Гемцитабин accord: подробная информация

И Н С Т Р У К Ц И Я для медицинского применения лекарственного средства ГЕМЦИТАБИН АККОРД (GEMCITABINE ACCORD)

Состав:

действующее вещество: гемцитабина гидрохлорид;

1 мл концентрата для раствора для инфузий содержит гемцитабина гидрохлорида 113,85 мг, эквивалентно 100 мг гемцитабина;

вспомогательные вещества: макрогол 300, пропиленгликоль, натрия гидроксид, соляная кислота, этанол безводный.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или слабо-желтый раствор в прозрачном стеклянном флаконе. При исследовании в благоприятных условиях освещения практически должен быть свободен от частиц.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые средства. Структурные аналоги пиримидина. Код АТХ L01B С05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Цитотоксическая активность в клеточных культурах

Гемцитабин проявляет значительное цитотоксическое действие на различные виды человеческих раковых клеток и культивируемых клеток рака у мышей. Гемцитабин обладает клеточно-фазовой специфичностью, главным образом уничтожая клетки, проходящие фазу синтеза ДНК (S-фаза), а при определённых условиях блокируя переход клеток через границу фаз G1/S. Цитотоксическое действие гемцитабина in vitro зависит от концентрации и времени.

Противоопухолевое действие на доклинических моделях

На животных моделях опухолей противоопухолевое действие гемцитабина зависит от режима введения. При ежедневном введении гемцитабина наблюдалась высокая летальность среди животных и минимальное противоопухолевое действие. Однако при введении гемцитабина каждый третий или четвёртый день в нелетальных дозах он проявляет значительное противоопухолевое действие против широкого спектра опухолей у мышей.

Механизм действия

Внутриклеточный метаболизм и механизм действия.

Гемцитабин (dFdC) — пиримидиновый антиметаболит, который внутриклеточно метаболизируется под действием нуклеозидкиназы до активных дифосфатных (dFdCDP) и трифосфатных (dFdCTP) нуклеозидов. Цитотоксическое действие гемцитабина обусловлено ингибированием синтеза ДНК двумя активными метаболитами — дифосфатным и трифосфатным нуклеозидами. Во-первых, дифосфатный нуклеозид ингибирует рибонуклеотидредуктазу, катализирующую реакции, в результате которых образуются дезоксинуклеозидтрифосфаты (dCTP) для синтеза ДНК.

Ингибирование этого фермента приводит к снижению концентрации дезоксинуклеозидов в целом и, в частности, концентрации дезоксинуклеозидтрифосфатов. Во-вторых, dFdCTP конкурируют с dCTP при построении ДНК (самопотенцирование).

Кроме того, небольшое количество гемцитабина может присоединяться к РНК. Таким образом, снижение внутриклеточной концентрации dCTP усиливает присоединение трифосфатных нуклеозидов к цепи ДНК. Эпсилон-ДНК-полимеразы не способны удалять гемцитабин и восстанавливать синтезируемые цепи ДНК. После присоединения внутриклеточных метаболитов гемцитабина к синтезирующимся цепям ДНК присоединяется один дополнительный нуклеотид, что приводит к полному ингибированию дальнейшего синтеза ДНК (скрытое окончание цепи) и запрограммированной гибели клетки, известной как апоптоз.

Фармакокинетика.

При введении гемцитабина в дозах от 500 до 2592 мг/м² площади тела путём внутривенных инфузий продолжительностью от 0,4 до 1,2 часа пиковые концентрации в плазме крови (данные получены за 5 минут до завершения инфузии) составляли от 3,2 до 45,5 мкг/мл. Концентрации в плазме крови основного компонента после введения дозы 1000 мг/м² в течение 30 минут превышали 5 мкг/мл примерно через 30 минут после окончания инфузии и превышали 0,4 мкг/мл ещё через 1 час.

Распределение

Объём распределения в центральной камере составляет 12,4 л/м² у женщин и 17,5 л/м² — у мужчин (межиндивидуальная вариабельность составляет 91,9 %). Объём распределения в периферической камере составил 47,4 л/м² и не зависел от пола. Связывание с белками плазмы крови незначительное и им можно пренебречь. Период полувыведения варьировал от 42 до 94 минут в зависимости от возраста и пола пациента. При соблюдении рекомендованного режима дозирования полное выведение гемцитабина происходит в течение 5–11 часов с момента начала инфузии. При введении 1 раз в неделю гемцитабин не накапливается в организме.

Метаболизм

Гемцитабин быстро метаболизируется цитидиндезаминазой в печени, почках, крови и других тканях. В результате внутриклеточного метаболизма гемцитабина образуются моно-, ди- и трифосфаты гемцитабина (dFdCMP, dFdCDP и dFdCTP соответственно), при этом активными метаболитами считаются dFdCDP и dFdCTP. Эти внутриклеточные метаболиты не обнаруживаются в плазме крови или моче. Основной метаболит — 2'-дезокси-2',2'-дифторуридин (dFdU) — неактивен и обнаруживается в плазме крови и моче.

