). Włączenie gemcytabiny do DNA indukuje procesy zaprogramowanej śmierci komórki, znanej jako apoptoza.

Farmakokinetyka.

Charakterystykę farmakokinetyczną gemcytabiny określono na podstawie danych 353 pacjentów, włączonych do 7 badań klinicznych, w tym 121 kobiet i 232 mężczyzn w wieku od 29 do 79 lat. Około 45 % tych pacjentów otrzymywało leczenie z powodu raka nieziarniczego płuc, a 35 % – z powodu raka trzustki. Po podaniu gemcytabiny w dawkach od 500 do 2592 mg/m² powierzchni ciała w formie wlewów dożylnych trwających od 0,4 do 1,2 godziny określono następujące parametry farmakokinetyczne.

Maksymalne stężenie gemcytabiny w osoczu krwi (osiągane w ciągu 5 minut po zakończeniu wlewu) wynosiło od 3,2 do 45,5 μg/ml. Po podaniu dawki 1000 mg/m² powierzchni ciała w formie 30-minutowych wlewów dożylnych stężenie substancji czynnej w osoczu przekraczało 5 μg/ml przez około 30 minut po zakończeniu wlewu oraz ponad 0,4 μg/ml przez kolejną godzinę.

Rozkład.

Objętość rozkładu gemcytabiny w centralnym oddziale wynosiła 12,4 l/m² u kobiet i 17,5 l/m² u mężczyzn (indywidualne wahania wynoszą 91,9 %). Objętość rozkładu gemcytabiny w oddziale obwodowym wynosiła 47,4 l/m². Objętość rozkładu gemcytabiny w oddziale obwodowym nie zależy od płci.

Łączenie się gemcytabiny z białkami osocza krwi jest niewielkie.

Okres półtrwania waha się od 42 do 94 minut, w zależności od wieku i płci pacjenta. Przy stosowaniu zalecanego schematu dawkowania całkowite wydalenie gemcytabiny następuje w ciągu 5–11 godzin od rozpoczęcia wlewu. Po podawaniu raz w tygodniu gemcytabina nie gromadzi się w organizmie.

Przemiana metaboliczna.

Gemcytabina ulega szybkiej przemianie metabolicznej z udziałem cytydynodiezaminazy w wątrobie, nerkach, krwi i innych tkankach. W wyniku wewnątrzkomórkowej przemiany metabolicznej gemcytabiny powstają jej mono-, di- i trifosforany (dFdCMP, dFdCDP i dFdCTP), z których aktywnymi metabolitami są dFdCDP i dFdCTP. Te wewnątrzkomórkowe metabolity gemcytabiny nie zostały wykryte w osoczu ani w moczu. Głównym metabolitem gemcytabiny jest 2′-deoksy-2′,2′-difluorourydyna (dFdU), która nie wykazuje aktywności i występuje w osoczu krwi oraz moczu.

Wydalanie.

Wartości całkowitego klirensu gemcytabiny wahają się od 29,2 do 92,2 l/h/m², w zależności od płci i wieku pacjenta (indywidualne wahania wynoszą 52,2 %). Wartości klirensu u kobiet są o około 25 % niższe niż u mężczyzn. Klirens gemcytabiny maleje z wiekiem zarówno u kobiet, jak i mężczyzn, jednak wydalanie pozostaje szybkie. Po podaniu gemcytabiny w zalecanej dawce 1000 mg/m² powierzchni ciała w formie 30-minutowych wlewów dożylnych obniżone wartości klirensu u kobiet i mężczyzn nie stanowią podstawy do zmniejszenia dawki gemcytabiny.

Wydalanie z moczem: mniej niż 10 % podanej dawki leku wydala się z moczem w niezmienionej formie.

Wartości klirensu nerkowego wahają się od 2 do 7 l/h/m².

W ciągu tygodnia po podaniu gemcytabiny z organizmu wydala się od 92 % do 98 % podanej dawki, z czego 99 % – z moczem, głównie w formie dFdU, oraz 1 % podanej dawki – z kałem.

Kinetyka dFdCTP.

Ten metabolit wykrywany jest w monocytach krwi obwodowej, dlatego poniższa informacja dotyczy właśnie tych komórek. Po podaniu gemcytabiny w dawkach od 35 do 350 mg/m² powierzchni ciała w formie 30-minutowych wlewów dożylnych stężenie równowagowe dFdCTP w komórkach wzrasta proporcjonalnie od 0,4 do 5 μg/ml. Gdy stężenie gemcytabiny w osoczu przekracza 5 μg/ml, stężenie dFdCTP w monocytach nie wzrasta, co wskazuje na nasycenie tych komórek.

Okres półtrwania terminalnego dFdCTP wynosi 0,7–12 godzin.

Kinetyka dFdU.

Maksymalne stężenie dFdU w osoczu krwi (osiągane 3–15 minut po zakończeniu 30-minutowego wlewu w dawce 1000 mg/m² powierzchni ciała) wynosi od 28 do 52 μg/ml.

Minimalne stężenie dFdU w osoczu krwi po podawaniu gemcytabiny raz w tygodniu wynosi 0,07–1,12 μg/ml bez widocznego kumulowania się.

Proces obniżania stężenia dFdU w osoczu ma charakter trójfazowy, a średni czas półtrwania w fazie terminalnej wynosi 65 godzin (zakres – 33–84 godziny).

