Gemcitabina Accord
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I S T R U Z I O N E per l'uso medicinale del medicinale GEMCITABINA ACCORD (GEMCITABINE ACCORD)
Composizione:
principio attivo: cloridrato di gemcitabina;
1 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 113,85 mg di cloridrato di gemcitabina, equivalente a 100 mg di gemcitabina;
eccipienti: macrogolo 300, propilenglicole, idrossido di sodio, acido cloridrico, etanolo anidro.
Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.
Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione limpida, incolore o leggermente giallastra, contenuta in flacone di vetro trasparente. All'esame in condizioni favorevoli di visibilità, deve essere praticamente priva di particelle.
Categoria farmacoterapeutica. Agenti antineoplastici. Analoghi strutturali delle pirimidine. Codice ATC L01B C05.
Proprietà farmacologiche.
Farmacodinamica.
Citotossicità in colture cellulari
La gemcitabina esercita un'importante attività citotossica su diversi tipi di cellule tumorali umane e su cellule tumorali coltivate in topi. La gemcitabina è specifica per la fase cellulare, agendo principalmente su cellule in fase di sintesi del DNA (fase S), e in determinate condizioni blocca il passaggio delle cellule attraverso il confine tra le fasi G1/S. L'attività citotossica della gemcitabina in vitro dipende dalla concentrazione e dal tempo di esposizione.
Attività antitumorale nei modelli preclinici
Negli animali con modelli tumorali, l'effetto antitumorale della gemcitabina dipende dallo schema di somministrazione. La somministrazione giornaliera di gemcitabina ha determinato un'elevata mortalità negli animali e un minimo effetto antitumorale. Tuttavia, somministrando la gemcitabina ogni terzo o quarto giorno a dosi non letali, si osserva un significativo effetto antitumorale contro un'ampia gamma di tumori nei topi.
Meccanismo d'azione
Metabolismo intracellulare e meccanismo d'azione.
La gemcitabina (dFdC) è un antimetabolita pirimidinico che, all'interno della cellula, viene metabolizzato dall'enzima nucleoside chinasi in nucleosidi attivi difosfato (dFdCDP) e trifosfato (dFdCTP). L'effetto citotossico della gemcitabina è determinato dall'inibizione della sintesi del DNA mediata da due metaboliti attivi: il nucleoside difosfato e il nucleoside trifosfato. In primo luogo, il nucleoside difosfato inibisce la ribonucleotide reduttasi, enzima che catalizza le reazioni di formazione dei deossinucleosiditrifosfati (dCTP) necessari per la sintesi del DNA.
L'inibizione di questo enzima determina una riduzione della concentrazione di deossinucleosidi in generale e, in particolare, dei deossinucleosiditrifosfati. In secondo luogo, il dFdCTP compete con il dCTP durante la sintesi del DNA (auto-potenziazione).
Inoltre, una piccola quantità di gemcitabina può legarsi all'RNA. Di conseguenza, la riduzione della concentrazione intracellulare di dCTP favorisce l'incorporazione dei nucleosidi trifosfato nella catena del DNA. Le polimerasi del DNA epsilon non sono in grado di rimuovere la gemcitabina né di riparare le catene di DNA in sintesi. Dopo l'incorporazione dei metaboliti intracellulari della gemcitabina nelle catene di DNA in formazione, viene aggiunto un singolo nucleotide aggiuntivo, che porta a un'inibizione completa della sintesi successiva del DNA (terminazione nascosta della catena) e alla morte programmata della cellula, nota come apoptosi.
Farmacocinetica.
Dopo somministrazione di gemcitabina in dosi da 500 a 2592 mg/m² di superficie corporea mediante infusione endovenosa della durata da 0,4 a 1,2 ore, le concentrazioni plasmatiche di picco (dati ottenuti a 5 minuti dalla fine dell'infusione) sono risultate comprese tra 3,2 e 45,5 µg/ml. Le concentrazioni plasmatiche del componente principale, dopo somministrazione di una dose di 1000 mg/m² in 30 minuti, superavano i 5 µg/ml circa 30 minuti dopo la fine dell'infusione e superavano ancora i 0,4 µg/ml un'ora dopo.
Distribuzione
Il volume di distribuzione nella camera centrale è di 12,4 l/m² nelle donne e di 17,5 l/m² negli uomini (la variabilità interindividuale è del 91,9%). Il volume di distribuzione nella camera periferica è di 47,4 l/m² e non dipende dal sesso. Il legame con le proteine plasmatiche è trascurabile. L'emivita varia da 42 a 94 minuti a seconda dell'età e del sesso del paziente. Rispettando il regime posologico raccomandato, l'eliminazione completa della gemcitabina avviene entro 5-11 ore dall'inizio dell'infusione. Somministrata una volta alla settimana, la gemcitabina non si accumula nell'organismo.
Metabolismo
La gemcitabina viene rapidamente metabolizzata dalla citidina deaminasi nel fegato, nei reni, nel sangue e in altri tessuti. A seguito del metabolismo intracellulare della gemcitabina si formano i suoi mono-, di- e trifosfati (dFdCMP, dFdCDP e dFdCTP, rispettivamente), dei quali i metaboliti attivi sono considerati dFdCDP e dFdCTP. Questi metaboliti intracellulari non sono rilevabili nel plasma né nell'urina. Il metabolita principale, il 2'-desossi-2',2'-difluorouridina (dFdU), è inattivo e viene rilevato nel plasma e nell'urina.
