Gemcitabina "Ebewe"

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO HEMCITABINA «EBEWE» (GEMCITABINA «EBEWE»)

Composición:

principio activo: gemcitabina;

1 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 40 mg de gemcitabina (en forma de hidrocloruro de gemcitabina);

sustancias auxiliares: ácido clorhídrico diluido, agua para preparaciones inyectables.

Forma farmacéutica. Concentrado para solución para perfusión.

Propiedades físico-químicas principales: solución transparente, incolora o de color amarillo claro.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Antimetabolitos. Análogos estructurales de la pirimidina. Código ATC L01B C05.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

La gemcitabina ejerce una marcada acción citotóxica sobre diversas culturas celulares de tumores en ratones y humanos. La acción de la gemcitabina depende de la fase del ciclo celular; el fármaco destruye principalmente las células en las que se produce la síntesis de ADN (fase S) y, en ciertas condiciones, bloquea la transición de la fase G1 a la fase S del ciclo celular. El efecto citotóxico de la gemcitabina in vitro depende de su concentración y de la duración de la exposición.

La gemcitabina (dFdC), un antimetabolito pirimidínico, sufre una transformación metabólica intracelular mediada por la nucleósido kinasa, formando el difosfato nucleósido activo (dFdCDP) y el trifosfato nucleósido (dFdCTP). El efecto citotóxico de la gemcitabina se debe a la inhibición de la síntesis de ADN mediante un doble mecanismo de acción de los metabolitos dFdCDP y dFdCTP. En primer lugar, el dFdCDP inhibe la ribonucleótido reductasa, la única enzima que cataliza la formación de desoxinucleósidos trifosfatos (dCTP), necesarios para la síntesis de ADN. La inhibición de esta enzima por el metabolito dFdCDP provoca una disminución de las concentraciones de desoxinucleósidos en general y del dCTP en particular. En segundo lugar, el dFdCTP compite con el dCTP por su incorporación en la cadena de ADN (auto-potenciación).

Asimismo, en pequeñas cantidades, la gemcitabina también puede incorporarse en la cadena de ARN. De este modo, la disminución de la concentración intracelular de dCTP favorece la incorporación más intensa de dFdCTP en el ADN. La ADN polimerasa épsilon no es capaz de eliminar la gemcitabina incorporada ni de reparar la cadena de ADN en crecimiento. Tras la incorporación de gemcitabina en la cadena de ADN en crecimiento, se añade un nucleótido más. Posteriormente, la síntesis de ADN se bloquea completamente (interrupción enmascarada de la cadena). Tras su incorporación en el ADN, la gemcitabina induce procesos de muerte celular programada, conocidos como apoptosis.

Farmacocinética.

Las características farmacocinéticas de la gemcitabina se determinaron en datos de 353 pacientes incluidos en 7 estudios, de los cuales 121 eran mujeres y 232 hombres, con edades comprendidas entre 29 y 79 años. Aproximadamente el 45 % de estos pacientes recibieron tratamiento por cáncer de pulmón no microcítico y el 35 % por cáncer de páncreas. Tras la administración de gemcitabina en dosis de 500 a 2592 mg/m² de superficie corporal mediante infusiones intravenosas de 0,4 a 1,2 horas de duración, se determinaron las siguientes características farmacocinéticas.

La concentración máxima de gemcitabina en plasma (alcanzada a los 5 minutos tras finalizar la infusión) osciló entre 3,2 y 45,5 µg/ml. Tras la administración de una dosis de 1000 mg/m² de superficie corporal mediante infusiones intravenosas de 30 minutos, la concentración del compuesto original en plasma superó los 5 µg/ml durante aproximadamente 30 minutos tras finalizar la infusión y permaneció por encima de 0,4 µg/ml durante una hora más.

Distribución.

El volumen de distribución de la gemcitabina en el compartimento central fue de 12,4 l/m² en mujeres y de 17,5 l/m² en hombres (la variabilidad individual de estos parámetros es del 91,9 %). El volumen de distribución de la gemcitabina en el compartimento periférico fue de 47,4 l/m². El volumen de distribución de la gemcitabina en el compartimento periférico no depende del sexo.

La unión de la gemcitabina a las proteínas plasmáticas es insignificante.

La duración del período de semivida oscila entre 42 y 94 minutos, dependiendo de la edad y el sexo del paciente. Con el cumplimiento del régimen posológico recomendado, la eliminación completa de la gemcitabina se produce entre 5 y 11 horas tras el inicio de la infusión. Cuando se administra una vez por semana, la gemcitabina no se acumula en el organismo.

Transformación metabólica.

La gemcitabina sufre una rápida transformación metabólica mediada por la citidina desaminasa en el hígado, riñones, sangre y otros tejidos. Como resultado del metabolismo intracelular de la gemcitabina, se forman los monofosfato, difosfato y trifosfato de gemcitabina (dFdCMP, dFdCDP y dFdCTP), considerándose metabolitos activos el dFdCDP y el dFdCTP. Estos metabolitos intracelulares de la gemcitabina no se detectaron en plasma ni en orina. El principal metabolito de la gemcitabina, el 2′-desoxi-2′,2′-difluorouridina (dFdU), no es activo y se detecta en plasma y orina.

Eliminación.