Utworzenie dFdU z substancji czynnej: 91–98 %.

Średnia objętość rozkładu dFdU w oddziale centralnym – 18 l/m² (zakres – 11–22 l/m²).

Średnia objętość rozkładu dFdU w stanie równowagi dynamicznej (VSS) – 150 l/m² (zakres – 96–228 l/m²).

Rozkład tkankowy – rozległy.

Średni klirens dFdU – 2,5 l/h/m² (zakres 1–4 l/h/m²).

Wydalanie z moczem – całkowite.

Leczenie skojarzone gemcytabiną i paklitakselem.

W leczeniu skojarzonym gemcytabiną i paklitakselem parametry farmakokinetyczne obu leków nie ulegają zmianie.

Leczenie skojarzone gemcytabiną i karboplatyną.

W leczeniu skojarzonym gemcytabiną i karboplatyną parametry farmakokinetyczne obu leków nie ulegają zmianie.

Upośledzenie funkcji nerek.

Niewydolność nerek o lekkim lub umiarkowanym nasileniu (filtracja kłębuszkowa – od 30 do 80 ml/min) nie wywiera trwałego, istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne gemcytabiny.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Rak dróg żółciowych. Gemcytabina Ebewe jest wskazana w leczeniu pacjentów z rakiem dróg żółciowych.

Rak pęcherza moczowego. Gemcytabina Ebewe w połączeniu z cisplatyną jest wskazana w leczeniu pacjentów z lokalnie nawracającym lub przerzutowym rakiem pęcherza moczowego.

Rak piersi. Gemcytabina Ebewe w połączeniu z paklitakselem jest wskazana w leczeniu pacjentów z nieoperacyjnym, lokalnie nawracającym lub przerzutowym rakiem piersi po poprzedniej chemioterapii adiuwantnej/neoadiuwantnej. Przed chemioterapią należy podać antybiotyk z grupy antracyklin, jeśli nie ma przeciwwskazań.

Niedrobnokomórkowy rak płuca. Gemcytabina Ebewe w połączeniu z cisplatyną jest wskazana jako lek pierwszego rzutu w leczeniu pacjentów z lokalnie postępującym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca. Gemcytabina Ebewe w monoterapii jest wskazana w leczeniu pacjentów starszych oraz pacjentów z drugim stopniem statusu funkcjonalnego.

Rak jajnika. Gemcytabina Ebewe w połączeniu z karboplatyną jest wskazana w leczeniu pacjentów z lokalnie postępującym lub przerzutowym rakiem nabłonkowym jajnika. Gemcytabina Ebewe jest wskazana w leczeniu pacjentów z nawrotem raka nabłonkowego jajnika po okresie remisji trwającym co najmniej 6 miesięcy po poprzednim leczeniu w pierwszej linii lekami platynowymi.

Rak trzustki. Gemcytabina Ebewe jest wskazana w leczeniu pacjentów z lokalnie postępującym lub przerzutowym rakiem gruczołowym trzustki.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych preparatu.

Okres karmienia piersią.

Środki ostrożności.

Podczas przygotowywania lub usuwania roztworu do infuzji należy przestrzegać ogólnych zasad bezpieczeństwa przy pracy z substancjami o działaniu cytotoksycznym. Przygotowywanie roztworu do infuzji należy przeprowadzać w izolowanym boksie lub szafce wyciągowej przeznaczonej do pracy z lekami cytotoksycznymi. Należy używać odzieży ochronnej (kitla, rękawic, masek, okularów ochronnych).

W przypadku dostania się roztworu preparatu do oczu może dojść do poważnego podrażnienia. W takim przypadku oczy należy natychmiast dokładnie przemyć wodą. Jeśli podrażnienie nie ustępuje, należy skontaktować się z lekarzem. W przypadku dostania się roztworu preparatu na skórę należy go dokładnie spłukać wodą.

Nieużywane resztki preparatu oraz wszystkie narzędzia i materiały używane przy przygotowywaniu roztworów do infuzji i podawaniu gemcytabiny należy niszczyć zgodnie z zatwierdzonymi procedurami usuwania odpadów cytotoksycznych oraz lokalnymi przepisami dotyczącymi usuwania odpadów niebezpiecznych.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Nie przeprowadzono specyficznych badań interakcji.

Terapia napromieniawcza.

Terapia napromieniawcza współbieżna (jednocześnie lub ≤ 7 dni po). Toksyczność spowodowana terapią różnymi metodami zależy od wielu czynników, w tym dawki gemcytabiny, częstotliwości infuzji, dawki promieniowania, stosowanej techniki, obszaru i objętości napromieniania.

Badania przedkliniczne i kliniczne wykazały, że gemcytabina wykazuje działanie radiosensybilizujące. W jednym z badań, w których gemcytabinę w dawce 1000 mg/m² podawano przez okres do 6 tygodni razem z terapeutycznym napromienianiem klatki piersiowej u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, obserwowano znaczną toksyczność w postaci ciężkiego i potencjalnie zagrożonego dla życia pacjenta mucozytu, w szczególności w postaci zapalenia przełyku i zapalenia płuc, szczególnie u pacjentów leczonych napromienianiem w dużych dawkach (mediana leczenia objętością 4,795 cm³). W kolejnych badaniach zaproponowano, że stosowanie gemcytabiny w niższych dawkach w połączeniu z terapią napromieniawczą z oczekiwaną toksycznością jest wskazane, jak to miało miejsce w badaniu fazy II niedrobnokomórkowego raka płuca, w którym napromienianie klatki piersiowej w dawce 66 Gy stosowano razem z podawaniem gemcytabiny (600 mg/m² 4 razy) i cisplatyny (80 mg/m² 2 razy) przez 6 tygodni. Optymalny schemat bezpiecznego stosowania gemcytabiny z terapeutycznymi dawkami napromieniania nie został jeszcze ustalony dla wszystkich typów nowotworów.