Выведение

Системный клиренс варьируется в диапазоне от 29,2 л/ч/м² до 92,2 л/ч/м² в зависимости от возраста и пола (межиндивидуальная вариабельность составляет 52,2 %). Клиренс у женщин примерно на 25 % ниже, чем у мужчин. Несмотря на скорость клиренса, он снижается с возрастом у мужчин и женщин. При применении гемцитабина в рекомендованной дозе 1000 мг/м² в виде инфузии в течение 30 минут более низкий клиренс у женщин и мужчин не является основанием для уменьшения дозы гемцитабина.

Выведение с мочой. Менее 10 % препарата выводится в неизменённом виде.

Почечный клиренс составлял 2–7 л/ч/м².

В течение недели после введения препарата выводится от 92 % до 98 % введённой дозы,

99 % выводится с мочой, в основном в виде dFdU, и 1 % от введённой дозы выводится с калом.

Комбинированная терапия гемцитабина с паклитакселом

Комбинированная терапия гемцитабина с паклитакселом не влияет на фармакокинетику ни одного из этих лекарственных средств.

Комбинированная терапия гемцитабина с карбоплатином

Комбинированная терапия гемцитабина с карбоплатином не влияет на фармакокинетику гемцитабина.

Нарушения функции почек

Почечная недостаточность умеренной или средней степени (скорость клубочковой фильтрации от 30 мл/мин до 80 мл/мин) не оказывает длительного значительного влияния на фармакокинетику гемцитабина.

Клинические характеристики.

Показания.

Рак мочевого пузыря. Гемцитабин Аккорд в комбинации с цисплатином показан для лечения пациентов с локально рецидивирующим или метастатическим раком мочевого пузыря.

Рак поджелудочной железы. Гемцитабин Аккорд показан для лечения пациентов с локально прогрессирующими или метастатическими аденокарциномами поджелудочной железы.

Немелкоклеточный рак легкого. Гемцитабин Аккорд в комбинации с цисплатином показан как препарат первой линии для лечения пациентов с локально прогрессирующим или метастатическим немелкоклеточным раком легкого. Гемцитабин Аккорд в виде монотерапии показан для лечения пожилых пациентов и пациентов со вторым функциональным статусом.

Рак яичников. Гемцитабин Аккорд в комбинации с карбоплатином показан для лечения пациентов с локально прогрессирующей или метастатической эпителиальной карциномой яичников. Гемцитабин Аккорд показан для лечения пациентов с рецидивом эпителиальной карциномы яичников после периода ремиссии не менее 6 месяцев после предыдущей терапии препаратами платины в первой линии.

Рак молочной железы. Гемцитабин Аккорд в комбинации с паклитакселом показан для лечения пациентов с неоперабельным, локально рецидивирующим или метастатическим раком молочной железы после предыдущей адъювантной/неоадъювантной химиотерапии. Предыдущая химиотерапия должна включать антрациклин, если нет противопоказаний.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов препарата.

Период грудного вскармливания.

Особые меры предосторожности.

Работа с препаратом

Как и при работе с другими цитостатиками, необходимо соблюдать особую осторожность при приготовлении и применении раствора для инфузий. Приготовление раствора для инфузий должно проводиться в защитном боксе с использованием перчаток и защитных халатов. Если работа в защитном боксе невозможна, необходимо использовать маску и защитные очки.

Попадание раствора в глаза может вызвать сильное раздражение. В таком случае необходимо немедленно тщательно промыть глаза водой. Если раздражение не проходит, следует обратиться к врачу. При попадании раствора на кожу необходимо немедленно промыть кожу водой.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Специфические исследования взаимодействия не проводились.

Лучевая терапия

Сопутствующая лучевая терапия (одновременно или ≤ 7 дней после). Токсичность, вызванная комбинированной терапией, зависит от множества факторов, включая дозу гемцитабина, частоту инфузий, дозу облучения, используемую технику, зону и объем облучения.

Доклинические и клинические исследования показали, что гемцитабин обладает радиосенсибилизирующей активностью. В ходе исследований, в которых гемцитабин вводили в дозе 1000 мг/м² в течение до 6 недель одновременно с терапевтическим облучением грудной клетки пациентам с немелкоклеточным раком легкого, наблюдалась значительная токсичность в виде тяжелого и потенциально угрожающего жизни пациента мукозита, в частности в виде эзофагита и пневмонита, особенно у пациентов, которым проводилось лучевое лечение высокими дозами (медиана объема лечения 4,795 см³). В последующих исследованиях было предложено, что целесообразно вводить гемцитабин в более низких дозах при сопутствующей лучевой терапии с ожидаемой токсичностью, как это было сделано в исследовании II фазы при немелкоклеточном раке легкого, где облучение грудной клетки в дозе 66 Гр проводилось одновременно с введением гемцитабина (600 мг/м², четыре раза) и цисплатина (80 мг/м², дважды) в течение 6 недель. Оптимальный режим безопасного применения гемцитабина в сочетании с терапевтическими дозами облучения еще не установлен для всех типов опухолей.

Несопутствующая лучевая терапия (> 7 дней). Анализ данных не выявил увеличения токсичности при применении гемцитабина более чем через 7 дней до или после облучения, за исключением случаев проявления «лучевой памяти». Данные показывают, что применение гемцитабина можно начинать после того, как острые эффекты облучения проходят, или по крайней мере через неделю после лучевой терапии.