Los valores de eliminación sistémica de la gemcitabina oscilan entre 29,2 y 92,2 l/h/m², dependiendo del sexo y la edad del paciente (la variabilidad individual de estos parámetros es del 52,2 %). Los valores de eliminación del fármaco en mujeres son aproximadamente un 25 % más bajos que en hombres. La tasa de eliminación de la gemcitabina disminuye con la edad tanto en mujeres como en hombres, aunque la eliminación sigue siendo rápida. Tras la administración de la dosis recomendada de gemcitabina de 1000 mg/m² de superficie corporal mediante infusiones intravenosas de 30 minutos, la reducción de la eliminación del fármaco tanto en mujeres como en hombres no constituye motivo para reducir la dosis de gemcitabina.

Eliminación urinaria: menos del 10 % de la dosis administrada se elimina en orina sin cambios.

Los valores de aclaramiento renal oscilan entre 2 y 7 l/h/m².

Durante la semana posterior a la administración de gemcitabina, se elimina del organismo entre el 92 % y el 98 % de la dosis administrada, el 99 % en orina, principalmente en forma de dFdU, y el 1 % de la dosis administrada se elimina por heces.

Cinética de dFdCTP.

Este metabolito se detecta en las células mononucleares de la sangre periférica; por lo tanto, la información que se presenta a continuación se refiere específicamente a estas células. Tras la administración de gemcitabina en dosis de 35 a 350 mg/m² de superficie corporal mediante infusiones intravenosas de 30 minutos, la concentración intracelular en estado de equilibrio de dFdCTP aumenta proporcionalmente de 0,4 a 5 µg/ml. Cuando la concentración de gemcitabina en plasma supera los 5 µg/ml, la concentración de dFdCTP en las células mononucleares no aumenta, lo que indica saturación de estas células.

El período terminal de semivida de dFdCTP oscila entre 0,7 y 12 horas.

Cinética de dFdU.

La concentración máxima de dFdU en plasma (alcanzada entre 3 y 15 minutos tras finalizar una infusión de 30 minutos con una dosis de 1000 mg/m² de superficie corporal) es de 28-52 µg/ml.

La concentración mínima de dFdU en plasma tras la administración semanal de gemcitabina es de 0,07-1,12 µg/ml, sin acumulación evidente.

La disminución de la concentración de dFdU en plasma tiene un carácter trifásico, siendo la duración media del período de semivida en la fase terminal de 65 horas (rango: 33-84 horas).

Formación de dFdU a partir del compuesto original: 91-98 %.

Volumen medio de distribución de dFdU en el compartimento central: 18 l/m² (rango: 11-22 l/m²).

Volumen medio de distribución de dFdU en estado de equilibrio dinámico (VSS): 150 l/m² (rango: 96-228 l/m²).

Distribución tisular: extensa.

Aclaramiento medio de dFdU: 2,5 l/h/m² (rango: 1-4 l/h/m²).

Eliminación urinaria: completa.

Terapia combinada con gemcitabina y paclitaxel.

Cuando se utiliza gemcitabina y paclitaxel en combinación, las características farmacocinéticas de ambos fármacos no se modifican.

Terapia combinada con gemcitabina y carboplatino.

Cuando se utiliza gemcitabina y carboplatino en combinación, las características farmacocinéticas de ambos fármacos no se modifican.

Alteración de la función renal.

La insuficiencia renal de grado leve o moderado (tasa de filtración glomerular entre 30 y 80 ml/min) no tiene un impacto constante ni significativo sobre las características farmacocinéticas de la gemcitabina.

Características clínicas.

Indicaciones.

Cáncer de vía biliar. Gemcitabina está indicada para el tratamiento de pacientes con cáncer de vía biliar.

Cáncer de vejiga. Gemcitabina Ebewe en combinación con cisplatino está indicada para el tratamiento de pacientes con cáncer de vejiga localmente recurrente o metastásico.

Cáncer de mama. Gemcitabina Ebewe en combinación con paclitaxel está indicada para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama no operable, localmente recurrente o metastásico, tras una quimioterapia adyuvante o neoadyuvante previa. Antes de la quimioterapia se debe administrar un antraciclino, salvo que existan contraindicaciones.

Cáncer de pulmón no microcítico. Gemcitabina Ebewe en combinación con cisplatino está indicada como tratamiento de primera línea para pacientes con cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico. Gemcitabina Ebewe como monoterapia está indicada para el tratamiento de pacientes de edad avanzada y pacientes con estado funcional 2.

Cáncer de ovario. Gemcitabina Ebewe en combinación con carboplatino está indicada para el tratamiento de pacientes con carcinoma epitelial de ovario localmente avanzado o metastásico. Gemcitabina Ebewe está indicada para el tratamiento de pacientes con recidiva de carcinoma epitelial de ovario tras un período de remisión de al menos 6 meses tras un tratamiento previo en primera línea con fármacos basados en platino.

Cáncer de páncreas. Gemcitabina Ebewe está indicada para el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma de páncreas localmente avanzado o metastásico.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Periodo de lactancia.

Precauciones especiales de seguridad.

Al preparar o desechar la solución para perfusión, deben observarse las normas generales de seguridad para el manejo de sustancias con acción citotóxica. La solución para perfusión debe prepararse en una cabina aislada o en una campana extractora para trabajar con fármacos citostáticos. Durante este procedimiento debe utilizarse ropa de protección (bata, guantes, mascarilla, gafas de protección).

La exposición del ojo a la solución del medicamento puede provocar una irritación grave. En tal caso, los ojos deben lavarse inmediata y cuidadosamente con agua. Si la irritación persiste, debe buscarse atención médica. Si la solución del medicamento entra en contacto con la piel, debe lavarse cuidadosamente con agua.

Los residuos no utilizados del medicamento, así como todos los instrumentos y materiales empleados en la preparación de las soluciones para perfusión y en la administración de gemcitabina, deben eliminarse siguiendo los requisitos de un procedimiento aprobado para la eliminación de residuos citotóxicos, así como las normativas locales sobre eliminación de residuos peligrosos.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

No se han realizado estudios específicos sobre interacciones.