Nie współbieżna terapia napromieniawcza (> 7 dni). Analiza danych nie wykazała zwiększonej toksyczności przy stosowaniu gemcytabiny ponad 7 dni przed lub po napromienianiu, z wyjątkiem przypadków wystąpienia „pamięci radiacyjnej”. Dane wskazują, że stosowanie gemcytabiny można rozpocząć po ustąpieniu ostrych skutków napromieniania, co najmniej tydzień po terapii napromieniawczej.

Zgłaszano uszkodzenia tkanek w napromienionych obszarach (np. zapalenie przełyku, zapalenie okrężnicy, zapalenie płuc) po terapii napromieniawczej zarówno przy współbieżnym, jak i nie współbieżnym stosowaniu gemcytabiny.

Inne.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania żywych osłabionych szczepionek, w tym szczepionki przeciw żółtej gorączce, ze względu na ryzyko wystąpienia choroby systemowej, która może być śmiertelna, szczególnie u pacjentów z immunosupresją.

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania.

Leczenie gemcytabiną należy prowadzić pod nadzorem lekarza onkologa.

Wraz ze wzrostem czasu infuzji oraz częstotliwości podawania gemcytabiny nasila się działanie toksyczne leku.

Gemcytabina Ebewe, koncentrat do roztworu do wlewania należy rozcieńczyć przed użyciem. Zaleca się podawanie roztworu do dużych żył w celu uniknięcia uszkodzenia naczyń krwionośnych oraz zapobieżenia krwawieniom podskórznym.

Toxyczność hematologiczna.

Gemcytabina może osłabiać funkcję szpiku kostnego, co objawia się leukopenią, trombocytopenią oraz anemią.

Pacjentom otrzymującym gemcytabinę przed każdą dawką należy kontrolować liczbę płytek krwi, leukocytów oraz granulocytów. Dawkę gemcytabiny można zmniejszyć lub odłożyć podanie dawki w przypadku stwierdzenia zahamowania szpiku kostnego (mielosupresji). Jednocześnie mielosupresja jest zwykle krótkotrwała i najczęściej nie prowadzi do zmniejszenia dawki lub przerwania terapii.

Liczba krwinek obwodowych może obniżać się również po zakończeniu leczenia gemcytabiną. U pacjentów z zaburzoną funkcją szpiku kostnego leczenie należy stosować z ostrożnością. Podobnie jak w przypadku innych środków cytotoksycznych, należy uwzględnić ryzyko wystąpienia kumulacyjnego zahamowania szpiku kostnego w przypadku stosowania gemcytabiny w połączeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi.

Niewydolność wątroby. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z niewydolnością wątroby i nerek, ponieważ w trakcie badań klinicznych nie uzyskano wystarczających danych pozwalających na zalecenie dokładnych dawek dla takich pacjentów. Podawanie gemcytabiny w przypadku przerzutów do wątroby, zapalenia wątroby, alkoholizmu w wywiadzie, a także marskości wątroby może prowadzić do nasilenia niewydolności wątroby. Należy okresowo przeprowadzać ocenę laboratoryjną wskaźników nerek i wątroby (w tym badań wirusologicznych).

Łączna radioterapia.

Podczas jednoczesnej radioterapii (równocześnie lub ≤ 7 dni po) zgłaszano toksyczność.

Szczepienia żywe.

Nie zaleca się stosowania szczepionki przeciw żółtej gorączce oraz innych szczepionek żywych osłabionych pacjentom otrzymującym leczenie gemcytabiną.

Zespół odwracalnej encefalopatii tylnej (PRES).

Zgłaszano przypadki wystąpienia zespołu odwracalnej encefalopatii tylnej (PRES) z potencjalnie ciężkimi skutkami u pacjentów leczonych gemcytabiną jako monoterapią lub w połączeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi. U większości pacjentów otrzymujących gemcytabinę, u których zgłoszono przypadki zespołu odwracalnej encefalopatii tylnej (PRES), obserwowano ostrą nadciśnienie tętnicze i napady padaczkowe, a także inne objawy, takie jak ból głowy, letargia, dezorientacja oraz utrata wzroku.

Opisany stan (zespół) rozpoznaje się za pomocą rezonansu magnetycznego (MRI). Zespół odwracalnej encefalopatii tylnej (PRES) jest stanem odwracalnym pod warunkiem zastosowania odpowiednich środków wspomagającej terapii. Jeśli zespół odwracalnej encefalopatii tylnej (PRES) rozwija się w trakcie terapii gemcytabiną, należy przerwać leczenie i rozpocząć działania wspomagające, w tym kontrolę ciśnienia tętniczego oraz leczenie przeciwpadaczkowe.

Układ sercowo-naczyniowy.