Сообщалось о повреждении тканей облученных зон (например, эзофагиты, колиты и пневмониты) после лучевой терапии при применении как с сопутствующим, так и с несопутствующим назначением гемцитабина.

Другие

Совместное применение живых ослабленных вакцин, включая вакцину против желтой лихорадки, не рекомендуется из-за риска развития системного, возможно, летального заболевания, особенно у пациентов с иммуносупрессией.

Особенности применения.

Увеличение продолжительности инфузии и частоты введения доз повышает токсичность.

Кожа и подкожные ткани

При лечении гемцитабином наблюдались тяжелые кожные побочные реакции (ТКПР), включая синдром Стивенса-Джонсона (ССД), токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) и острый генерализованный экзантематозный пустулез (ОГЭП), которые могут угрожать жизни или привести к летальному исходу. Пациентов следует информировать о признаках и симптомах и тщательно наблюдать на предмет кожных реакций. При появлении признаков и симптомов, указывающих на эти реакции, гемцитабин следует немедленно отменить.

Гематологическая токсичность

Гемцитабин может угнетать функцию костного мозга, что проявляется лейкопенией, тромбоцитопенией и анемией.

Пациентам, получающим гемцитабин, перед каждой дозой необходимо проверять количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов. Следует рассмотреть вопрос о приостановке лечения или модификации дозы в случае выявления угнетения костного мозга (миелосупрессии) (см. раздел «Способ применения и дозы»). В то же время миелосупрессия является кратковременной и чаще всего не приводит к снижению дозы или прекращению терапии.

Количество периферических клеток крови может снижаться и после прекращения терапии гемцитабином. У пациентов с нарушением функции костного мозга лечение следует назначать с осторожностью. Как и при лечении другими цитотоксическими средствами, необходимо учитывать риск развития кумулятивного угнетения костного мозга при назначении гемцитабина в сочетании с другими препаратами для химиотерапии.

Нарушения функции печени и почек

Лекарственное средство следует назначать с осторожностью пациентам с нарушениями функции печени или почек, поскольку в ходе клинических исследований получено недостаточно данных, чтобы рекомендовать точные дозы для таких пациентов (см. раздел «Способ применения и дозы»). Применение гемцитабина при метастазах в печень, при гепатите, алкоголизме или циррозе печени в анамнезе может привести к усилению нарушений функции печени. Периодически следует проводить лабораторную оценку почечных и печеночных показателей (включая вирусологические исследования).

Сопутствующая лучевая терапия

В ходе сопутствующей лучевой терапии (одновременно или ≤ 7 дней после) сообщали о случаях токсичности (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Живые вакцины

Не рекомендуется применение вакцины против желтой лихорадки и других живых ослабленных вакцин пациентам, получающим лечение гемцитабином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (PRES)

Известны случаи развития синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии (PRES) с потенциально тяжелыми последствиями у пациентов, получавших гемцитабин как монотерапию или в комбинации с химиотерапевтическими препаратами. У большинства пациентов, получавших гемцитабин и у которых сообщалось о случаях синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии (PRES), наблюдались острая гипертензия и эпилептические припадки, а также у пациентов могли быть и другие симптомы, такие как головная боль, летаргия, спутанность сознания и потеря зрения. Вышеуказанное состояние (синдром) диагностируют с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ). Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (PRES) является обратимым состоянием при условии его своевременного выявления и применения поддерживающей терапии. Если синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (PRES) развивается в ходе терапии гемцитабином, следует прекратить терапию и начать проведение поддерживающих мероприятий, включая контроль артериального давления и противосудорожную терапию.

Сердечно-сосудистая система

Из-за риска развития сердечных или сосудистых нарушений, связанных с применением гемцитабина, особое внимание следует уделять при назначении гемцитабина пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе.

Cиндром «капиллярной утечки»

Сообщали о синдроме «капиллярной утечки» у пациентов, получавших гемцитабин в монотерапии или в комбинации с другими препаратами для химиотерапии (см. раздел «Побочные реакции»). При условии раннего выявления и применения соответствующей терапии синдром «капиллярной утечки» обычно поддается лечению, однако сообщали и о летальных исходах. Это состояние возникает вследствие повышенной системной сосудистой проницаемости, при которой жидкость и белки из внутрисосудистого пространства просачиваются в интерстиций. Сообщали о следующих клинических признаках: генерализованный отек, увеличение массы тела, гипоальбуминемия, тяжелая форма гипотензии, острая почечная недостаточность, отек легких. Введение препарата необходимо прекратить при появлении первых признаков синдрома «капиллярной утечки» и применить соответствующую терапию. Синдром «капиллярной утечки» может возникнуть на поздних циклах, его обычно связывают с синдромом дистресса у взрослых.

Дыхательная система

Сообщали о поражении легких, иногда очень сильное (такое как отек легких, интерстициальный пневмонит или респираторный дистресс-синдром у взрослых (РДСВ)). Если такие явления развиваются, следует рассмотреть возможность отмены лечения гемцитабином. Улучшить состояние можно, своевременно применив меры симптоматической терапии.

