Gemcitabina Accord

I N S T R U C C I Ó N para uso médico del medicamento HEMCITABINA ACCORD (GEMCITABINE ACCORD)

Composición:

Principio activo: clorhidrato de gemcitabina;

1 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 113,85 mg de clorhidrato de gemcitabina, equivalente a 100 mg de gemcitabina;

Excipientes: macrogol 300, propilenglicol, hidróxido de sodio, ácido clorhídrico, etanol anhidro.

Forma farmacéutica. Concentrado para solución para perfusión.

Propiedades físico-químicas principales: solución clara, incolora o ligeramente amarilla, en un frasco de vidrio transparente. Al examinarla en condiciones favorables de visibilidad, debe estar prácticamente libre de partículas.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Análogos estructurales de la pirimidina. Código ATC L01B C05.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Actividad citotóxica en cultivos celulares

La gemcitabina ejerce una acción citotóxica significativa sobre diversos tipos de células humanas cancerosas y células cultivadas de cáncer en ratones. La gemcitabina es específicamente celular-fásica, destruyendo principalmente aquellas células que se encuentran en fase de síntesis de ADN (fase S), y bajo ciertas condiciones bloquea el paso de las células a través del punto G1/S. La acción citotóxica de la gemcitabina in vitro depende de la concentración y del tiempo.

Actividad antitumoral en modelos preclínicos

En modelos animales de tumores, la actividad antitumoral de la gemcitabina depende del esquema de administración. Cuando se administró gemcitabina diariamente, se observó una alta letalidad en los animales y una mínima actividad antitumoral. Sin embargo, cuando la gemcitabina se administró cada tercer o cuarto día en dosis no letales, mostró una actividad antitumoral significativa contra una amplia variedad de tumores en ratones.

Mecanismo de acción

Metabolismo intracelular y mecanismo de acción.

La gemcitabina (dFdC) es un antimetabolito pirimidínico que se metaboliza intracelularmente por acción de la nucleósido quinasa a sus formas activas difosfato (dFdCDP) y trifosfato (dFdCTP). La acción citotóxica de la gemcitabina se debe a la inhibición de la síntesis de ADN por dos metabolitos activos: los nucleósidos difosfato y trifosfato. En primer lugar, el nucleósido difosfato inhibe la ribonucleótido reductasa, enzima que cataliza las reacciones que producen desoxinucleótidos trifosfato (dCTP) necesarios para la síntesis de ADN.

La inhibición de esta enzima provoca una disminución en la concentración de desoxinucleótidos en general, y especialmente de desoxinucleótidos trifosfato. En segundo lugar, el dFdCTP compite con el dCTP durante la síntesis del ADN (autopotenciación).

Además, una pequeña cantidad de gemcitabina puede incorporarse al ARN. De este modo, la reducción de la concentración intracelular de dCTP potencia la incorporación de los nucleósidos trifosfato a la cadena de ADN. Las polimerasas epsilon del ADN son incapaces de eliminar la gemcitabina y reparar las cadenas de ADN en formación. Tras la incorporación de los metabolitos intracelulares de la gemcitabina a las cadenas de ADN en formación, se añade un nucleótido adicional, lo que conduce a una inhibición completa de la síntesis posterior de ADN (terminación encubierta de la cadena) y a la muerte celular programada conocida como apoptosis.

Farmacocinética.

Tras la administración de gemcitabina en dosis de 500 a 2592 mg/m² de superficie corporal mediante infusiones intravenosas de duración entre 0,4 y 1,2 horas, las concentraciones máximas en plasma (datos obtenidos a los 5 minutos antes del final de la infusión) oscilaron entre 3,2 y 45,5 µg/ml. Las concentraciones en plasma del componente principal tras la administración de una dosis de 1000 mg/m² durante 30 minutos superaron los 5 µg/ml aproximadamente 30 minutos después de finalizar la infusión y superaron los 0,4 µg/ml una hora más tarde.

Distribución

El volumen de distribución en la cámara central es de 12,4 l/m² en mujeres y 17,5 l/m² en hombres (la variabilidad interindividual es del 91,9 %). El volumen de distribución en la cámara periférica fue de 47,4 l/m² y no dependió del sexo. La unión a proteínas plasmáticas es insignificante y puede despreciarse. El periodo de semivida varió entre 42 y 94 minutos dependiendo de la edad y el sexo del paciente. Con el régimen de dosificación recomendado, la eliminación completa de la gemcitabina se produce entre 5 y 11 horas desde el inicio de la infusión. Cuando se administra una vez por semana, la gemcitabina no se acumula en el organismo.