Z uwagi na ryzyko wystąpienia zaburzeń serca lub naczyń krwionośnych związanych ze stosowaniem gemcytabiny, należy zwrócić szczególną uwagę przy przepisywaniu gemcytabiny pacjentom z chorobami układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie.

Zespół przeciekania przez naczynia włosowate (ang. capillary leak syndrome).

Zgłaszano zespół przeciekania przez naczynia włosowate u pacjentów otrzymujących gemcytabinę w monoterapii lub w połączeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi. Przy wcześniejszym wykryciu i odpowiednim leczeniu zespół przeciekania przez naczynia włosowate jest zazwyczaj uleczalny, jednakże zgłaszano również przypadki śmiertelne. Stan ten powstaje wskutek zwiększonej przepuszczalności naczyń krwionośnych, w wyniku której ciecz i białka przechodzą z przestrzeni wewnątrznaczyniowej do przestrzeni międzykomórkowej. Zgłaszano następujące objawy kliniczne: obrzęk ogólny, przyrost masy ciała, hipoproteinemia, ciężka hipotensja, ostra niewydolność nerek, obrzęk płuc. Podawanie leku należy przerwać przy pierwszych oznakach zespołu przeciekania przez naczynia włosowate i zastosować odpowiednie leczenie. Zespół przeciekania przez naczynia włosowate może pojawić się w późnych cyklach leczenia i jest często powiązany z zespołem ostrej niewydolności oddechowej u dorosłych (ARDS).

Układ oddechowy.

Zgłaszano działanie toksyczne na płuca, czasem bardzo silne (takie jak obrzęk płuc, zapalenie międzybłoniowe płuc lub zespół ostrej niewydolności oddechowej u dorosłych (ARDS)). Jeśli takie zjawiska wystąpią, należy rozważyć przerwanie leczenia gemcytabiną. Stan można poprawić, wcześnie wdrażając odpowiednie leczenie objawowe.

Układ wydalniczy i moczowo-płciowy.

Zespół hemolityczno-uremiczny (HUS).

Dane kliniczne związane z zespołem hemolityczno-uremicznym (HUS) rzadko pojawiały się w danych po rejestracji u pacjentów otrzymujących gemcytabinę. Zespół hemolityczno-uremiczny (HUS) stanowi potencjalnie zagrożenie dla życia. Podawanie leku należy przerwać przy pierwszych objawach jakichkolwiek oznak mikroangiopatycznej anemii hemolitycznej, np. szybkiej redukcji stężenia hemoglobiny w połączeniu z towarzyszącą trombocytopenią, wzrostem stężenia bilirubiny we krwi, kreatyniny we krwi, mocznika we krwi lub dehydrogenazy mleczanowej. Niewydolność nerek może być nieodwracalna nawet po przerwaniu terapii i może pojawić się potrzeba dializy.

Istnieją informacje, że współistniejące leki stosowane razem z gemcytabiną, w tym inne leki chemioterapeutyczne, mogły przyczynić się do wystąpienia rozsianej wewnątrznaczyniowej krzepliwości (DIC) / zakrzepowego zespołu mikroangiopatycznego (TMA). Ponadto pacjenci otrzymujący gemcytabinę mieli zwiększone ryzyko zakrzepów jako następstwo podstawowej choroby – nowotworu złośliwego. Jednakże w niektórych przypadkach po przerwaniu stosowania gemcytabiny obserwowano poprawę kliniczną, dlatego lekarze uważają związek przyczynowo-skutkowy między stosowaniem gemcytabiny a DIC/TMA za możliwy. Pomimo że DIC/TMA spowodowane gemcytabiną występują rzadko, pracownicy medyczni powinni pamiętać o tych stanach zagrożonych dla życia.

Kancerogeneza. Długoterminowe badania na zwierzętach nie wykazały potencjału karcynogennego gemcytabiny.

Mutageneza. W badaniach biologicznych in vivo gemcytabina powodowała zmiany cytogentetyczne. W badaniu wpływu na limfomę myszy (L51778Y) in vitro gemcytabina powodowała bezpośrednią mutację.

Nie wolno stosować roztworu zawierającego widoczne cząstki.

Podczas leczenia gemcytabiną obserwowano ciężkie reakcje skórne (TSHPR), w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczny epidermalny nekrolioza (TEN) oraz ostrą ogólną egzantematyczną pustulozę (AGEP), które mogą stanowić zagrożenie dla życia lub prowadzić do skutku śmiertelnego. Pacjentów należy poinformować o objawach i symptomach reakcji skórnych oraz dokładnie monitorować pod kątem ich wystąpienia. W przypadku pojawienia się objawów i symptomów wskazujących na te reakcje, należy natychmiast przerwać stosowanie gemcytabiny.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Brak wystarczających danych dotyczących stosowania gemcytabiny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną. Biorąc pod uwagę wyniki badań na zwierzętach oraz mechanizm działania, nie należy stosować gemcytabiny w okresie ciąży, z wyjątkiem przypadków oczywistej konieczności. Należy zalecać kobietom unikanie zajścia w ciążę w trakcie leczenia gemcytabiną oraz powiadamiać lekarza o zajściu w ciążę podczas stosowania gemcytabiny.

Karmienie piersią. Nie wiadomo, czy gemcytabina przenika do mleka matki, a nie wyklucza się wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią. Dlatego należy przerwać karmienie piersią w trakcie leczenia gemcytabiną.