Мочевыделительная и мочеполовая система

Гемолитико-уремический синдром (ГУС)

У пациентов, получавших гемцитабин, редко наблюдались клинические симптомы, связанные с гемолитико-уремическим синдромом (ГУС) (постмаркетинговые данные) (см. раздел «Побочные реакции»). ГУС является потенциально опасным для жизни состоянием. Введение лекарственного средства необходимо прекратить при появлении первых признаков микроангиопатической гемолитической анемии, например при быстром снижении содержания гемоглобина, сопровождающемся тромбоцитопенией, при повышении уровня билирубина сыворотки крови, креатинина сыворотки крови, мочевины крови или лактатдегидрогеназы. Почечная недостаточность может быть необратимой даже при прекращении терапии, и может возникнуть необходимость в диализе.

Фертильность

В ходе исследований фертильности гемцитабин вызывал у мышей-самцов гипосперматогенез. Таким образом, мужчинам, получающим лечение гемцитабином, не рекомендуется планировать рождение детей во время и в течение 3 месяцев после терапии. В связи с возможностью потери фертильности в результате терапии гемцитабином мужчинам рекомендуется принять меры по сохранению спермы перед началом лечения (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

Натрий

Гемцитабин Аккорд, концентрат для раствора для инфузий, 100 мг/мл, содержит 206 мг (9 ммоль) натрия на максимальную суточную дозу (2250 мг). Это следует учитывать при назначении препарата пациентам, соблюдающим диету с контролируемым содержанием натрия.

Этанол

Гемцитабин Аккорд, концентрат для раствора для инфузий, 100 мг/мл, содержит 440 мг безводного этанола на 1 мл концентрата. Может быть вредным для пациентов, страдающих алкоголизмом. Следует быть осторожным при применении у пациентов из групп риска, например с заболеваниями печени или эпилепсией.

Следует также рассмотреть возможные последствия для ЦНС и другие эффекты.

Применение в период беременности или лактации.

Женщины репродуктивного возраста / Контрацепция у мужчин и женщин

Из-за генотоксического потенциала гемцитабина женщинам репродуктивного возраста следует применять эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после его прекращения.

Мужчинам следует рекомендовать применять эффективные методы контрацепции и воздерживаться от зачатия ребенка во время лечения гемцитабином и в течение 3 месяцев после его прекращения.

Беременность

Нет адекватных данных о применении гемцитабина у беременных. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. С учетом результатов исследований на животных и механизма действия не следует применять гемцитабин в период беременности, за исключением случаев очевидной необходимости. Пациенты должны осознавать риск, связанный с лечением гемцитабином в период беременности, и сообщать врачу, если они забеременели во время применения гемцитабина.

Лактация

Неизвестно, проникает ли гемцитабин в грудное молоко, и не исключена возможность побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании. Поэтому следует прекратить грудное вскармливание в течение лечения гемцитабином.

Фертильность

В ходе исследований фертильности гемцитабин вызывал у животных гипосперматогенез. Таким образом, мужчинам, получающим лечение гемцитабином, не рекомендуется планировать рождение детей во время и в течение 3 месяцев после терапии. В связи с возможностью потери фертильности в результате терапии гемцитабином мужчинам рекомендуется принять меры по сохранению спермы перед началом лечения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований по изучению способности влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводили. Поскольку гемцитабин может вызывать сонливость, от легкой до умеренной, особенно в сочетании с алкоголем, пациентам необходимо избегать эксплуатации технических средств, управления автомобилем, пока вышеуказанное явление не исчезнет.

Способ применения и дозы.

Гемцитабин должен назначать только врач, имеющий опыт применения противоопухолевых цитостатических средств.

Рекомендуемые дозы

Рак мочевого пузыря

Комбинированное применение. Взрослые. Рекомендуемая доза Гемцитабина Аккорд — 1000 мг/м², вводимая внутривенно в течение 30 минут. Эту дозу следует вводить в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла в комбинации с цисплатином. Цисплатин рекомендуется применять в дозе 70 мг/м² в 1-й день после гемцитабина или во 2-й день каждого 28-дневного цикла. Затем этот 4-недельный цикл повторяется. Снижение дозы с каждым циклом или в течение какого-либо одного цикла может применяться в зависимости от степени токсичности, которую испытывает пациент.

Рак поджелудочной железы

Взрослые. Рекомендуемая доза Гемцитабина Аккорд составляет 1000 мг/м², вводимая внутривенно в течение 30 минут. Введение следует повторять 1 раз в неделю в течение 7 недель, после чего делается однонедельный перерыв. Последующие циклы состоят из еженедельных инфузий в течение 3 недель подряд с перерывом каждую 4-ю неделю. Снижение дозы с каждым циклом или в течение какого-либо одного цикла может проводиться в зависимости от степени токсичности, которую испытывает пациент.

Рак легких неделённоклеточный

Монотерапия. Взрослые. Рекомендуемая доза составляет 1000 мг/м² и вводится внутривенно в течение 30 минут. Введение следует повторять 1 раз в неделю в течение 3 недель, после чего делается однонедельный перерыв. Четырёхнедельный цикл повторяется. Снижение дозы с каждым циклом или в течение какого-либо одного цикла может проводиться в зависимости от степени токсичности, которую испытывает пациент.