Eliminazione
La clearance sistemica varia da 29,2 a 92,2 l/ora/m² a seconda dell'età e del sesso (la variabilità interindividuale è del 52,2%). La clearance nelle donne è circa il 25% inferiore rispetto a quella negli uomini. Nonostante la velocità di clearance, questa diminuisce con l'età sia negli uomini che nelle donne. Nell'uso della gemcitabina alla dose raccomandata di 1000 mg/m² come infusione di 30 minuti, la clearance inferiore nelle donne e negli uomini non costituisce motivo per ridurre la dose di gemcitabina.
Eliminazione urinaria. Meno del 10% del farmaco viene escreto in forma invariata.
La clearance renale è compresa tra 2 e 7 l/ora/m².
Entro una settimana dalla somministrazione, viene eliminato dal 92% al 98% della dose somministrata,
il 99% attraverso l'urina, principalmente sotto forma di dFdU, e l'1% della dose somministrata viene eliminato con le feci.
Terapia combinata di gemcitabina con paclitaxel
La terapia combinata di gemcitabina con paclitaxel non influenza la farmacocinetica di nessuno dei due farmaci.
Terapia combinata di gemcitabina con carboplatino
La terapia combinata di gemcitabina con carboplatino non influenza la farmacocinetica della gemcitabina.
Compromissione renale
L'insufficienza renale di grado moderato o intermedio (velocità di filtrazione glomerulare da 30 ml/min a 80 ml/min) non ha un impatto significativo e duraturo sulla farmacocinetica della gemcitabina.
Caratteristiche cliniche.
Indicazioni.
Carcinoma della vescica. Gemcitabina Accord in associazione con cisplatino è indicata per il trattamento di pazienti con carcinoma della vescica localmente ricorrente o metastatico.
Carcinoma del pancreas. Gemcitabina Accord è indicata per il trattamento di pazienti con adenocarcinoma localmente avanzato o metastatico del pancreas.
Carcinoma polmonare non a piccole cellule. Gemcitabina Accord in associazione con cisplatino è indicata come trattamento di prima linea per il trattamento di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico. Gemcitabina Accord come monoterapia è indicata per il trattamento di pazienti anziani e di pazienti con stato funzionale di grado 2.
Carcinoma ovarico. Gemcitabina Accord in associazione con carboplatino è indicata per il trattamento di pazienti con carcinoma ovarico epiteliale localmente avanzato o metastatico. Gemcitabina Accord è indicata per il trattamento di pazienti con recidiva di carcinoma ovarico epiteliale dopo un periodo di remissione di almeno 6 mesi dalla precedente terapia di prima linea a base di platino.
Carcinoma della mammella. Gemcitabina Accord in associazione con paclitaxel è indicata per il trattamento di pazienti con carcinoma della mammella non operabile, localmente ricorrente o metastatico, dopo una precedente chemioterapia adiuvante/neoadiuvante. La chemioterapia precedente deve aver incluso un’antibiotico antineoplastico antraciclinico, se non controindicato.
Controindicazioni.
Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
Allattamento al seno.
Precauzioni particolari di sicurezza.
Manipolazione del medicinale
Come per tutti gli altri agenti citostatici, è necessario prestare particolare attenzione nella preparazione e nell’uso della soluzione per infusione. La preparazione della soluzione per infusione deve essere effettuata all’interno di una cappa a flusso laminare e con l’uso di guanti e camici protettivi. Se non è possibile lavorare all’interno di una cappa a flusso laminare, è necessario utilizzare una maschera e occhiali protettivi.
Il contatto della soluzione con gli occhi può causare un forte irritazione. In tal caso, gli occhi devono essere immediatamente e accuratamente sciacquati con acqua. Se l’irritazione persiste, è necessario consultare un medico. In caso di contatto della soluzione con la cute, la zona interessata deve essere immediatamente lavata con acqua.
Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.
Non sono stati condotti studi specifici sulle interazioni.
Radiotherapia
Radiotherapia concomitante (contemporaneamente o entro ≤ 7 giorni). La tossicità indotta dal trattamento combinato dipende da molti fattori, tra cui la dose di gemcitabina, la frequenza delle infusioni, la dose di radiazione, la tecnica utilizzata, la sede e il volume irradiato.
Studi preclinici e clinici hanno dimostrato che la gemcitabina possiede attività radiosensibilizzante. Dati provenienti da studi in cui la gemcitabina è stata somministrata alla dose di 1000 mg/m² per un periodo fino a 6 settimane in associazione a radiotherapia toracica in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule hanno evidenziato una tossicità significativa, manifestatasi come mucosite grave e potenzialmente pericolosa per la vita, in particolare esofagite e polmonite, specialmente nei pazienti trattati con radiotherapia ad alte dosi (volume medio trattato di 4.795 cm³). Studi successivi hanno suggerito che è opportuno somministrare gemcitabina a dosi più basse in associazione a radiotherapia con tossicità attesa, come dimostrato in uno studio di Fase II su carcinoma polmonare non a piccole cellule, in cui una dose di 66 Gy di radiazioni toraciche è stata somministrata in associazione a gemcitabina (600 mg/m², quattro volte) e cisplatino (80 mg/m², due volte) per 6 settimane. Il regime ottimale di somministrazione sicura di gemcitabina in associazione a dosi terapeutiche di radiazioni non è ancora stato definito per tutti i tipi di tumore.