Plodność. W badaniach nad płodnością gemcytabina powodowała hipospermatogenezę u samców myszy. Dlatego mężczyznom otrzymującym leczenie gemcytabiną nie zaleca się planowania potomstwa w trakcie i przez 6 miesięcy po zakończeniu terapii. Ze względu na możliwość utraty płodności w wyniku leczenia gemcytabiną, mężczyznom zaleca się podjęcie środków w celu zabezpieczenia nasienia przed rozpoczęciem leczenia.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Nie przeprowadzono badań wpływu gemcytabiny na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi maszyn. Jednak wiadomo, że gemcytabina może powodować lekką lub umiarkowaną senność, szczególnie w połączeniu z alkoholem. Dlatego pacjentom zaleca się wstrzymywanie się od prowadzenia pojazdów lub pracy z maszynami, dopóki nie upewnią się, że nie występuje u nich senność.

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie z zastosowaniem gemcytabiny może przepisać wyłącznie lekarz onkolog uzyskujący wystarczające kwalifikacje do prowadzenia terapii przeciwnowotworowej.

Rak pęcherza moczowego.

Zastosowanie skojarzone. Dorośli. Zalecana dawka Gemcytabiny Ebewe to 1000 mg/m², podawana w formie 30-minutowej infuzji dożyłowej. Dawka ta powinna być podana w dniu pierwszym, ósmym i piętnastym każdego 28-dniowego cyklu, w połączeniu z cisplatyną. Cisplatyna podawana jest w zalecanej dawce 70 mg/m² w dniu pierwszym po Gemcytabinie Ebewe lub w dniu drugim każdego 28-dniowego cyklu. Następnie cykl 4-tygodniowy należy powtarzać. Dawkę można redukować w każdym cyklu lub w trakcie jednego cyklu w zależności od stopnia toksyczności, której doświadcza pacjent.

Rak trzustki.

Zalecana dawka Gemcytabiny Ebewe wynosi 1000 mg/m², podawana w formie dożylnej infuzji trwającej 30 minut, raz w tygodniu przez 7 tygodni, po czym następuje tydzień przerwy. Kolejne cykle składają się z cotygodniowych infuzji trwających trzy tygodnie z rzędu, z przerwą w każdym czwartym tygodniu. Redukcja dawki w każdym cyklu lub w trakcie jednego cyklu może mieć miejsce w zależności od stopnia toksyczności, której doświadcza pacjent.

Rak płuca nie małokomórkowy.

Monoterapia. Pacjenci starsi. Zalecana dawka wynosi 1000 mg/m², podawana w formie 30-minutowej infuzji dożylnej raz w tygodniu przez trzy tygodnie, po czym następuje jednotygodniowa przerwa. Cykl czterotygodniowy należy powtarzać. Redukcję dawki w każdym cyklu lub w trakcie jednego cyklu można przeprowadzać w zależności od stopnia toksyczności, której doświadcza pacjent.

Zastosowanie skojarzone. Dorośli. Zalecana dawka wynosi 1250 mg/m² powierzchni ciała, podawana w formie infuzji dożylnej trwającej 30 minut w dniu pierwszym i ósmym każdego 21-dniowego cyklu. Dawkę leku można redukować w każdym cyklu lub w trakcie jednego cyklu w zależności od stopnia toksyczności, której doświadcza chory. Cisplatynę podaje się w zalecanej dawce 75–100 mg/m² raz na 3 tygodnie cyklu.

Rak piersi.

Zastosowanie skojarzone. Dorośli. Gemcytabinę Ebewe w połączeniu z paklitakselem zaleca się podawać w następującym trybie: paklitaksel (175 mg/m²) podaje się w dniu pierwszym w formie 3-godzinnej infuzji dożylnej, po czym podaje się gemcytabinę (1250 mg/m²) w formie 30-minutowej infuzji dożylnej w dniu pierwszym i ósmym każdego 21-dniowego cyklu. Dawkę leku można redukować w każdym cyklu lub w trakcie jednego cyklu w zależności od stopnia toksyczności, której doświadcza chory. Przed pierwszym podaniem kombinacji gemcytabiny i paklitakselu u pacjentów liczba granulocytów musi wynosić co najmniej 1500 (×10⁶/l).

Rak jajnika.

Zastosowanie skojarzone. Dorośli. Gemcytabinę Ebewe w połączeniu z karboplatyną zaleca się podawać w dawkach: gemcytabina 1000 mg/m² w formie 30-minutowego wlewu dożylnego w dniu pierwszym i ósmym 21-dniowego cyklu. W dniu pierwszym cyklu po Gemcytabinie Ebewe podaje się karboplatynę w dawce zapewniającej AUC 4 mg/ml*min. Dawkę leku można redukować w każdym cyklu lub w trakcie jednego cyklu w zależności od stopnia toksyczności, której doświadcza chory.

Rak dróg żółciowych.

Monoterapia. Dorośli. Zalecana dawka Gemcytabiny Ebewe to 1000 mg/m², podawana dożylne w ciągu 30 minut. Infuzję przeprowadza się raz w tygodniu przez trzy tygodnie z rzędu, po czym następuje jednotygodniowa przerwa. Cykl czterotygodniowy należy powtarzać. Redukcja dawki w każdym cyklu lub w trakcie jednego cyklu może mieć miejsce w zależności od wielkości toksyczności, której doświadcza pacjent.