Комбинированное применение. Взрослые. Рекомендуемая доза составляет 1250 мг/м² площади тела и вводится внутривенно в течение 30 минут в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла. Дозу препарата можно снижать с каждым циклом или в течение какого-либо одного цикла в зависимости от степени токсичности, которую испытывает пациент. Цисплатин вводится в рекомендуемой дозе 75–100 мг/м² 1 раз в 3 недели цикла.

Рак молочной железы

Комбинированное применение. Взрослые. Гемцитабин Аккорд в комбинации с паклитакселом рекомендуется вводить по следующей схеме: паклитаксел (175 мг/м²) вводится в 1-й день в течение трёхчасовой внутривенной инфузии, после чего вводится гемцитабин (1250 мг/м²) в течение 30-минутной внутривенной инфузии в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла. Дозу препарата можно снижать с каждым циклом или в течение какого-либо одного цикла в зависимости от степени токсичности, которую испытывает пациент. Перед первым введением комбинации гемцитабина и паклитаксела у пациентов должна быть абсолютная численность гранулоцитов не менее 1500 (×10⁶/л).

Рак яичников

Комбинированное применение. Взрослые. Гемцитабин Аккорд в комбинации с карбоплатином рекомендуется вводить в следующих дозах: гемцитабин 1000 мг/м² внутривенно в течение 30 минут в 1-й и 8-й дни 21-дневного цикла. В 1-й день цикла после гемцитабина вводится карбоплатин в дозе, обеспечивающей AUC 4 мг/мл*мин. Дозу препарата можно снижать с каждым циклом или в течение какого-либо одного цикла в зависимости от степени токсичности, которую испытывает пациент.

Контроль токсичности и коррекция дозы в связи с токсичностью

Коррекция дозы, связанная с негематологической токсичностью

Для выявления негематологической токсичности необходимо проводить периодические объективные обследования и проверку функции почек и печени. Снижение дозы с каждым циклом или в течение какого-либо одного цикла может проводиться в зависимости от степени токсичности, которую испытывает пациент.

В целом при выявлении негематологической токсичности значительной степени (Степень III или IV), кроме тошноты или рвоты, дозу гемцитабина можно снизить или отложить введение дозы при наличии гематологической токсичности по усмотрению врача. Лечение следует приостановить до тех пор, пока, по мнению врача, токсичность не будет скорректирована.

Для коррекции дозы цисплатина, карбоплатина и паклитаксела в комбинации следует обратиться к соответствующей Инструкции по медицинскому применению лекарственного средства.

Коррекция дозы, связанная с гематологической токсичностью

В начале цикла лечения

У пациентов, получающих Гемцитабин Аккорд, перед каждой дозой следует проверять количество тромбоцитов и гранулоцитов. Абсолютное количество гранулоцитов перед началом цикла должно быть не менее 1500 (×10⁶/л), а тромбоцитов — 100 000 (×10⁶/л).

Во время цикла лечения

При необходимости дозу гемцитабина можно снизить или отложить введение дозы при наличии гематологической токсичности в соответствии со следующей градацией:

Модификация дозы гемцитабина в течение цикла лечения по показаниям: рак мочевого пузыря, немелкоклеточный рак легкого, рак поджелудочной железы при монотерапии или комбинированном применении с цисплатином

Абсолютное

количество гранулоцитов (×10⁶/л)

Количество тромбоцитов

(×10⁶/л)

Процент стандартной дозы Гемцитабина Аккорд (%)

> 1000

500–1000

< 500

или

> 100000

50000–100000

< 50000

100

отложить введение дозы*

*Следует воздержаться от введения дозы в течение цикла, пока абсолютное количество гранулоцитов не достигнет значения не менее 500 (×106/л), а тромбоцитов – 50000 (×106/л).

Модификация дозы Гемцитабина Аккорд в течение цикла лечения по показаниям: рак молочной железы при комбинированном применении с паклитакселом

Абсолютное количество гранулоцитов (×10⁶/л)

Количество тромбоцитов

(×10⁶/л)

Процент стандартной дозы Гемцитабина Аккорд (%)

≥ 1200

1000- < 1200

700- < 1000

< 700

или

> 75000

50000-75000

≥ 50000

< 50000

100

отложить введение дозы*

*Введение дозы не будет восстановлено в течение цикла. Лечение будет начато с первого дня следующего цикла, как только абсолютное количество гранулоцитов достигнет значения не менее 1500 (×106/л), а тромбоцитов – 100 000 (×106/л).

Модификация дозы Гемцитабина Аккорд в течение цикла лечения по показаниям: рак яичников при комбинированном применении с карбоплатином

Абсолютное количество гранулоцитов (×10⁶/л)

Количество тромбоцитов

(×10⁶/л)

Процент стандартной дозы Гемцитабина Аккорд (%)

> 1500

1000–1500

< 1000

или

≥ 100000

75000–100000

< 75000

100

отложить введение дозы*

*Введение дозы не будет восстановлено в течение цикла. Лечение будет начато с первого дня следующего цикла, как только абсолютное количество гранулоцитов достигнет значения не менее 1500 (×10⁶/л), а тромбоцитов — 100000 (×10⁶/л).