Radioterapia.

Radioterapia concomitante (conjunta o ≤ 7 días después). La toxicidad provocada por el tratamiento combinado depende de múltiples factores, incluyendo la dosis de gemcitabina, la frecuencia de las infusiones, la dosis de radiación, la técnica utilizada, la zona y el volumen irradiado.

Estudios preclínicos y clínicos han demostrado que la gemcitabina posee actividad radiosensibilizante. En un ensayo en el que se administró gemcitabina a una dosis de 1000 mg/m² durante un período de hasta 6 semanas junto con radioterapia torácica en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico, se observó una toxicidad significativa en forma de mucositis grave y potencialmente amenazante para la vida, particularmente esofagitis y neumonitis, especialmente en pacientes tratados con dosis altas de radioterapia (volumen de tratamiento mediano de 4.795 cm³). En estudios posteriores se propuso que es aconsejable administrar gemcitabina en dosis más bajas junto con radioterapia concomitante, con una toxicidad esperada, como se realizó en un estudio de fase II en cáncer de pulmón no microcítico, en el que se administró radioterapia torácica con una dosis de 66 Gy junto con gemcitabina (600 mg/m² 4 veces) y cisplatino (80 mg/m² 2 veces) durante 6 semanas. El régimen óptimo de uso seguro de gemcitabina junto con dosis terapéuticas de radiación aún no se ha definido para todos los tipos de tumores.

Radioterapia no concomitante (> 7 días). El análisis de datos no mostró aumento de toxicidad al usar gemcitabina más de 7 días antes o después de la radiación, excepto en casos de manifestación de "memoria por radiación". Los datos indican que la administración de gemcitabina puede iniciarse una vez que los efectos agudos de la radiación hayan desaparecido, al menos una semana después de la radioterapia.

Se han notificado lesiones en los tejidos de las zonas irradiadas (por ejemplo, esofagitis, colitis y neumonitis) tras la administración de gemcitabina, tanto con administración concomitante como no concomitante.

Otros.

No se recomienda la administración conjunta de vacunas vivas atenuadas, incluyendo la vacuna contra la fiebre amarilla, debido al riesgo de enfermedad sistémica, posiblemente letal, especialmente en pacientes con inmunosupresión.

Características de uso.

El tratamiento con gemcitabina debe realizarse bajo la supervisión de un oncólogo.

El aumento de la duración de las infusiones y la frecuencia de administración de gemcitabina intensifica el efecto tóxico del medicamento.

Gemcitabina «Ebewe», concentrado para solución para infusión, debe diluirse antes de su uso. Se recomienda administrar la solución en venas grandes para evitar daños en los vasos sanguíneos y prevenir hematomas subcutáneos.

Toxicidad hematológica.

La gemcitabina puede suprimir la función de la médula ósea, manifestándose mediante leucopenia, trombocitopenia y anemia.

A los pacientes que reciben gemcitabina se les debe verificar antes de cada dosis la cantidad de plaquetas, leucocitos y granulocitos. La dosis de gemcitabina puede reducirse o posponerse si se detecta supresión de la médula ósea (mielosupresión). No obstante, la mielosupresión suele ser de corta duración y en la mayoría de los casos no conduce a la reducción de la dosis o a la interrupción del tratamiento.

El número de células sanguíneas periféricas puede disminuir incluso después de la suspensión del tratamiento con gemcitabina. Debe administrarse con precaución en pacientes con alteración de la función de la médula ósea. Como en el tratamiento con otros agentes citotóxicos, debe considerarse el riesgo de supresión medular acumulativa cuando se administra gemcitabina junto con otros medicamentos para quimioterapia.

Insuficiencia hepática. El medicamento debe administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática y renal, ya que durante los estudios clínicos no se obtuvieron datos suficientes para recomendar dosis precisas para estos pacientes. La administración de gemcitabina en casos de metástasis hepáticas, hepatitis, antecedentes de alcoholismo o cirrosis hepática puede provocar un empeoramiento de la insuficiencia hepática. Se debe realizar periódicamente una evaluación de laboratorio de los parámetros renales y hepáticos (incluyendo estudios virológicos).

Radioterapia concomitante.

Durante la radioterapia concomitante (conjunta o ≤ 7 días después) se han notificado casos de toxicidad.

Vacunas vivas.

No se recomienda la vacuna contra la fiebre amarilla ni otras vacunas vivas atenuadas en pacientes que reciben tratamiento con gemcitabina.

Síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES).

Se han notificado casos de desarrollo del síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES), con consecuencias potencialmente graves, en pacientes que recibían tratamiento con gemcitabina como monoterapia o en combinación con otros medicamentos quimioterapéuticos. En la mayoría de los pacientes que recibían gemcitabina y en quienes se notificaron casos de síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES), se observó hipertensión aguda y crisis epilépticas, aunque también pudieron presentarse otros síntomas como cefalea, letargo, confusión mental y pérdida de la visión.

Este estado (síndrome) se diagnostica mediante resonancia magnética (RM). El síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES) es un estado reversible si se aplican las medidas adecuadas de terapia de soporte. Si se desarrolla el síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES) durante el tratamiento con gemcitabina, debe suspenderse inmediatamente el tratamiento y comenzar las medidas de soporte, incluyendo el control de la presión arterial y la terapia anticonvulsiva.

Sistema cardiovascular.