Zastosowanie skojarzone. Dorośli. Gemcytabina Ebewe w połączeniu z cisplatyną: zaleca się stosowanie cisplatyny w dawce 70 mg/m² w dniu pierwszym cyklu w formie infuzji dożylnej, następnie Gemcytabinę Ebewe w dawce 1250 mg/m². Gemcytabinę Ebewe podaje się w dniu pierwszym i ósmym każdego 21-dniowego cyklu w formie 30-minutowej infuzji dożylnej. Cykl ten trzytygodniowy powtarza się. Redukcję dawki w każdym cyklu lub w trakcie jednego cyklu można stosować w zależności od stopnia toksyczności, której doświadcza pacjent.

Kontrola toksyczności, indywidualne dobra dawki, metody zaprzestania leczenia.

Modyfikacja dawki związana z toksycznością niehematologiczną.

W celu wykrycia toksyczności niehematologicznej należy przeprowadzać okresowe badania przedmiotowe oraz kontrolować funkcje nerek i wątroby. Redukcję dawki w każdym cyklu lub w trakcie jednego cyklu można przeprowadzać w zależności od stopnia toksyczności, której doświadcza pacjent.

Ogólnie przy stwierdzeniu toksyczności niehematologicznej znacznego stopnia (Stopień III lub IV), z wyjątkiem nudności lub wymiotów, dawkę Gemcytabiny Ebewe można zmniejszyć lub odłożyć podanie dawki w przypadku wystąpienia toksyczności hematologicznej zgodnie z poniższą skalą. (Dopóki toksyczność nie zostanie skorygowana, należy wstrzymać się z leczeniem).

Modyfikacja dawki związana z toksycznością hematologiczną.

Na początku cyklu leczenia.

U pacjentów stosujących Gemcytabinę Ebewe przed każdą dawką należy sprawdzić liczbę płytek krwi, leukocytów i granulocytów. Bezwzględna liczba granulocytów przed rozpoczęciem cyklu powinna wynosić co najmniej 1500 (×10⁶/l), a liczba płytek krwi – 100 000 (×10⁶/l).

W trakcie cyklu leczenia.

W razie potrzeby dawkę Gemcytabiny Ebewe można zmniejszyć lub odłożyć podanie dawki w przypadku wystąpienia toksyczności hematologicznej zgodnie z następującą skalą:

*Należy wstrzymać się od podania dawki w cyklu do momentu, gdy bezwzględna liczba granulocytów osiągnie wartość nie mniejszą niż 500 (×106/l), a liczba płytek krwi – 50000 (×106/l).

*Podawanie dawki nie zostanie wznowione w trakcie cyklu. Leczenie zostanie rozpoczęte w pierwszym dniu następnego cyklu, gdy tylko bezwzględna liczba granulocytów osiągnie wartość nie mniejszą niż 1500 (×10⁶/l), a liczba płytek krwi – 100000 (×10⁶/l).

*Dawkowanie nie zostanie wznowione w trakcie cyklu. Leczenie zostanie rozpoczęte w pierwszym dniu następnego cyklu, gdy tylko liczba granulocytów osiągnie wartość nie mniejszą niż 1500 (×10⁶/l), a liczba płytek krwi – 100000 (×10⁶/l).

Modyfikacja dawki związanej z toksycznością hematologiczną w kolejnych cyklach, dla wszystkich wskazań.

Dawkę Gemcytabiny Ebewe należy zmniejszyć do 75 % pełnej dawki podawanej na początku leczenia w przypadku wystąpienia następujących objawów toksyczności hematologicznej:

Liczba granulocytów < 500×10⁶/l przez ponad 5 dni.

Liczba granulocytów < 100×10⁶/l przez ponad 3 dni.

Febrilna neutropenia.

Liczba płytek krwi < 25 000×10⁶/l.

Opóźnienie cyklu z powodu toksyczności o więcej niż 1 tydzień.

Grupy pacjentów szczególne.

Pacjenci z niedostatecznością wątrobową i nerkową. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z niedostatecznością wątrobową i nerkową, ponieważ w trakcie badań klinicznych nie uzyskano wystarczających danych, aby zalecić dokładne dawki dla tych pacjentów.

Pacjenci w wieku powyżej 65 lat. Lek dobrze tolerowany jest przez pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Nie ma podstaw do zakładania, że wymagane są modyfikacje dawki u pacjentów starszych, poza tymi już zalecanymi dla wszystkich pacjentów.

Sposób stosowania.

Lek należy rozcieńczyć przed zastosowaniem. Do podania leku zaleca się wybór dużych naczyń w celu zapobiegania uszkodzeniom naczyń i ekstrawazacji.

Niezbędną ilość roztworu należy umieścić w worku do infuzji lub butelce, przestrzegając wymogów sterylności. Lek należy stosować w uzyskanej stężeniu lub po dodatkowym rozcieńczeniu 0,9 % roztworem chlorku sodu lub 5 % roztworem glukozy. Roztwór należy dokładnie wymieszać, delikatnie potrząsając workiem lub butelką.