Metabolismo

La gemcitabina se metaboliza rápidamente por la citidina desaminasa en el hígado, riñones, sangre y otros tejidos. Como resultado del metabolismo intracelular de la gemcitabina, se forman los monofosfatos, difosfatos y trifosfatos de gemcitabina (dFdCMP, dFdCDP y dFdCTP, respectivamente), considerándose metabolitos activos el dFdCDP y el dFdCTP. Estos metabolitos intracelulares no se detectan en plasma ni en orina. El principal metabolito, el 2'-desoxi-2',2'-difluorouridina (dFdU), es inactivo y se detecta en plasma y orina.

Eliminación

La depuración sistémica varía entre 29,2 l/h/m² y 92,2 l/h/m² dependiendo de la edad y el sexo (la variabilidad interindividual es del 52,2 %). La depuración en mujeres es aproximadamente un 25 % menor que en hombres. A pesar de la velocidad de depuración, esta disminuye con la edad tanto en hombres como en mujeres. Al administrar gemcitabina en la dosis recomendada de 1000 mg/m² mediante infusión durante 30 minutos, la menor depuración en mujeres y hombres no justifica una reducción de la dosis de gemcitabina.

Eliminación urinaria. Menos del 10 % del fármaco se excreta sin cambios.

La depuración renal fue de 2-7 l/h/m².

Durante la semana posterior a la administración del fármaco, se elimina entre el 92 % y el 98 % de la dosis administrada,

el 99 % se excreta por orina, principalmente en forma de dFdU, y el 1 % de la dosis administrada se excreta por heces.

Terapia combinada de gemcitabina con paclitaxel

La terapia combinada de gemcitabina con paclitaxel no afecta la farmacocinética de ninguno de estos medicamentos.

Terapia combinada de gemcitabina con carboplatino

La terapia combinada de gemcitabina con carboplatino no afecta la farmacocinética de la gemcitabina.

Alteraciones de la función renal

La insuficiencia renal de grado moderado o intermedio (velocidad de filtración glomerular entre 30 ml/min y 80 ml/min) no tiene un efecto significativo y prolongado sobre la farmacocinética de la gemcitabina.

Características clínicas.

Indicaciones.

Cáncer de vejiga. Gemcitabina Accord en combinación con cisplatino está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de vejiga localmente recurrente o metastásico.

Cáncer de páncreas. Gemcitabina Accord está indicado para el tratamiento de pacientes con adenocarcinomas de páncreas localmente avanzados o metastásicos.

Cáncer de pulmón no microcítico. Gemcitabina Accord en combinación con cisplatino está indicado como tratamiento de primera línea para pacientes con cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico. Gemcitabina Accord como monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes de edad avanzada y pacientes con estado funcional 2.

Cáncer de ovario. Gemcitabina Accord en combinación con carboplatino está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma epitelial de ovario localmente avanzado o metastásico. Gemcitabina Accord está indicado para el tratamiento de pacientes con recidiva de carcinoma epitelial de ovario tras un período de remisión de al menos 6 meses tras la terapia previa con agentes de platino en primera línea.

Cáncer de mama. Gemcitabina Accord en combinación con paclitaxel está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama inoperable, localmente recurrente o metastásico tras quimioterapia adyuvante/neoadyuvante previa. La quimioterapia previa debe haber incluido antraciclinas, salvo que existan contraindicaciones.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Periodo de lactancia.

Precauciones especiales de seguridad.

Manejo del medicamento

Como con otros citostáticos, se debe tener especial cuidado en la preparación y administración de la solución para perfusión. La preparación de la solución debe realizarse en una cabina de seguridad y utilizando guantes y batas protectoras. Si no es posible trabajar en una cabina de seguridad, se deben utilizar mascarilla y gafas protectoras.

La exposición del ojo al líquido puede causar irritación severa. En tal caso, los ojos deben lavarse inmediatamente y de forma exhaustiva con agua. Si la irritación persiste, se debe consultar con un médico. En caso de contacto con la piel, la zona afectada debe lavarse inmediatamente con agua.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

No se han realizado estudios específicos de interacción.

Radioterapia

Radioterapia concomitante (simultánea o ≤ 7 días después). La toxicidad provocada por el tratamiento con diferentes métodos depende de muchos factores, incluyendo la dosis de gemcitabina, la frecuencia de las infusiones, la dosis de radiación, la técnica utilizada, la zona y el volumen irradiado.