Debido al riesgo de trastornos cardíacos o vasculares asociados con el uso de gemcitabina, debe prestarse especial atención al administrar gemcitabina a pacientes con antecedentes de enfermedades cardiovasculares.

Síndrome de filtración capilar.

Se han notificado casos de síndrome de filtración capilar en pacientes que recibieron gemcitabina como monoterapia o en combinación con otros medicamentos de quimioterapia. Si se detecta a tiempo y se aplica la terapia adecuada, el síndrome de filtración capilar generalmente es tratable, aunque también se han notificado resultados fatales. Esta condición surge por un aumento de la permeabilidad vascular sistémica, por el cual líquidos y proteínas se filtran desde el espacio intravascular al intersticial. Se han notificado los siguientes signos clínicos: edema generalizado, aumento de peso, hipoalbuminemia, hipotensión grave, insuficiencia renal aguda y edema pulmonar. La administración del medicamento debe suspenderse ante la aparición de los primeros signos del síndrome de filtración capilar y debe aplicarse la terapia adecuada. El síndrome de filtración capilar puede manifestarse en ciclos tardíos y generalmente se asocia con el síndrome de distrés respiratorio del adulto.

Sistema respiratorio.

Se han notificado efectos pulmonares, a veces muy graves (como edema pulmonar, neumonitis intersticial o síndrome de distrés respiratorio del adulto [SDRA]). Si aparecen tales eventos, debe considerarse la interrupción del tratamiento con gemcitabina. El estado puede mejorar mediante la aplicación temprana de medidas de terapia sintomática.

Sistema urinario y reproductivo.

Síndrome hemolítico-urémico (SHU).

Datos clínicos relacionados con el síndrome hemolítico-urémico (SHU) han sido raramente notificados en datos poscomercialización en pacientes que recibieron gemcitabina. El síndrome hemolítico-urémico (SHU) es potencialmente mortal. La administración del medicamento debe suspenderse ante la aparición de los primeros signos de evidencia de anemia hemolítica microangiopática, por ejemplo, una rápida disminución del nivel de hemoglobina acompañada de trombocitopenia, aumento de bilirrubina sérica, creatinina sérica, urea en sangre o lactato deshidrogenasa. La insuficiencia renal puede no ser reversible incluso tras la interrupción del tratamiento, y puede ser necesaria la diálisis.

Existe información de que los medicamentos concomitantes administrados junto con gemcitabina, incluyendo otros agentes quimioterapéuticos, podrían haber contribuido al desarrollo de coagulación intravascular diseminada (CID) / microangiopatía trombótica (MAT). Además, los pacientes que recibieron gemcitabina tenían riesgo trombótico como consecuencia de la enfermedad subyacente: neoplasia maligna. Sin embargo, en algunos casos se observó mejoría clínica tras la suspensión de gemcitabina, por lo que los médicos consideran un vínculo causal entre el uso de gemcitabina y CID/MAT como posible. A pesar de que las CID/MAT inducidas por gemcitabina son raras, los profesionales de la salud deben estar alerta ante estas complicaciones potencialmente mortales.

Carcinogénesis. Los estudios a largo plazo en animales no revelaron potencial carcinogénico de la gemcitabina.

Mutagénesis. En ensayos biológicos in vivo, la gemcitabina provocó alteraciones citogenéticas. En estudios in vitro sobre linfoma de ratón (L5178Y), la gemcitabina indujo mutación directa.

No debe utilizarse ninguna solución que contenga partículas visibles.

Durante el tratamiento con gemcitabina se han observado reacciones adversas cutáneas graves (RACG), incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), necrólisis epidérmica tóxica (NET) y pustulosis exantemática aguda generalizada (PEAG), que pueden poner en peligro la vida o provocar resultados fatales. Los pacientes deben ser informados sobre los signos y síntomas de reacciones cutáneas adversas y deben mantenerse bajo observación estrecha. Si aparecen signos o síntomas que sugieran estas reacciones, la gemcitabina debe suspenderse inmediatamente.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. No existen datos adecuados sobre el uso de gemcitabina durante el embarazo. Los estudios en animales mostraron toxicidad reproductiva. Considerando los resultados de los estudios en animales y el mecanismo de acción, no debe usarse gemcitabina durante el embarazo, excepto en casos de necesidad evidente. Se debe recomendar a las mujeres evitar el embarazo durante el tratamiento con gemcitabina y notificar al médico si se produce un embarazo durante su uso.

Lactancia. No se sabe si gemcitabina se excreta en la leche materna, y no puede descartarse la posibilidad de reacciones adversas en lactantes alimentados con leche materna. Por lo tanto, debe suspenderse la lactancia durante el tratamiento con gemcitabina.

Fertilidad. En estudios de fertilidad, la gemcitabina provocó hipospermatozoogénesis en ratones macho. Por lo tanto, no se recomienda a los hombres que reciben tratamiento con gemcitabina planificar la paternidad durante el tratamiento y durante los 6 meses posteriores a la terapia. Debido al riesgo de pérdida de fertilidad asociado con el tratamiento con gemcitabina, se recomienda a los hombres considerar medidas para preservar el esperma antes del inicio del tratamiento.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre el efecto de gemcitabina en la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Sin embargo, se sabe que gemcitabina puede causar somnolencia leve o moderada, especialmente en combinación con alcohol. Por lo tanto, se recomienda a los pacientes abstenerse de conducir vehículos o trabajar con maquinaria hasta que se aseguren de que no experimentan somnolencia.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento con gemcitabina debe ser prescrito exclusivamente por un médico oncólogo con la cualificación adecuada para la realización de quimioterapia antineoplásica.