Gemcytabina Ebewe dobrze tolerowana jest podczas infuzji i może być stosowana w leczeniu ambulatoryjnym. W przypadku wystąpienia hematomy należy natychmiast przerwać infuzję i kontynuować podawanie do innego naczynia. Po przeprowadzeniu infuzji należy dokładnie monitorować stan pacjenta.

Dzieci.

Gemcytabiny nie zaleca się stosować dzieciom ze względu na niewystarczającą informację dotyczącą bezpieczeństwa i skuteczności leczenia u tej grupy pacjentów.

Przedawkowanie.

Nie istnieje znany antydot na wypadek przedawkowania gemcytabiny.

Klinicznie dopuszczalna toksyczność obserwowano przy podawaniu dawki do 5700 mg/m² w formie 30-minutowej infuzji dożylnej co 2 tygodnie.

W przypadku podejrzenia przedawkowania należy monitorować stan pacjenta, przeprowadzać odpowiednie badania krwi oraz, w razie potrzeby, stosować terapię objawową.

Efekty uboczne.

Najczęstsze niepożądane reakcje związane z leczeniem gemcytabiną to nudności i wymioty, podwyższenie aktywności transaminaz wątrobowych (AST/ALT) i fosfatazy alkalicznej (u około 60 % pacjentów); proteinuria i hematuria (u około 50 % pacjentów); duszność (u 10–40 % pacjentów, najczęściej u chorych na raka płuc); alergiczne reakcje skórne (u około 25 % pacjentów, z świądem – u 10 % pacjentów).

Częstość i nasilenie niepożądanych reakcji zależą od dawki gemcytabiny, szybkości wlewu oraz odstępu między dawkami. Dawką ograniczającą niepożądane reakcje są obniżenie liczby płytek krwi, leukocytów i granulocytów.

W przypadku kombinowanej chemioterapii częstotliwość i nasilenie działań niepożądanych wzrasta.

Niepożądane reakcje sklasyfikowano według częstości występowania: bardzo częste (≥1/10), częste (≥1/100, <1/10), rzadkie (≥1/1000, <1/100), pojedyncze (≥1/10000, <1/1000), bardzo rzadkie (<1/10000), częstość nieznana (częstości nie można ustalić na podstawie dostępnych danych).

Infekcje i inwazje. Częste: infekcje. Częstość nieznana: zakażenie.

Ze strony układu krwiotwórczego i chłonnego. Bardzo częste: leukopenia (neutropenia stopnia III u 19,3 % chorych; stopnia IV – u 6 % chorych). Zazwyczaj supresja szpiku kostnego ma charakter od łagodnego do umiarkowanego i głównie dotyczy liczby granulocytów. Trombocytopenia, anemia. Częste: gorączkowa neutropenia. Bardzo rzadkie: trombocytoza, mikroangiopatia zakrzepowa, rozsiane wewnątrznaczyniowe krzepnięcie.

Ze strony układu odpornościowego. Bardo rzadkie: reakcje anafilaktyczne.

Ze strony przemiany materii. Częste: anoreksja.

Ze strony układu nerwowego. Częste: ból głowy, bezsenność, senność. Rzadkie: zaburzenia krążenia mózgowego. Pojedyncze: odwracalny zespół encefalopatii tylnej.

Ze strony układu sercowo-naczyniowego. Rzadkie: arytmie (głównie nadkomorowe arytmie), niewydolność serca. Pojedyncze: zawał mięśnia sercowego; objawy kliniczne zapalenia naczyń obwodowych i gangreny; hipotensja tętnicza. Bardzo rzadkie: zespół wycieku naczyniowego.

Ze strony układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i jamy opłucnej. Bardzo częste: duszność (w większości przypadków łagodna, szybko ustępująca bez leczenia). Częste: kaszel, katar. Rzadkie: zapalenie międzybłoniowe płuc, skurcz oskrzeli (zazwyczaj przemijający i łagodny, jednak w pojedynczych przypadkach może być konieczne leczenie dożylne). Bardzo rzadkie: obrzęk płuc, zespół ostrej niewydolności oddechowej dorosłych.

Ze strony przewodu pokarmowego. Bardzo częste: wymioty, nudności. Częste: biegunka, stomatyt i owrzodzenia jamy ustnej, zaparcia. Bardzo rzadkie: niedokrwienie okrężnicy.

Ze strony układu wątrobowo-pęcherzykowego. Bardzo częste: podwyższenie aktywności transaminaz wątrobowych (AST i ALT) oraz fosfatazy alkalicznej. Częste: podwyższenie stężenia bilirubiny. Rzadkie: poważne objawy hepatotoksyczności, w tym zaburzenia czynności nerek i skutki śmiertelne. Pojedyncze: podwyższenie aktywności gamma-glutamylotransferazy (GGT).

Ze strony skóry i tkanek podskórnych. Bardzo częste: alergiczne wysypki skórne, często z towarzyszącym świądem, wypadanie włosów. Częste: świąd skóry, nadmierne pocenie się. Pojedyncze: ciężkie reakcje skórne, w tym deskwamacja, wysypki pęcherzykowe, owrzodzenia skóry, powstawanie pęcherzy i uszkodzenia skóry, łuszczenie się skóry. Bardzo rzadkie: toksyczny nekrolyz epidermy, zespół Stevensa-Johnsona. Częstość nieznana: pseudocelułyt, ostry uogólniony egzantematyczny pustuloza.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanek miękkich. Częste: ból pleców, bóle mięśni.