Модификация дозы, связанная с гематологической токсичностью в течение последующих циклов, для всех показаний

Дозу Гемцитабина Аккорд необходимо уменьшить до 75 % от первоначальной дозы, вводимой в начале лечения, в случае следующих проявлений гематологической токсичности:

Абсолютное количество гранулоцитов < 500×10⁶/л в течение более 5 суток.
Абсолютное количество гранулоцитов < 100×10⁶/л в течение более 3 суток.
Фебрильная нейтропения.
Количество тромбоцитов < 25 000×10⁶/л.
Отсрочка цикла в связи с проявлениями токсичности более чем на 1 неделю.

Способ применения

Гемцитабин хорошо переносится при инфузии и может применяться при амбулаторном лечении. В случае возникновения гематомы необходимо немедленно прекратить введение и продолжить инфузию в другую вену. После проведения инфузии необходимо тщательно контролировать состояние пациента.

Особые группы пациентов

Пациенты с печеночной и почечной недостаточностью. Лекарственное средство Гемцитабин Аккорд следует с осторожностью назначать пациентам с печеночной и почечной недостаточностью, поскольку в ходе клинических исследований получено недостаточно данных, чтобы рекомендовать точные дозы для таких пациентов (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты пожилого возраста (˃65 лет). Препарат хорошо переносится пациентами в возрасте от 65 лет. Нет оснований полагать, что необходимы корректировки дозы пациентам пожилого возраста, кроме тех, которые уже рекомендованы для всех пациентов.

Инструкции по приготовлению раствора (и дальнейшему разведению, если это необходимо)

Концентрат для раствора для инфузий гемцитабина требует соответствующего разведения перед применением. Концентрация гемцитабина в концентрате для раствора для инфузий отличается от других препаратов гемцитабина.

Концентрат следует разводить (100 мг/мл), иначе может возникнуть угрожающая жизни передозировка.

Концентрат для раствора для инфузий гемцитабина следует разводить. Общее количество концентрата гемцитабина, необходимое для отдельного пациента, следует разводить стерильным 0,9 % раствором натрия хлорида до конечной концентрации от 0,1 до 9 мг/мл.

Разведение

Единственным утвержденным растворителем для разведения стерильного концентрата гемцитабина является 0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций (без консервантов).

Следует применять асептические методики приготовления гемцитабина для внутривенного введения.
Концентрат гемцитабина для раствора для инфузий представляет собой прозрачный бесцветный или светло-желтый раствор с концентрацией гемцитабина 100 мг/мл. Общее количество концентрата гемцитабина, необходимое для отдельного пациента, следует разводить стерильным 0,9 % раствором натрия хлорида. Концентрация конечного разведенного раствора, приготовленного с использованием максимальной дозы гемцитабина (~ 2,25 г), должна быть приблизительно от 0,1 до 9 мг/мл. Концентрация 4,5 мг/мл (достигается при объеме растворителя 500 мл) — 9 мг/мл (достигается при объеме растворителя 250 мл) соответствует осмолярности приблизительно от 1000 мОсм/кг до 1700 мОсм/кг. Разведенный раствор — это прозрачный бесцветный или слегка желтоватый раствор.
Приготовление, хранение и введение разведенного раствора следует выполнять только с использованием оборудования и инструментария, не содержащих поливинилхлорида (ПВХ).

Приготовление раствора для инфузий

Гемцитабин, концентрат для раствора для инфузий, содержит 100 мг гемцитабина на 1 мл концентрата. Концентрат для раствора следует разводить перед применением.

Если флаконы хранились при низких температурах, перед применением необходимо выдержать необходимое количество флаконов с концентратом гемцитабина при комнатной температуре (до 25 °C) в течение 5 минут. Для получения необходимой дозировки пациенту может потребоваться более 1 флакона концентрата.

Следует асептически набрать необходимое количество концентрата гемцитабина с помощью калиброванного шприца.

Необходимый объем концентрата гемцитабина следует вводить в инфузионный пакет, содержащий 0,9 % раствор натрия хлорида для инфузий.

Содержимое инфузионного пакета следует перемешать колебательными движениями. Дальнейшее разведение тем же растворителем можно выполнить до конечной концентрации от 0,1 до 9 мг/мл.

Как и все парентеральные лекарственные средства, перед применением раствор гемцитабина для инфузий следует визуально проверять на наличие механических частиц и изменения окраски. При выявлении механических включений препарат вводить нельзя (см. раздел «Срок годности»).

Раствор гемцитабина для инфузий предназначен только для одноразового применения. Неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с действующим законодательством.

Дети.

Гемцитабин не рекомендуется применять детям в возрасте до 18 лет из-за отсутствия достаточных данных о безопасности и эффективности.

Передозировка.

Известного антидота в случае передозировки гемцитабина не существует.

Клинически допустимая токсичность наблюдалась при назначении дозы до 5700 мг/м² путем 30-минутной внутривенной инфузии каждые 2 недели.

В случае подозрения на передозировку необходимо осуществлять контроль состояния пациента, проводить соответствующие анализы крови, при необходимости назначать симптоматическую терапию.

Побочные реакции.