Cáncer de vejiga.

Uso combinado. Adultos. Se recomienda una dosis de Gemcitabina «Ebewe» de 1000 mg/m², administrada mediante infusión intravenosa de 30 minutos de duración. Esta dosis debe administrarse el día 1, día 8 y día 15 de cada ciclo de 28 días, en combinación con cisplatino. El cisplatino se administra a la dosis recomendada de 70 mg/m² el día 1 después de la Gemcitabina «Ebewe» o el día 2 de cada ciclo de 28 días. Posteriormente, se repite este ciclo de 4 semanas. La reducción de la dosis, ya sea entre ciclos o durante un ciclo determinado, puede aplicarse en función del grado de toxicidad que experimente el paciente.

Cáncer de páncreas.

La dosis recomendada de Gemcitabina «Ebewe» es de 1000 mg/m², administrada mediante perfusión intravenosa durante 30 minutos, una vez por semana durante 7 semanas, seguido de una semana de descanso. Los ciclos siguientes consisten en infusiones semanales durante 3 semanas consecutivas, seguidas de una semana de descanso cada cuarta semana. La reducción de la dosis entre ciclos o durante un ciclo determinado puede realizarse en función del grado de toxicidad que experimente el paciente.

Cáncer de pulmón no microcítico.

Monoterapia. Pacientes de edad avanzada. La dosis recomendada es de 1000 mg/m², administrada mediante infusión intravenosa de 30 minutos de duración, una vez por semana durante tres semanas, seguido de una semana de descanso. Se repite este ciclo de cuatro semanas. La reducción de la dosis entre ciclos o durante un ciclo determinado puede realizarse en función del grado de toxicidad que experimente el paciente.

Uso combinado. Adultos. La dosis recomendada es de 1250 mg/m² de superficie corporal, administrada mediante infusión intravenosa durante 30 minutos, el día 1 y día 8 de cada ciclo de 21 días. La dosis del medicamento puede reducirse entre ciclos o durante un ciclo determinado en función del grado de toxicidad que experimente el paciente. El cisplatino se administra a la dosis recomendada de 75-100 mg/m² una vez cada 3 semanas del ciclo.

Cáncer de mama.

Uso combinado. Adultos. Se recomienda administrar Gemcitabina «Ebewe» en combinación con paclitaxel según el siguiente esquema: el paclitaxel (175 mg/m²) se administra el día 1 mediante infusión intravenosa de 3 horas de duración, seguido de la administración de gemcitabina (1250 mg/m²) mediante infusión intravenosa de 30 minutos, el día 1 y día 8 de cada ciclo de 21 días. La dosis del medicamento puede reducirse entre ciclos o durante un ciclo determinado en función del grado de toxicidad que experimente el paciente. Antes de la primera administración de la combinación de gemcitabina y paclitaxel, los pacientes deben tener un recuento absoluto de granulocitos de al menos 1.500 (×10⁶/l).

Cáncer de ovario.

Uso combinado. Adultos. Se recomienda administrar Gemcitabina «Ebewe» en combinación con carboplatino en las siguientes dosis: gemcitabina 1000 mg/m² mediante perfusión intravenosa de 30 minutos, el día 1 y día 8 de un ciclo de 21 días. El día 1 del ciclo, tras la administración de Gemcitabina «Ebewe», se administra carboplatino en una dosis que alcance un AUC de 4 mg/ml*min. La dosis del medicamento puede reducirse entre ciclos o durante un ciclo determinado en función del grado de toxicidad que experimente el paciente.

Cáncer de vía biliar.

Monoterapia. Adultos. La dosis recomendada de Gemcitabina «Ebewe» es de 1000 mg/m², administrada por vía intravenosa durante 30 minutos. La infusión se realiza una vez por semana durante 3 semanas consecutivas, seguido de 1 semana de descanso. Este ciclo de cuatro semanas se repite. La reducción de la dosis entre ciclos o durante un ciclo determinado puede realizarse en función de la magnitud de la toxicidad que experimente el paciente.

Uso combinado. Adultos. Gemcitabina «Ebewe» en combinación con cisplatino: se recomienda administrar cisplatino a una dosis de 70 mg/m² el día 1 del ciclo mediante infusión intravenosa, seguido de la administración de Gemcitabina «Ebewe» a una dosis de 1250 mg/m². Gemcitabina «Ebewe» se administra el día 1 y día 8 de cada ciclo de 21 días mediante infusión intravenosa de 30 minutos. Este ciclo de 3 semanas se repite. La reducción de la dosis entre ciclos o durante un ciclo determinado puede aplicarse en función del grado de toxicidad que experimente el paciente.

Control de la toxicidad, ajuste individual de la dosis y métodos de interrupción del tratamiento.

Modificación de la dosis relacionada con la toxicidad no hematológica.

Para detectar la toxicidad no hematológica, se deben realizar exámenes objetivos periódicos y pruebas de función renal y hepática. La dosis de Gemcitabina «Ebewe» puede reducirse o la administración de la dosis puede posponerse en caso de toxicidad hematológica, según la grada siguiente, en función del grado de toxicidad que experimente el paciente. (Se debe suspender el tratamiento hasta que la toxicidad se haya corregido).

Modificación de la dosis relacionada con la toxicidad hematológica.

Al inicio del ciclo de tratamiento.

En los pacientes que reciben Gemcitabina «Ebewe», antes de cada dosis se debe verificar el recuento de plaquetas, leucocitos y granulocitos. El recuento absoluto de granulocitos antes del inicio del ciclo debe ser al menos de 1500 (×10⁶/l), y el de plaquetas de 100.000 (×10⁶/l).