Radiotherapia non concomitante (> 7 giorni). L’analisi dei dati non ha evidenziato un aumento della tossicità quando la gemcitabina è stata somministrata più di 7 giorni prima o dopo l’irradiazione, ad eccezione dei casi di manifestazione di "memoria da radiazioni". I dati indicano che la somministrazione di gemcitabina può essere iniziata dopo la scomparsa degli effetti acuti dell’irradiazione o comunque almeno una settimana dopo la radiotherapia.
Sono stati riportati danni ai tessuti delle aree irradiate (ad esempio esofagiti, coliti e polmoniti) dopo radiotherapia, sia in caso di somministrazione concomitante che non concomitante di gemcitabina.
Altri
Non è raccomandato l’uso concomitante di vaccini vivi attenuati, inclusi il vaccino contro la febbre gialla, a causa del rischio di sviluppare un’infezione sistemica, potenzialmente letale, specialmente nei pazienti con immunosoppressione.
Caratteristiche di impiego.
L’aumento della durata dell’infusione e della frequenza di somministrazione delle dosi aumenta la tossicità.
Pelle e tessuti sottocutanei
Durante il trattamento con gemcitabina sono state osservate gravi reazioni cutanee avverse (GCA), compreso il sindrome di Stevens-Johnson (SSJ), la necrolisi epidermica tossica (NET) e la pustolosi esantematica acuta generalizzata (PEAG), che possono mettere in pericolo la vita o portare a esito letale. I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi e devono essere attentamente monitorati per reazioni cutanee. In caso di comparsa di segni e sintomi indicativi di tali reazioni, la gemcitabina deve essere immediatamente interrotta.
Tossicità ematologica
La gemcitabina può causare soppressione del midollo osseo, manifestata da leucopenia, trombocitopenia e anemia.
Ai pazienti che ricevono gemcitabina, prima di ogni dose, devono essere controllati i livelli di piastrine, leucociti e granulociti. Si deve considerare la sospensione del trattamento o la modifica della dose in caso di soppressione midollare (mielosoppressione) (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Tuttavia, la mielosoppressione è di breve durata e nella maggior parte dei casi non porta a riduzione della dose o interruzione della terapia.
Il numero delle cellule ematiche periferiche può diminuire anche dopo l’interruzione della terapia con gemcitabina. Nei pazienti con funzionalità midollare compromessa, il trattamento deve essere prescritto con cautela. Come nel caso di altri agenti citotossici, si deve considerare il rischio di soppressione midollare cumulativa quando la gemcitabina viene somministrata in associazione ad altri farmaci chemioterapici.
Alterazioni della funzionalità epatica e renale
Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti con alterazioni della funzionalità epatica o renale, poiché negli studi clinici non sono stati raccolti dati sufficienti per raccomandare dosi precise per tali pazienti (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). L’uso di gemcitabina in caso di metastasi epatiche, epatite, alcolismo o cirrosi epatica anamnestica può portare a un peggioramento delle alterazioni della funzionalità epatica. È necessario effettuare periodicamente valutazioni di laboratorio dei parametri epatici e renali (inclusi test virologici).
Radiotherapia concomitante
Durante radiotherapia concomitante (contemporanea o entro ≤ 7 giorni successivi) sono stati riportati casi di tossicità (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Vaccini vivi
Non è raccomandato l’uso del vaccino contro la febbre gialla e di altri vaccini vivi attenuati nei pazienti in trattamento con gemcitabina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)
Sono noti casi di sviluppo della sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES), con conseguenze potenzialmente gravi, in pazienti trattati con gemcitabina come monoterapia o in combinazione con altri agenti chemioterapici. Nella maggior parte dei pazienti trattati con gemcitabina e nei quali sono stati riportati casi di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES), si è osservata ipertensione acuta ed episodi epilettici; inoltre, nei pazienti possono manifestarsi altri sintomi come cefalea, letargia, confusione mentale e perdita della vista. Tale condizione (sindrome) viene diagnosticata mediante risonanza magnetica (RM). La sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) è una condizione reversibile se diagnosticata tempestivamente e trattata con terapia di supporto. Se si sviluppa PRES durante il trattamento con gemcitabina, il trattamento deve essere interrotto e deve essere avviata una terapia di supporto, compreso il controllo della pressione arteriosa e la terapia anticonvulsivante.
Sistema cardiovascolare
A causa del rischio di sviluppo di alterazioni cardiache o vascolari legate all’uso di gemcitabina, particolare attenzione deve essere prestata nella prescrizione di gemcitabina a pazienti con anamnesi di malattie cardiovascolari.
Sindrome da fuoriuscita capillare
È stata riportata la sindrome da fuoriuscita capillare in pazienti trattati con gemcitabina in monoterapia o in associazione con altri agenti chemioterapici (vedi sezione «Reazioni avverse»). Se riconosciuta precocemente e trattata adeguatamente, la sindrome da fuoriuscita capillare è generalmente trattabile, ma sono stati riportati anche esiti letali. Questa condizione si verifica a causa di un’aumentata permeabilità vascolare sistemica, in cui liquidi e proteine fuoriescono dal compartimento intravascolare nell’interstizio. Sono stati riportati i seguenti segni clinici: edema generalizzato, aumento di peso, ipoalbuminemia, ipotensione grave, insufficienza renale acuta e edema polmonare. La somministrazione del farmaco deve essere interrotta alla comparsa dei primi segni di sindrome da fuoriuscita capillare e deve essere avviata una terapia appropriata. La sindrome da fuoriuscita capillare può manifestarsi nei cicli successivi e viene spesso associata al distress respiratorio del paziente adulto.