Побочные реакции, связанные с лечением гемцитабином, о которых сообщалось чаще всего: тошнота как с рвотой, так и без нее, повышение уровня печеночных трансаминаз (АлАТ и АсАТ), а также щелочной фосфатазы наблюдались у приблизительно 60 % пациентов; протеинурия и гематурия отмечались у приблизительно 50 % пациентов; одышка наблюдалась у 10–40 % пациентов (наибольшая частота отмечалась у больных раком легкого); аллергические высыпания на коже наблюдались у 25 % пациентов, а у 10 % они сопровождались зудом.

Частота возникновения и степень выраженности побочных реакций зависят от дозы, скорости введения, интервалов между дозами (см. раздел «Особенности применения»). Побочные реакции, зависящие от дозы, включают снижение уровня тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Данные, полученные в ходе клинических исследований

В таблице ниже приведены побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований. В каждой группе по частоте побочные реакции представлены в порядке убывания проявлений.

Классификация частоты побочных реакций: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (частоту невозможно установить по имеющимся данным). В каждой группе по частоте побочные реакции представлены в порядке убывания тяжести.

Органы и системы	Частота
Со стороны кроветворной и лимфатической систем	Очень часто Лейкопения (Нейтропения III степени = 19,3 %; IV степени = 6 %) Подавление костного мозга чаще всего носит от умеренной до умеренной степени и в наибольшей степени влияет на количество гранулоцитов Тромбоцитопения Анемия Часто Фебрильная нейтропения Очень редко Тромбоцитоз Тромботическая микроангиопатия
Со стороны иммунной системы	Очень редко Анафилактоидная реакция
Инфекции и инвазии	Часто Инфекции Частота неизвестна Сепсис
Со стороны обмена веществ и питания	Часто Анорексия
Со стороны нервной системы	Часто Головная боль Сонливость Бессонница Нечасто Нарушения мозгового кровообращения Очень редко Синдром обратной задней энцефалопатии
Со стороны сердечно-сосудистой системы	Нечасто Аритмии, чаще всего наджелудочкового происхождения Сердечная недостаточность Редко Инфаркт миокарда
Со стороны сосудистой системы	Редко Клинические проявления периферического васкулита и гангрены Артериальная гипотензия Очень редко Синдром «капиллярной утечки»
Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения	Очень часто Одышка (чаще всего легкая и проходит без лечения) Часто Кашель Ринит Нечасто Интерстициальный пневмонит Бронхоспазм (чаще всего легкий и транзиторный, но может возникнуть необходимость парентерального лечения) Редко Отек легких Респираторный дистресс-синдром у взрослых
Со стороны пищеварительной системы	Очень часто Рвота Тошнота Часто Диарея Стоматит и появление язв во рту Запор Очень редко Ишемический колит
Со стороны печеночной и желчевыводящей системы	Очень часто Повышение уровней печеночных ферментов, таких как аспартат-аминотрансфераза (АSТ), аланин-аминотрансфераза (АLТ) и щелочная фосфатаза Часто Повышение уровней билирубина Нечасто Тяжелая гепатотоксичность, приводящая к печеночной недостаточности и летальному исходу Редко Повышение уровней гамма-глутамилтрансферазы (GGT)
Со стороны кожи и подкожной ткани	Очень часто Аллергические высыпания на коже, которые часто сопровождаются зудом Облысение Часто Зуд Потливость Редко Тяжелые кожные реакции, включая десквамацию и буллезные высыпания на коже Язвы Образование пузырьковых образований и язв Шелушение Очень редко Синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз) Синдром Стивенса-Джонсона Частота неизвестна Псевдоцеллюлит Острый генерализованный экзантематозный пустулез
Со стороны опорно-двигательного аппарата	Часто Боль в спине Миалгия
Со стороны мочевыделительной и мочеполовой системы	Очень часто Гематурия Умеренная протеинурия Нечасто Почечная недостаточность Гемолитический уремический синдром
Общие нарушения	Очень часто Гриппоподобные симптомы, о которых чаще всего сообщали: озноб, головная боль, озноб, миалгия, астения и отсутствие аппетита. Кашель, ринит, недомогание, потливость и нарушения сна — симптомы, о которых также сообщалось. Отеки, в том числе периферические (включая лицо), исчезающие после прекращения лечения Часто Озноб Астения Озноб Редко Умеренные кожные реакции в месте инъекции
Повреждения, отравления и осложнения при проведении процедуры	Редко Радиотоксичность «Радиационная память»

Сочетанное применение при раке молочной железы

Частота случаев гематологической токсичности III и IV степени, в частности нейтропении, повышается при сочетанном применении гемцитабина с паклитакселом, хотя увеличение частоты возникновения этих побочных реакций не связано с повышением частоты инфекций или геморрагических явлений. Слабость и фебрильная нейтропения наблюдаются чаще при сочетанном применении гемцитабина с паклитакселом. Слабость, не связанная с анемией, обычно проходит после первого цикла терапии.