Ze strony nerek i układu moczowego. Bardzo częste: hematuria, łagodna proteinuria. Rzadkie: niewydolność nerek, zespół hemolityczno-mocznicowy.

Podawanie leku należy przerwać przy pierwszych objawach jakiegokolwiek dowodu mikroangiopatycznej anemii hemolitycznej, np. szybkie spadki stężenia hemoglobiny towarzyszące trombocytopenii, podwyższenie stężenia bilirubiny surowicy krwi, kreatyniny surowicy krwi, mocznika we krwi lub dehydrogenazy mlekowej. Niewydolność nerek może być nieodwracalna nawet po przerwaniu terapii i może pojawić się potrzeba przeprowadzenia dializy.

Objawy ogólne i reakcje miejscowe. Bardzo częste: objawy grypopodobne (najczęściej obserwowane podwyższenie temperatury ciała, ból głowy, dreszcze, bóle mięśni, osłabienie i anoreksja; donoszono również o kaszlu, katarze, niedomaganiu, nadmiernym poceniu się i zaburzeniach snu); obrzęk/obrzęk obwodowy, w tym obrzęk twarzy (w większości przypadków obrzęki ustępują po zakończeniu leczenia). Częste: podwyższenie temperatury ciała, osłabienie, dreszcze. Pojedyncze: reakcje w miejscu podania (głównie łagodne).

Urazy, zatrucia i komplikacje procedur. Pojedyncze: nawrót toksycznych skutków wywołanych radioterapią.

Stosowanie w terapii skojarzonej w leczeniu raka piersi.

Zarejestrowano częstsze występowanie niepożądanych reakcji stopnia III–IV, w szczególności neutropenii, przy stosowaniu gemcytabiny w połączeniu z paklitakselem. Jednak zwiększenie częstości występowania tych niepożądanych reakcji nie wiąże się z częstszym występowaniem infekcji i objawów krwotocznych. Zmęczenie i gorączkowa neutropenia występują częściej przy stosowaniu gemcytabiny w połączeniu z paklitakselem. Zmęczenie niezwiązane z anemią zwykle ustępuje po pierwszym cyklu terapii.

* Neutropenia stopnia IV trwająca ponad 7 dni występowała u 12,6% pacjentów przy stosowaniu łącznie oraz u 5% pacjentów przy stosowaniu samego paklitakselu.

Stosowanie w terapii skojarzonej w leczeniu raka pęcherza moczowego.

Reakcje niepożądane o ciężkości stopnia III–IV, w szczególności anemia, trombocytopenia, nudności i wymioty, występują częściej przy stosowaniu kombinacji gemcytabiny i cyplatyny niż przy leczeniu według schematu MVAC (metotreksat, winblastyna, doksorubicyna i cyplatyna).

Stosowanie w leczeniu skojarzonym raka jajnika

W połączeniu z karboplatyną hemcytabina częściej powoduje działania niepożądane III–IV stopnia ciężkości, w szczególności anemię, neutropenię, trombocytopenię, leukopenię, a także pojedyncze przypadki krwawień i febrylnej neutropenii, niż przy stosowaniu samej karboplacyny. Neuropatia czuciowa występowała również częściej u pacjentów z grupy leczenia skojarzonego w porównaniu z pacjentami z grupy monoterapii (karboplatyna).

Termin ważności.

Zamknięty fiolka – 2 lata.

Dane dotyczące stabilności po pierwszym otwarciu fiolki:

Stabilność chemiczna i fizyczna została potwierdzona przez 28 dni w temperaturze 2–8 °C oraz w temperaturze pokojowej (15–25 °C).

Z mikrobiologicznego punktu widzenia lek należy podawać natychmiast. Jeżeli nie zostanie podany natychmiast, odpowiedzialność za określenie czasu i warunków przechowywania spoczywa na użytkowniku; zazwyczaj okres przechowywania nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze 2–8 °C, jeśli otwarcie fiolki nie odbyło się w kontrolowanych i certyfikowanych warunkach sterylnych.

Termin ważności po rozcieńczeniu:

Stabilność chemiczna i fizyczna przygotowanego roztworu leku przez rozcieńczenie 5 % roztworem glukozy lub 0,9 % roztworem chlorku sodu została potwierdzona przez 28 dni w temperaturze 2–8 °C oraz w temperaturze pokojowej.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia lek należy podawać natychmiast. Jeżeli nie zostanie podany natychmiast, odpowiedzialność za określenie czasu i warunków przechowywania spoczywa na użytkowniku; zazwyczaj okres przechowywania nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze 2–8 °C, jeśli przygotowanie roztworu nie odbyło się w kontrolowanych i certyfikowanych warunkach sterylnych.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze 2–8 °C. Nie mrozić.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Nie należy mieszać leku z innymi substancjami leczniczymi, z wyjątkiem 0,9 % roztworu chlorku sodu lub 5 % roztworu glukozy.

Opakowanie.

Po 5 ml (200 mg) lub po 25 ml (1000 mg), lub po 50 ml (2000 mg) w fiolce razem z instrukcją dla lekarza, po 1 fiolce w pudełku.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

FAREVA Unterach GmbH

lub

Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG

Siedziba producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

Mondseestrasse 11, 4866 Unterach am Attersee, Austria

Mondseestrasse 11, 4866 Unterach am Attersee, Austria