Durante el ciclo de tratamiento.

Si fuera necesario, la dosis de Gemcitabina «Ebewe» puede reducirse o la administración de la dosis puede posponerse en caso de toxicidad hematológica, según la siguiente gradación:

Modificación de la dosis de Gemcitabina «Ebewe» durante el ciclo de tratamiento según las indicaciones: cáncer de vejiga, cáncer no microcítico de pulmón, cáncer de páncreas, en monoterapia o en combinación
Cantidad absoluta de granulocitos (×10⁶/l)		Cantidad de plaquetas (×10⁶/l)	Porcentaje de la dosis completa
> 1000 500-1000 < 500	y o o	> 100000 50000-100000 < 50000	100 75 suspender la administración de la dosis*

*Se debe abstenerse de administrar la dosis durante el ciclo hasta que la cantidad absoluta de granulocitos alcance un valor no inferior a 500 (×106/l) y las plaquetas alcancen 50000 (×106/l).

Modificación de la dosis de Gemcitabina «Ebewe» durante el ciclo de tratamiento según indicaciones: cáncer de mama en combinación con paclitaxel
Cantidad absoluta de granulocitos (×10⁶/l)		Cantidad de plaquetas (×10⁶/l)	Porcentaje de la dosis completa
> 1200 1000-1200 700-1000 < 700	y o y o	> 75000 50000-75000 ≥ 50000 < 50000	100 75 50 suspender la administración de la dosis*

*La dosis no se reanudará durante el ciclo. El tratamiento se iniciará el primer día del siguiente ciclo, tan pronto como la cifra absoluta de granulocitos alcance un valor no inferior a 1500 (×10⁶/l) y la de plaquetas alcance 100000 (×10⁶/l).

Modificación de la dosis de Gemcitabina «Ebewe» durante el ciclo de tratamiento según indicación: cáncer de ovario en combinación con carboplatino
Cantidad absoluta de granulocitos (×10⁶/l)		Cantidad de plaquetas (×10⁶/l)	Porcentaje de dosis completa
> 1500 1000-1500 < 1000	y o o	≥ 100000 75000-100000 < 75000	100 50 suspender la administración de la dosis*

*La dosis no se recuperará durante el ciclo. El tratamiento se iniciará el primer día del siguiente ciclo, tan pronto como la cuenta absoluta de granulocitos alcance un valor de al menos 1500 (×10⁶/l) y la de plaquetas, 100000 (×10⁶/l).

Modificación de la dosis relacionada con la toxicidad hematológica durante los ciclos siguientes, para todas las indicaciones.

La dosis de Gemcitabina «Ebewe» debe reducirse al 75 % de la dosis completa administrada al inicio del tratamiento, en caso de presentarse cualquiera de las siguientes manifestaciones de toxicidad hematológica:

• Cuenta absoluta de granulocitos < 500×10⁶/l durante más de 5 días.
• Cuenta absoluta de granulocitos < 100×10⁶/l durante más de 3 días.
• Neutropenia febril.
• Cuenta de plaquetas < 25 000×10⁶/l.
• Retraso del ciclo por toxicidad superior a 1 semana.

Grupos de pacientes especiales.

Pacientes con insuficiencia hepática y renal. El medicamento debe administrarse con precaución a pacientes con insuficiencia hepática o renal, ya que durante los estudios clínicos no se obtuvieron datos suficientes para recomendar dosis precisas en estos pacientes.

Pacientes de edad avanzada (˃ 65 años). El medicamento es bien tolerado por pacientes de 65 años o más. No existen motivos para considerar que sea necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada, excepto en aquellos casos ya recomendados para todos los pacientes.

Método de administración.

El medicamento debe diluirse antes de su uso. Para la administración del fármaco se recomienda seleccionar venas grandes con el fin de prevenir lesiones vasculares y extravasación.

La cantidad necesaria del concentrado debe colocarse en una bolsa o frasco para perfusión, respetando las normas de esterilidad. El medicamento puede administrarse en la concentración obtenida o tras una dilución adicional con solución de cloruro sódico al 0,9 % o con solución de glucosa al 5 %. La solución debe mezclarse cuidadosamente, agitando suavemente la bolsa o el frasco.

Gemcitabina «Ebewe» es bien tolerada durante la perfusión y puede administrarse en un entorno ambulatorio. En caso de aparición de hematoma, debe interrumpirse inmediatamente la perfusión y continuarse la administración en otra vena. Es necesario controlar cuidadosamente el estado del paciente tras la administración de la perfusión.

Niños.

Gemcitabina no se recomienda en niños debido a la falta de información sobre la seguridad y eficacia del medicamento en este grupo de pacientes.

Sobredosis.

No existe antídoto conocido para la sobredosis de gemcitabina.

Se ha observado toxicidad clínicamente tolerable con dosis de hasta 5700 mg/m² administradas mediante perfusión intravenosa de 30 minutos cada 2 semanas.

En caso de sospecha de sobredosis, debe realizarse el control del estado del paciente, realizar los análisis sanguíneos correspondientes y, si fuera necesario, administrar tratamiento sintomático.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más frecuentes asociadas con el tratamiento con gemcitabina son náuseas y vómitos, aumento de la actividad de las transaminasas hepáticas (AST/ALT) y de la fosfatasa alcalina (aproximadamente en el 60 % de los pacientes); proteinuria y hematuria (aproximadamente en el 50 % de los pacientes); disnea (en el 10-40 % de los pacientes, más frecuentemente en pacientes con cáncer de pulmón); reacciones alérgicas cutáneas (aproximadamente en el 25 % de los pacientes, con prurito en el 10 % de los pacientes).