Sistema respiratorio
Sono stati riportati effetti polmonari, talvolta molto gravi (come edema polmonare, pneumonite interstiziale o sindrome da distress respiratorio dell’adulto (SDRA)). Se tali manifestazioni si sviluppano, si deve considerare la possibilità di interrompere il trattamento con gemcitabina. Il miglioramento dello stato clinico può essere ottenuto con un tempestivo intervento di terapia sintomatica.
Sistema urinario e genitale
Sindrome emolitico-uremica (SEU)
Nei pazienti trattati con gemcitabina sono stati raramente osservati sintomi clinici correlati alla sindrome emolitico-uremica (SEU) (dati post-marketing) (vedi sezione «Reazioni avverse»). La SEU è una condizione potenzialmente letale. La somministrazione del medicinale deve essere interrotta alla comparsa dei primi segni di anemia emolitica microangiopatica, ad esempio una rapida diminuzione dei livelli di emoglobina associata a trombocitopenia, aumento dei livelli di bilirubina sierica, creatinina sierica, urea ematica o lattato deidrogenasi. L’insufficienza renale può essere irreversibile anche dopo l’interruzione della terapia e può rendersi necessaria la dialisi.
Fertilità
Negli studi sulla fertilità, la gemcitabina ha causato ipospermatogenesi nei topi maschi. Pertanto, agli uomini in trattamento con gemcitabina non si raccomanda di pianificare una gravidanza durante il trattamento e nei 3 mesi successivi alla terapia. Considerando la possibile perdita di fertilità a seguito del trattamento con gemcitabina, agli uomini si raccomanda di prendere provvedimenti per la conservazione dello sperma prima dell’inizio del trattamento (vedi sezione «Uso in gravidanza e allattamento»).
Sodio
Gemcitabina Accord, concentrato per soluzione per infusione, 100 mg/ml, contiene 206 mg (9 mmol) di sodio per la dose giornaliera massima (2250 mg). Ciò deve essere tenuto in considerazione nella prescrizione del medicinale ai pazienti che seguono una dieta con contenuto controllato di sodio.
Etilene
Gemcitabina Accord, concentrato per soluzione per infusione, 100 mg/ml, contiene 440 mg di etanolo anidro per 1 ml di concentrato. Può essere dannoso per i pazienti affetti da alcolismo. Si deve prestare cautela nella somministrazione ai pazienti a rischio, ad esempio con malattie epatiche o epilessia.
Si devono inoltre considerare gli effetti potenziali sul sistema nervoso centrale e altri effetti.
Uso in gravidanza o durante l’allattamento.
Donne in età fertile / Contraccezione in uomini e donne
A causa del potenziale genotossico della gemcitabina, le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per 6 mesi dopo l’interruzione della terapia.
Si raccomanda agli uomini di utilizzare metodi contraccettivi efficaci e di astenersi dal concepire un figlio durante il trattamento con gemcitabina e per 3 mesi dopo la sua interruzione.
Gravidanza
Non esistono dati adeguati sull’uso di gemcitabina in donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva. Considerando i risultati degli studi sugli animali e il meccanismo d’azione, la gemcitabina non deve essere utilizzata durante la gravidanza, tranne nei casi di evidente necessità. I pazienti devono essere informati del rischio associato al trattamento con gemcitabina durante la gravidanza e devono informare il medico se diventano incinte durante il trattamento.
Allattamento
Non è noto se la gemcitabina passi nel latte materno e non può essere esclusa la comparsa di reazioni avverse nei neonati allattati al seno. Pertanto, l’allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con gemcitabina.
Fertilità
Negli studi sulla fertilità, la gemcitabina ha causato ipospermatogenesi negli animali. Pertanto, agli uomini in trattamento con gemcitabina non si raccomanda di pianificare una gravidanza durante il trattamento e nei 3 mesi successivi alla terapia. Considerando la possibile perdita di fertilità a seguito del trattamento con gemcitabina, agli uomini si raccomanda di prendere provvedimenti per la conservazione dello sperma prima dell’inizio del trattamento.
Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Non sono stati condotti studi specifici sull’effetto della gemcitabina sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Poiché la gemcitabina può causare sonnolenza, da lieve a moderata, specialmente in associazione con alcol, i pazienti devono evitare di guidare veicoli o utilizzare macchinari finché tale effetto non scompare.
Modalità e dosi di somministrazione.
Gemcitabina deve essere prescritta esclusivamente da un medico esperto nell'uso di agenti chemioterapici antineoplastici.
Dosi raccomandate
Cancro della vescica urinaria
Trattamento combinato. Adulti. La dose raccomandata di Gemcitabina Accord è di 1000 mg/m², somministrata per infusione endovenosa della durata di 30 minuti. Questa dose deve essere somministrata nei giorni 1, 8 e 15 di ogni ciclo di 28 giorni, in combinazione con cisplatino. Il cisplatino deve essere somministrato alla dose raccomandata di 70 mg/m² nel giorno 1 dopo la gemcitabina o nel giorno 2 di ogni ciclo di 28 giorni. Successivamente, questo ciclo di 4 settimane viene ripetuto. La riduzione della dose da un ciclo al successivo o all'interno di un singolo ciclo può essere effettuata in base al grado di tossicità manifestata dal paziente.
Cancro del pancreas
Adulti. La dose raccomandata di Gemcitabina Accord è di 1000 mg/m², somministrata per infusione endovenosa della durata di 30 minuti. La somministrazione deve essere ripetuta una volta alla settimana per 7 settimane consecutive, seguita da una pausa di una settimana. I cicli successivi prevedono infusioni settimanali per 3 settimane consecutive, seguite da una pausa ogni 4ª settimana. La riduzione della dose da un ciclo al successivo o all'interno di un singolo ciclo può essere effettuata in base al grado di tossicità manifestata dal paziente.