Побочные явления III и IV степени при монотерапии паклитакселом по сравнению с комбинированным применением гемцитабина с паклитакселом
	Количество пациентов (%)
	Монотерапия паклитакселом		Комбинированное применение гемцитабина с паклитакселом
	Степень III	Степень IV	Степень III	Степень IV
Лабораторные показатели
Анемия	5 (1,9)	1 (0,4)	15 (5,7)	3 (1,1)
Тромбоцитопения	0	0	14 (5,3)	1 (0,4)
Нейтропения	11 (4,2)	17 (6,6)*	82 (31,3)	45 (17,2)*
Нелабораторные показатели
Фебрильная нейтропения	3 (1,2)	0	12 (4,6)	1 (0,4)
Слабость	3 (1,2)	1 (0,4)	15 (5,7)	2 (0,8)
Диарея	5 (1,9)	0	8 (3,1)	0
Моторная нейропатия	2 (0,8)	0	6 (2,3)	1 (0,4)
Сенсорная нейропатия	9 (3,5)	0	14 (5,3)	1 (0,4)

* Нейтропения IV степени, которая продолжалась более 7 дней, наблюдалась у 12,6 % пациентов при комбинированном применении и у 5 % пациентов при применении только паклитаксела.

Комбинированное применение при раке мочевого пузыря

Побочные явления III и IV степени при применении МВДЦ (метотрексат, винбластин, доксорубицин, цисплатин) по сравнению с комбинированным применением гемцитабина с цисплатином
	Количество пациентов (%)
	Комбинация МВДЦ		Комбинированное применение гемцитабина с цисплатином
	Степень III	Степень IV	Степень III	Степень IV
Лабораторные показатели
Анемия	30 (16)	4 (2)	47 (24)	7 (4)
Тромбоцитопения	15 (8)	25 (13)	57 (29)	57 (29)
Нелабораторные показатели
Тошнота и рвота	37 (19)	3 (2)	44 (22)	0 (0)
Диарея	15 (8)	1 (1)	6 (3)	0 (0)
Инфекция	19 (10)	10 (5)	4 (2)	1 (1)
Стоматит	34 (18)	8 (4)	2 (1)	0 (0)

Сочетанное применение при раке яичников

Побочные явления III и IV степени при монотерапии карбоплатином по сравнению с комбинированным применением гемцитабина с карбоплатином
	Количество пациентов (%)
	Карбоплатин		Комбинированное применение гемцитабина с карбоплатином
	Степень III	Степень IV	Степень III	Степень IV
Лабораторные показатели
Анемия	10 (5,7)	4 (2,3)	39 (22,3)	9 (5,1)
Нейтропения	19 (10,9)	2 (1,1)	73 (41,7)	50 (28,6)
Тромбоцитопения	18 (10,3)	2 (1,1)	53 (30,3)	8 (4,6)
Лейкопения	11 (6,3)	1 (0,6)	84 (48,0)	9 (5,1)
Нелабораторные показатели
Кровотечение	0 (0)	0 (0)	3 (1,8)	0 (0)
Фебрильная нейтропения	0 (0)	0 (0)	2 (1,1)	0 (0)
Инфекция без нейтропении	0 (0)	0 (0)	0 (0)	1 (0,6)

Явление сенсорной нейропатии также наблюдалось чаще при комбинированном применении по сравнению с применением одного карбоплатина.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: http://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

3 года.

После приготовления раствора

Химическую и физическую стабильность после вскрытия упаковки и разведения в 0,9 % растворе хлорида натрия подтвердили в течение 3 дней при температуре 25 °C и 2–8 °C.

С микробиологической точки зрения, раствор для инфузий следует применять немедленно. Если он не используется сразу, ответственность за время и условия хранения после вскрытия упаковки и до использования лежит на пользователе и, как правило, они не должны превышать 24 часа при температуре 2–8 °C, если только разведение не проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

После открытия флакона перед приготовлением раствора

Каждый флакон предназначен для однократного применения и должен использоваться сразу после вскрытия. Если не используется немедленно, срок и условия хранения являются ответственностью пользователя.

Несовместимость.

Препарат не следует смешивать с другими лекарственными веществами, кроме 0,9 % раствора хлорида натрия.

Упаковка.

По 2 мл (200 мг), 10 мл (1000 мг), 15 мл (1500 мг), 20 мл (2000 мг) в флаконах из прозрачного стекла типа I, укупоренных серыми резиновыми пробками, обжатыми алюминиевыми колпачками с флаконом, № 1 в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Аккорд Хелскеа Лимитед; Accord Healthcare Limited. Или Аккорд Хелскеа Полска Сп. з o.o. Склад Импортера / Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Первый этаж, Сейдж Хаус, 319 Пиннер роуд, Харроу, НА1 4 HF, Великобритания; Ground Floor, Sage house, 319 Pinner road, Harrow, HA1 4HF, United Kingdom. Или улица Лутомерска 50, Пабьянице, 95-200, Польша / ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland.

Заявитель.

Аккорд Хелскеа Полска Сп. з o.o., Польша / Accord Healthcare Polska Sp. z o.o., Poland.

Обращения по вопросам ненадлежащего качества лекарственного средства; вопросы, касающиеся безопасности применения и ненадлежащего применения лекарственного средства или рекламации, принимаются круглосуточно (24/7) по телефону: +380993100335 или по электронной почте: [email protected].

Местонахождение заявителя. улица Тасмова, дом 7, Варшава, 02-677, Польша /
7 Tasmowa St., Warsaw, 02-677, Poland.