La frecuencia y gravedad de las reacciones adversas dependen de la dosis de gemcitabina, de la velocidad de infusión y de los intervalos entre las administraciones. Las reacciones adversas limitantes de la dosis son la disminución del número de plaquetas, leucocitos y granulocitos.

En la quimioterapia combinada, la frecuencia y gravedad de los efectos adversos aumentan.

Las reacciones adversas se clasifican según su frecuencia en las siguientes categorías: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100, <1/10), poco frecuentes (≥1/1000, <1/100), raras (≥1/10000, <1/1000), muy raras (<1/10000) y frecuencia desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Infecciones e infestaciones. Frecuentes: infecciones. Frecuencia desconocida: sepsis.

Trastornos del sistema sanguíneo y del sistema linfático. Muy frecuentes: leucopenia (neutropenia grado III en el 19,3 % de los pacientes; grado IV en el 6 % de los pacientes). Habitualmente, la supresión de la médula ósea es de grado leve a moderado y afecta principalmente al número de granulocitos. Trombocitopenia, anemia. Frecuentes: neutropenia febril. Raras: trombocitosis, microangiopatía trombótica, coagulación intravascular diseminada.

Trastornos del sistema inmunológico. Raras: reacciones anafilactoides.

Trastornos del metabolismo. Frecuentes: anorexia.

Trastornos del sistema nervioso. Frecuentes: cefalea, insomnio, somnolencia. Poco frecuentes: trastornos de la circulación cerebral. Raras: síndrome de encefalopatía posterior reversible.

Trastornos del sistema cardiaco. Poco frecuentes: arritmias (principalmente arritmias supraventriculares), insuficiencia cardíaca. Raras: infarto de miocardio; manifestaciones clínicas de vasculitis periférica y gangrena; hipotensión arterial. Muy raras: síndrome de fuga capilar.

Trastornos del sistema respiratorio, del tórax y de la pleura. Muy frecuentes: disnea (en la mayoría de los casos de leve intensidad, que desaparece rápidamente sin tratamiento). Frecuentes: tos, rinitis. Poco frecuentes: neumonitis intersticial, broncoespasmo (generalmente transitorio y de leve intensidad, aunque en casos aislados puede requerir terapia parenteral). Raras: edema pulmonar, síndrome de distrés respiratorio del adulto.

Trastornos del aparato gastrointestinal. Muy frecuentes: vómitos, náuseas. Frecuentes: diarrea, estomatitis y úlceras orales, estreñimiento. Raras: colitis isquémica.

Trastornos del sistema hepatobiliar. Muy frecuentes: aumento de la actividad de las transaminasas hepáticas (AST y ALT) y de la fosfatasa alcalina. Frecuentes: aumento del nivel de bilirrubina. Poco frecuentes: manifestaciones graves de hepatotoxicidad, incluyendo alteraciones renales y resultados letales. Raras: aumento de la actividad de la gamma-glutamil transferasa (GGT).

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo. Muy frecuentes: erupciones cutáneas alérgicas, frecuentemente con prurito, alopecia. Frecuentes: prurito cutáneo, sudoración excesiva. Raras: reacciones cutáneas graves, incluyendo descamación, erupciones ampollares, úlceras cutáneas, formación de vesículas y lesiones de la piel, desprendimiento de la piel. Muy raras: necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson. Frecuencia desconocida: pseudo celulitis, pustulosis exantemática aguda generalizada.

Trastornos del sistema osteomuscular y de los tejidos blandos. Frecuentes: dolor de espalda, mialgia.

Trastornos renales y del sistema urinario. Muy frecuentes: hematuria, proteinuria de grado leve. Poco frecuentes: insuficiencia renal, síndrome hemolítico-urémico.

Debe interrumpirse la administración del medicamento ante la aparición de los primeros signos de evidencia de anemia hemolítica microangiopática, por ejemplo, una rápida disminución del nivel de hemoglobina acompañada de trombocitopenia, aumento de los niveles séricos de bilirrubina, creatinina, urea o lactato deshidrogenasa. La insuficiencia renal puede no ser reversible incluso tras la interrupción del tratamiento y puede ser necesaria la diálisis.

Reacciones generales y locales. Muy frecuentes: síntomas similares a la gripe (los más frecuentes son fiebre, cefalea, escalofríos, mialgia, astenia y anorexia; también se han notificado tos, rinitis, malestar general, sudoración excesiva y alteraciones del sueño); edema/periférico, incluyendo edema facial (en la mayoría de los casos, los edemas regresan tras la interrupción del tratamiento). Frecuentes: fiebre, astenia, escalofríos. Raras: reacciones en el lugar de inyección (principalmente de grado leve).

Lesiones, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos. Raras: reaparición de efectos tóxicos provocados por radioterapia.

Uso en terapia combinada para el tratamiento del cáncer de mama.

Se ha observado una mayor frecuencia de reacciones adversas de grado III-IV, especialmente neutropenia, cuando se utiliza gemcitabina en combinación con paclitaxel. Sin embargo, el aumento de la frecuencia de estas reacciones adversas no se asocia con una mayor incidencia de infecciones o manifestaciones hemorrágicas. La fatiga y la neutropenia febril ocurren con mayor frecuencia cuando se utiliza gemcitabina en combinación con paclitaxel. La fatiga, no relacionada con anemia, generalmente desaparece tras el primer ciclo de tratamiento.