Cancro del polmone non a piccole cellule
Monoterapia. Adulti. La dose raccomandata è di 1000 mg/m², somministrata per infusione endovenosa della durata di 30 minuti. La somministrazione deve essere ripetuta una volta alla settimana per 3 settimane consecutive, seguita da una pausa di una settimana. Il ciclo di 4 settimane viene ripetuto. La riduzione della dose da un ciclo al successivo o all'interno di un singolo ciclo può essere effettuata in base al grado di tossicità manifestata dal paziente.
Trattamento combinato. Adulti. La dose raccomandata è di 1250 mg/m² di superficie corporea, somministrata per infusione endovenosa della durata di 30 minuti nei giorni 1 e 8 di ogni ciclo di 21 giorni. La dose del farmaco può essere ridotta da un ciclo al successivo o all'interno di un singolo ciclo in base al grado di tossicità manifestata dal paziente. Il cisplatino deve essere somministrato alla dose raccomandata di 75-100 mg/m² una volta ogni 3 settimane del ciclo.
Cancro al seno
Trattamento combinato. Adulti. Gemcitabina Accord in combinazione con paclitaxel è raccomandato secondo il seguente schema: paclitaxel (175 mg/m²) deve essere somministrato nel giorno 1 per infusione endovenosa della durata di 3 ore, seguito da gemcitabina (1250 mg/m²) per infusione endovenosa della durata di 30 minuti nei giorni 1 e 8 di ogni ciclo di 21 giorni. La dose del farmaco può essere ridotta da un ciclo al successivo o all'interno di un singolo ciclo in base al grado di tossicità manifestata dal paziente. Prima della prima somministrazione della combinazione di gemcitabina e paclitaxel, i pazienti devono avere un conteggio assoluto di granulociti di almeno 1500 (×10⁶/l).
Cancro ovarico
Trattamento combinato. Adulti. Gemcitabina Accord in combinazione con carboplatino è raccomandato alle seguenti dosi: gemcitabina 1000 mg/m² per infusione endovenosa della durata di 30 minuti nei giorni 1 e 8 di un ciclo di 21 giorni. Nel giorno 1 del ciclo, dopo la gemcitabina, somministrare carboplatino alla dose che garantisce un AUC di 4 mg/ml*min. La dose del farmaco può essere ridotta da un ciclo al successivo o all'interno di un singolo ciclo in base al grado di tossicità manifestata dal paziente.
Gestione della tossicità e modifica della dose in caso di tossicità
Modifica della dose in caso di tossicità non ematologica
Per rilevare la tossicità non ematologica è necessario effettuare esami obiettivi periodici e controlli della funzionalità renale ed epatica. La riduzione della dose da un ciclo al successivo o all'interno di un singolo ciclo può essere effettuata in base al grado di tossicità manifestata dal paziente.
In generale, in caso di tossicità non ematologica di grado elevato (grado III o IV), ad eccezione di nausea o vomito, la dose di gemcitabina può essere ridotta o la somministrazione può essere posticipata in caso di tossicità ematologica, a discrezione del medico. Il trattamento deve essere sospeso finché, secondo il giudizio del medico, la tossicità non sia stata adeguatamente gestita.
Per le modifiche della dose di cisplatino, carboplatino e paclitaxel in combinazione, si rimanda al rispettivo foglio illustrativo del medicinale.
Modifica della dose in caso di tossicità ematologica
All'inizio del ciclo di trattamento
Nei pazienti che assumono Gemcitabina Accord, prima di ogni dose devono essere controllati i livelli di piastrine e granulociti. Il conteggio assoluto di granulociti prima dell'inizio del ciclo deve essere di almeno 1500 (×10⁶/l) e quello delle piastrine di almeno 100 000 (×10⁶/l).
Durante il ciclo di trattamento
Se necessario, la dose di gemcitabina può essere ridotta o la somministrazione può essere posticipata in caso di tossicità ematologica, in base alla seguente classificazione:
| Modificazione della dose di gemcitabina durante il ciclo di trattamento in base alle indicazioni: cancro della vescica, carcinoma polmonare non a piccole cellule, cancro del pancreas in monoterapia o in associazione con cisplatino |
|||
| Numero assoluto di granulociti (×106/l) |
Numero di piastrine (×106/l) |
Percentuale della dose standard di Gemcitabina Accord (%) |
|
| > 1000 500-1000 < 500 |
e o o |
> 100000 50000-100000 < 50000 |
100 75 sospendere la somministrazione della dose* |
*Evitare la somministrazione della dose durante il ciclo fino a quando il conteggio assoluto dei granulociti non raggiunga almeno 500 (×106/l) e quello delle piastrine non raggiunga 50000 (×106/l).
| Modificazione della dose di Gemcitabina Accord durante il ciclo di trattamento per carcinoma mammario in associazione con paclitaxel |
|||
| Numero assoluto di granulociti (×10⁶/l) |
Numero di piastrine (×10⁶/l) |
Percentuale della dose standard di Gemcitabina Accord (%) |
|
| ≥ 1200 1000- < 1200 700- < 1000 < 700 |
e o e o |
> 75000 50000-75000 ≥ 50000 < 50000 |
100 75 50 sospendere la somministrazione della dose* |
*La somministrazione della dose non verrà ripresa durante il ciclo. Il trattamento verrà ripreso il primo giorno del ciclo successivo, non appena il conteggio assoluto dei granulociti raggiungerà almeno 1500 (×106/l) e quello delle piastrine 100 000 (×106/l).
| Modificazione della dose di Gemcitabina Accord durante il ciclo di trattamento per carcinoma ovarico in associazione con carboplatino |
|||
| Numero assoluto di granulociti (×106/l) |
Numero di piastrine (×106/l) |
Percentuale della dose standard di Gemcitabina Accord (%) |
|
| > 1500 1000-1500 < 1000 |
e o o |
≥ 100000 75000-100000 < 75000 |
100 50 sospendere la somministrazione della dose* |
*La somministrazione della dose non verrà ripresa durante il ciclo. Il trattamento verrà ripreso il primo giorno del ciclo successivo, non appena il conteggio assoluto dei granulociti raggiungerà un valore di almeno 1500 (×106/l) e quello delle piastrine di almeno 100000 (×106/l).
Modificazione della dose in relazione alla tossicità ematologica nei cicli successivi, per tutte le indicazioni
La dose di Gemcitabina Accord deve essere ridotta al 75% della dose iniziale somministrata all’inizio del trattamento, in caso di uno dei seguenti eventi di tossicità ematologica:
- Conteggio assoluto dei granulociti < 500×106/l per oltre 5 giorni.
- Conteggio assoluto dei granulociti < 100×106/l per oltre 3 giorni.
- Neutropenia febbrile.
- Conteggio delle piastrine < 25 000×106/l.
- Ritardo del ciclo dovuto a tossicità per più di 1 settimana.
Modalità di somministrazione
La gemcitabina è ben tollerata durante l’infusione ed è adatta per il trattamento ambulatoriale. In caso di comparsa di ematoma, la somministrazione deve essere immediatamente interrotta e l’infusione deve essere ripresa in un’altra vena. È necessario monitorare attentamente il paziente dopo l’infusione.
Gruppi di pazienti particolari
Pazienti con insufficienza epatica o renale. Gemcitabina Accord deve essere somministrata con cautela ai pazienti con insufficienza epatica o renale, poiché i dati ottenuti negli studi clinici non sono sufficienti per raccomandare dosi specifiche per questi pazienti (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso»).
Pazienti anziani (˃65 anni). Il medicinale è ben tollerato nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni. Non ci sono motivi per ritenere che sia necessaria una modifica della dose specifica per i pazienti anziani, oltre a quelle già raccomandate per tutti i pazienti.
Istruzioni per la preparazione della soluzione (e ulteriore diluizione, se necessario)
Il concentrato per soluzione per infusione di gemcitabina richiede un’appropriata diluizione prima dell’uso. La concentrazione di gemcitabina nel concentrato per soluzione per infusione differisce da quella di altri preparati di gemcitabina.
Il concentrato deve essere diluito (100 mg/ml), altrimenti potrebbe verificarsi un sovradosaggio potenzialmente letale.
Il concentrato per soluzione per infusione di gemcitabina deve essere diluito. L’intera quantità di concentrato di gemcitabina necessaria per un singolo paziente deve essere diluita con soluzione sterile di sodio cloruro 0,9% fino a una concentrazione finale compresa tra 0,1 e 9 mg/ml.
Diluizione
L’unico solvente approvato per la diluizione del concentrato sterile di gemcitabina è la soluzione iniettabile di sodio cloruro 0,9% (senza conservanti).
- Devono essere utilizzate tecniche asettiche nella preparazione della gemcitabina per somministrazione endovenosa.
- Il concentrato per soluzione per infusione di gemcitabina è una soluzione limpida, incolore o leggermente giallastra, con concentrazione di gemcitabina di 100 mg/ml. L’intera quantità di concentrato di gemcitabina necessaria per un singolo paziente deve essere diluita con soluzione sterile di sodio cloruro 0,9%. La concentrazione della soluzione diluita finale, preparata con la dose massima di gemcitabina (~2,25 g), deve essere approssimativamente compresa tra 0,1 e 9 mg/ml. Una concentrazione di 4,5 mg/ml (ottenuta con un volume del solvente di 500 ml) a 9 mg/ml (ottenuta con un volume del solvente di 250 ml) corrisponde a un’osmolarità approssimativa compresa tra 1000 e 1700 mOsmol/kg. La soluzione diluita è una soluzione limpida, incolore o leggermente giallastra.
- La preparazione, la conservazione e la somministrazione della soluzione diluita devono essere effettuate esclusivamente con attrezzature e strumenti privi di cloruro di polivinile (PVC).
Preparazione della soluzione per infusione
Gemcitabina, concentrato per soluzione per infusione, contiene 100 mg di gemcitabina per 1 ml di concentrato. Il concentrato per soluzione deve essere diluito prima dell’uso.
Se i flaconi sono stati conservati a temperature basse, prima dell’uso è necessario lasciare il numero richiesto di flaconi di concentrato di gemcitabina a temperatura ambiente (fino a 25 °C) per 5 minuti. Per ottenere la dose richiesta per il paziente potrebbe essere necessario più di un flacone di concentrato.
È necessario aspirare asetticamente la quantità richiesta di concentrato di gemcitabina utilizzando una siringa calibrata.
Il volume richiesto di concentrato di gemcitabina deve essere aggiunto in una sacca per infusione contenente soluzione di sodio cloruro 0,9% per infusione.
Il contenuto della sacca per infusione deve essere mescolato con movimenti oscillanti. Un’ulteriore diluizione con lo stesso solvente può essere effettuata fino a una concentrazione finale compresa tra 0,1 e 9 mg/ml.