Eventos adversos de grado III y IV con monoterapia de paclitaxel en comparación con la combinación de gemcitabina y paclitaxel
	Número de pacientes (%)
	Monoterapia con paclitaxel (N=259)		Tratamiento combinado con gemcitabina y paclitaxel (N=262)
	Grado III	Grado IV	Grado III	Grado IV
Parámetros de laboratorio
Anemia	5 (1,9)	1 (0,4)	15 (5,7)	3 (1,1)
Trombocitopenia	0	0	14 (5,3)	1 (0,4)
Neutropenia	11 (4,2)	17 (6,6)*	82 (31,3)	45 (17,2)*
Parámetros no hematológicos
Neutropenia febril	3 (1,2)	0	12 (4,6)	1 (0,4)
Debilidad	3 (1,2)	1 (0,4)	15 (5,7)	2 (0,8)
Diarréa	5 (1,9)	0	8 (3,1)	0
Neuropatía motora	2 (0,8)	0	6 (2,3)	1 (0,4)
Neuropatía sensorial	9 (3,5)	0	14 (5,3)	1 (0,4)

* La neutropenia de grado IV que duró más de 7 días se observó en el 12,6 % de los pacientes con la administración combinada y en el 5 % de los pacientes con paclitaxel solo.

Uso en terapia combinada para el tratamiento del cáncer de vejiga.

Las reacciones adversas de grados III-IV de gravedad, especialmente anemia, trombocitopenia, náuseas y vómitos, ocurren con mayor frecuencia al utilizar la combinación de gemcitabina y cisplatino que con el tratamiento MVAC (metotrexato, vinblastina, doxorrubicina y cisplatino).

Reacciones adversas grados III y IV con el uso de MVAК (metotrexato, vinblastina, doxorrubicina, cisplatino) en comparación con la combinación de gemcitabina y cisplatino
	Número de pacientes (%)
	Combinación MVAК (N=196)		Combinación de gemcitabina con cisplatino (N=200)
	Grado III	Grado IV	Grado III	Grado IV
Indicadores de laboratorio
Anemia	30 (16)	4 (2)	47 (24)	7 (4)
Trombocitopenia	15 (8)	25 (13)	57 (29)	57 (29)
Indicadores no hematológicos
Náuseas y vómitos	37 (19)	3 (2)	44 (22)	0 (0)
Diárea	15 (8)	1 (1)	6 (3)	0 (0)
Infección	19 (10)	10 (5)	4 (2)	1 (1)
Estomatitis	34 (18)	8 (4)	2 (1)	0 (0)

Uso en terapia combinada en el tratamiento del cáncer de ovario

Cuando la gemcitabina se combina con carboplatino, se observan con mayor frecuencia reacciones adversas de grado III-IV, como anemia, neutropenia, trombocitopenia y leucopenia, así como casos aislados de hemorragias y neutropenia febril, en comparación con el uso exclusivo de carboplatino. La neuropatía sensorial también se presentó con mayor frecuencia en los pacientes del grupo de terapia combinada en comparación con los pacientes del grupo de monoterapia (carboplatino).

Reacciones adversas de grado III y IV con monoterapia de carboplatino en comparación con la combinación de gemcitabina y carboplatino
	Número de pacientes (%)
	Carboplatino (N=174)		Tratamiento combinado de gemcitabina y carboplatino (N=175)
	Grado III	Grado IV	Grado III	Grado IV
Parámetros de laboratorio
Anemia	10 (5,7)	4 (2,3)	39 (22,3)	9 (5,1)
Neutropenia	19 (10,9)	2 (1,1)	73 (41,7)	50 (28,6)
Trombocitopenia	18 (10,3)	2 (1,1)	53 (30,3)	8 (4,6)
Leucopenia	11 (6,3)	1 (0,6)	84 (48,0)	9 (5,1)
Parámetros no hematológicos
Hemorragia	0 (0)	0 (0)	3 (1,8)	0 (0)
Neutropenia febril	0 (0)	0 (0)	2 (1,1)	0 (0)
Infección sin neutropenia	0 (0)	0 (0)	0 (0)	1 (0,6)

Fecha de caducidad.

Frasco precintado: 2 años.

Datos sobre la estabilidad tras la primera apertura del frasco:

La estabilidad química y física ha sido demostrada durante 28 días a una temperatura de 2-8 °C y a temperatura ambiente (15-25 °C).

Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento debe administrarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, la responsabilidad de determinar el período y las condiciones de conservación recae sobre el usuario; en general, el período de conservación no debe exceder las 24 horas a una temperatura de 2-8 °C, si la apertura del frasco no se ha realizado en condiciones estériles controladas y validadas.

Fecha de caducidad tras la reconstitución:

La estabilidad química y física de la solución preparada del medicamento, tras dilución con solución glucosada al 5 % o solución de cloruro sódico al 0,9 %, ha sido demostrada durante 28 días a una temperatura de 2-8 °C y a temperatura ambiente.

Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento debe administrarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, la responsabilidad de determinar el período y las condiciones de conservación recae sobre el usuario; en general, el período de conservación no debe exceder las 24 horas a una temperatura de 2-8 °C, si la preparación de la solución no se ha realizado en condiciones estériles controladas y validadas.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura de 2-8 °C. No congelar.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidades.

No se debe mezclar este medicamento con otros productos medicinales, excepto con solución de cloruro sódico al 0,9 % o solución glucosada al 5 %.

Envase.

5 ml (200 mg) o 25 ml (1000 mg) o 50 ml (2000 mg) en un frasco, junto con el prospecto, 1 frasco por caja.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

FAREVA Unterach GmbH

o

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Mondseestrasse 11, 4866 Unterach am Attersee, Austria

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