Come per tutti i medicinali parenterali, la soluzione di gemcitabina per infusione deve essere ispezionata visivamente prima dell’uso per verificare la presenza di particelle meccaniche e variazioni di colore. Se si osservano inclusioni meccaniche, il prodotto non deve essere somministrato (vedere il paragrafo «Data di scadenza»).
La soluzione di gemcitabina per infusione è destinata all’uso monouso. Eventuali quantità non utilizzate o rifiuti devono essere smaltiti in conformità con la normativa vigente.
Bambini.
La gemcitabina non è raccomandata nei bambini di età inferiore a 18 anni a causa della mancanza di dati sufficienti sull’efficacia e sulla sicurezza.
Sovradosaggio.
Non esiste un antidoto specifico noto per il sovradosaggio di gemcitabina.
La tossicità clinicamente tollerabile è stata osservata con dosi fino a 5700 mg/m2 somministrate mediante infusione endovenosa di 30 minuti ogni 2 settimane.
In caso di sospetto sovradosaggio, è necessario monitorare lo stato del paziente, effettuare gli esami ematici appropriati e, se necessario, istituire un trattamento sintomatico.
Effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati associati al trattamento con gemcitabina, più comunemente riportati, sono: nausea, con o senza vomito, aumento dei livelli delle transaminasi epatiche (ALT e AST) e della fosfatasi alcalina, osservati in circa il 60% dei pazienti; proteinuria ed ematuria segnalate in circa il 50% dei pazienti; dispnea osservata nel 10-40% dei pazienti (la frequenza più elevata si è verificata nei pazienti con cancro del polmone); eruzioni cutanee allergiche osservate nel 25% dei pazienti, accompagnate da prurito nel 10% dei casi.
La frequenza e l'intensità degli effetti indesiderati dipendono dalla dose, dalla velocità di somministrazione e dagli intervalli tra le dosi (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»). Gli effetti indesiderati dipendenti dalla dose comprendono riduzione dei livelli di piastrine, leucociti e granulociti (vedere la sezione «Modalità e posologia»).
Dati ottenuti durante studi clinici
Nella tabella seguente sono riportati gli effetti indesiderati osservati durante studi clinici. All'interno di ciascun gruppo, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di frequenza.
Classificazione della frequenza degli effetti indesiderati: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 e < 1/10), non comune (≥ 1/1000 e < 1/100), raro (≥ 1/10000 e < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (la frequenza non può essere determinata sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascun gruppo, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.
| Organi e sistemi |
Frequenza |
| Apparato emolinfopoietico |
Molto frequente
(Neutropenia grado III = 19,3 %; grado IV = 6 % ) L'inibizione del midollo osseo è più spesso da lieve a moderata e colpisce principalmente il numero di granulociti
Frequente
Molto raro
|
| Apparato immunitario |
Molto raro
|
| Infezioni e infestazioni |
Frequente
Frequenza non nota
|
| Metabolismo e nutrizione |
Frequente
|
| Apparato nervoso |
Frequente
Non comune
Molto raro
|
| Apparato cardiaco |
Non comune
Raro
|
| Apparato vascolare |
Raro
Molto raro
|
| Apparato respiratorio, torace e mediastino |
Molto frequente
Frequente
Non comune
Raro
|
| Apparato gastrointestinale |
Molto frequente
Frequente
Molto raro
|
| Apparato epatobiliare |
Molto frequente
Frequente
Non comune
Raro
|
| Pelle e tessuto sottocutaneo |
Molto frequente
Frequente
Raro
Molto raro
Frequenza non nota
|
| Apparato muscoloscheletrico |
Frequente
|
| Apparato urinario e riproduttivo |
Molto frequente
Non comune
|
| Condizioni generali |
Molto frequente
Frequente
Raro
|
| Lesioni, avvelenamenti e complicanze da procedure |
Raro
|
Trattamento combinato nel cancro al seno
La frequenza di eventi di tossicità ematologica di grado III e IV, in particolare neutropenia, aumenta con l'uso concomitante di gemcitabina e paclitaxel, anche se tale aumento nella frequenza di queste reazioni avverse non è associato a una maggiore incidenza di infezioni o manifestazioni emorragiche. Debolezza e neutropenia febbrile si verificano più frequentemente con l'associazione di gemcitabina e paclitaxel. La debolezza, non associata ad anemia, di solito si risolve dopo il primo ciclo di trattamento.
| Eventi avversi di grado III e IV con monoterapia da paclitaxel rispetto alla somministrazione combinata di gemcitabina e paclitaxel |
||||
| Numero di pazienti (%) |
||||
| Monoterapia con paclitaxel |
Somministrazione combinata di gemcitabina e paclitaxel |
|||
| Grado III |
Grado IV |
Grado III |
Grado IV |
|
| Parametri di laboratorio |
||||
| Anemia |
5 (1,9) |
1 (0,4) |
15 (5,7) |
3 (1,1) |
| Trombocitopenia |
0 |
0 |
14 (5,3) |
1 (0,4) |
| Neutropenia |
11 (4,2) |
17 (6,6)* |
82 (31,3) |
45 (17,2)* |
| Parametri non di laboratorio |
||||
| Neutropenia febbrile |
3 (1,2) |
0 |
12 (4,6) |
1 (0,4) |
| Debolezza |
3 (1,2) |
1 (0,4) |
15 (5,7) |
2 (0,8) |
| Diarrea |
5 (1,9) |
0 |
8 (3,1) |
0 |
| Neuropatia motoria |
2 (0,8) |
0 |
6 (2,3) |
1 (0,4) |
| Neuropatia sensoriale |
9 (3,5) |
0 |
14 (5,3) |
1 (0,4) |
* Neutropenia di grado IV, che ha avuto una durata superiore a 7 giorni, è stata osservata nel 12,6% dei pazienti in caso di somministrazione combinata e nel 5% dei pazienti in caso di somministrazione di sola paclitaxel.
Somministrazione combinata nel cancro della vescica
| Effetti indesiderati di grado III e IV con l'uso di MBDT (metotrexato, vinblastina, doxorubicina, cisplatino) rispetto alla combinazione di gemcitabina e cisplatino |
||||
| Numero di pazienti (%) |
||||
| Combinazione MBDT |
Combinazione gemcitabina e cisplatino |
|||
| Grado III |
Grado IV |
Grado III |
Grado IV |
|
| Parametri di laboratorio |
||||
| Anemia |
30 (16) |
4 (2) |
47 (24) |
7 (4) |
| Trombocitopenia |
15 (8) |
25 (13) |
57 (29) |
57 (29) |
| Parametri non di laboratorio |
||||
| Nausea e vomito |
37 (19) |
3 (2) |
44 (22) |
0 (0) |
| Diarrea |
15 (8) |
1 (1) |
6 (3) |
0 (0) |
| Infezione |
19 (10) |
10 (5) |
4 (2) |
1 (1) |
| Stomatite |
34 (18) |
8 (4) |
2 (1) |
0 (0) |
Trattamento combinato nel cancro ovarico
| Eventi avversi di grado III e IV con monoterapia di carboplatino rispetto all'associazione di gemcitabina e carboplatino |
||||
| Numero di pazienti (%) |
||||
| Carboplatino |
Associazione di gemcitabina e carboplatino |
|||
| Grado III |
Grado IV |
Grado III |
Grado IV |
|
| Parametri di laboratorio |
||||
| Anemia |
10 (5,7) |
4 (2,3) |
39 (22,3) |
9 (5,1) |
| Neutropenia |
19 (10,9) |
2 (1,1) |
73 (41,7) |
50 (28,6) |
| Trombocitopenia |
18 (10,3) |
2 (1,1) |
53 (30,3) |
8 (4,6) |
| Leucopenia |
11 (6,3) |
1 (0,6) |
84 (48,0) |
9 (5,1) |
| Parametri non di laboratorio |
||||
| Emorragia |
0 (0) |
0 (0) |
3 (1,8) |
0 (0) |
| Neutropenia febbrile |
0 (0) |
0 (0) |
2 (1,1) |
0 (0) |
| Infezione senza neutropenia |
0 (0) |
0 (0) |
0 (0) |
1 (0,6) |
La neuropatia sensoriale è stata osservata più frequentemente con l'uso combinato rispetto al trattamento con carboplatino da solo.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette.
La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo la registrazione del medicinale è importante. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio nell'utilizzo di questo medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: http://aisf.dec.gov.ua.
Periodo di validità.
3 anni.
Dopo la preparazione della soluzione
La stabilità chimica e fisica dopo l'apertura dell'imballaggio e dopo la diluizione in soluzione fisiologica 0,9% è stata dimostrata per 3 giorni a una temperatura di 25 °C e 2–8 °C.
Dal punto di vista microbiologico, la soluzione per infusione deve essere utilizzata immediatamente. Se non utilizzata subito, la responsabilità riguardo al tempo e alle condizioni di conservazione dopo l'apertura dell'imballaggio e prima dell'uso ricade sull'utilizzatore ed in genere non dovrebbe superare le 24 ore a una temperatura di 2–8 °C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.
Condizioni di conservazione.
Conservare nell'imballaggio originale, al riparo dalla luce, a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare fuori dalla portata dei bambini.
Dopo l'apertura del flacone prima della preparazione della soluzione
Ogni flacone è destinato a un singolo utilizzo e deve essere impiegato immediatamente dopo l'apertura. Se non immediatamente utilizzato, il tempo di conservazione e le condizioni sono sotto la responsabilità dell'utilizzatore.
Incompatibilità.
Il medicinale non deve essere miscelato con altre sostanze medicinali, eccetto la soluzione fisiologica 0,9%.
Confezione.
2 ml (200 mg), 10 ml (1000 mg), 15 ml (1500 mg), 20 ml (2000 mg) in flaconi di vetro trasparente di tipo I, chiusi con tappi in gomma grigia sigillati con capsula in alluminio con tappo a linguetta, n. 1 in confezione di cartone.
Categoria di distribuzione. Su prescrizione medica.
Produttore.
Accord Healthcare Limited; Accord Healthcare Limited. Oppure Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. / Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera.
Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.
Primo piano, Sage House, 319 Pinner Road, Harrow, HA1 4HF, Regno Unito; Ground Floor, Sage House, 319 Pinner Road, Harrow, HA1 4HF, United Kingdom. Oppure ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Polonia / ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland.
Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio.
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o., Polonia / Accord Healthcare Polska Sp. z o.o., Poland.
Le richieste relative alla qualità non conforme del medicinale, alla sicurezza nell'uso, all'uso improprio o alle reclamazioni sono accettate 24 ore su 24 (24/7) al numero telefonico: +380993100335 oppure via posta elettronica all'indirizzo: [email protected].
Sede del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio. 7 Tasmowa St., Warsaw, 02-677, Poland.