Estudios preclínicos y clínicos han demostrado que la gemcitabina tiene actividad radiosensibilizante. En estudios donde se administró gemcitabina a una dosis de 1000 mg/m² durante un período de hasta 6 semanas junto con radioterapia torácica en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico, se observó una toxicidad significativa en forma de mucositis grave y potencialmente mortal, especialmente esofagitis y neumonitis, particularmente en pacientes que recibieron dosis altas de radioterapia (volumen de tratamiento mediano de 4,795 cm³). En estudios posteriores se ha sugerido que es adecuado administrar gemcitabina en dosis más bajas junto con radioterapia concomitante, como se hizo en un estudio de fase II en cáncer de pulmón no microcítico, donde se administró radioterapia torácica a una dosis de 66 Gy junto con gemcitabina (600 mg/m², cuatro veces) y cisplatino (80 mg/m², dos veces) durante 6 semanas. El régimen óptimo de uso seguro de gemcitabina junto con dosis terapéuticas de radiación aún no ha sido determinado para todos los tipos de tumores.

Radioterapia no concomitante (> 7 días). El análisis de datos no mostró aumento de toxicidad al usar gemcitabina más de 7 días antes o después de la radiación, excepto en casos de "memoria por radiación". Los datos indican que el uso de gemcitabina puede iniciarse una vez que hayan desaparecido los efectos agudos de la radiación o al menos una semana después de la radioterapia.

Se han notificado lesiones tisulares en zonas irradiadas (por ejemplo, esofagitis, colitis y neumonitis) tras la administración de gemcitabina, tanto concomitante como no concomitante con la radioterapia.

Otros

No se recomienda la administración concomitante de vacunas vivas atenuadas, incluyendo la vacuna contra la fiebre amarilla, debido al riesgo de desarrollar una enfermedad sistémica, posiblemente letal, especialmente en pacientes con inmunosupresión.

Características de uso.

El aumento de la duración de la infusión y de la frecuencia de administración de las dosis incrementa la toxicidad.

Piel y tejidos subcutáneos

Durante el tratamiento con gemcitabina se han observado reacciones adversas cutáneas graves (RACG), incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), la necrólisis epidérmica tóxica (NET) y la pustulosis exantemática aguda generalizada (PEAG), que pueden poner en peligro la vida o conducir a un desenlace letal. Los pacientes deben ser informados sobre los signos y síntomas y deben mantenerse bajo estrecha vigilancia respecto a reacciones cutáneas. Si aparecen signos o síntomas que indiquen estas reacciones, la gemcitabina debe suspenderse inmediatamente.

Toxicidad hematológica

La gemcitabina puede suprimir la función de la médula ósea, manifestándose mediante leucopenia, trombocitopenia y anemia.

A los pacientes que reciben gemcitabina se les debe verificar el recuento de plaquetas, leucocitos y granulocitos antes de cada dosis. Debe considerarse la posibilidad de suspender el tratamiento o modificar la dosis si se detecta supresión medular (mielosupresión) (ver sección «Posología y forma de administración»). No obstante, la mielosupresión es generalmente de corta duración y en la mayoría de los casos no conduce a la reducción de la dosis o a la interrupción del tratamiento.

El número de células sanguíneas periféricas puede disminuir incluso después de la suspensión del tratamiento con gemcitabina. Debe administrarse con precaución en pacientes con función medular alterada. Como ocurre con otros agentes citotóxicos, debe considerarse el riesgo de supresión medular acumulativa cuando se administra gemcitabina junto con otros medicamentos quimioterapéuticos.

Alteraciones de la función hepática y renal

El medicamento debe administrarse con precaución a pacientes con alteraciones de la función hepática o renal, ya que durante los estudios clínicos no se han obtenido datos suficientes para recomendar dosis precisas para estos pacientes (ver sección «Posología y forma de administración»). La administración de gemcitabina en casos de metástasis hepáticas, hepatitis, alcoholismo o cirrosis hepática en la historia clínica puede provocar un aumento de las alteraciones de la función hepática. Debe realizarse periódicamente una evaluación de laboratorio de los parámetros renales y hepáticos (incluyendo estudios virológicos).

Radioterapia concomitante

Durante la radioterapia concomitante (simultánea o ≤ 7 días después) se han notificado casos de toxicidad (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Vacunas vivas

No se recomienda la vacuna contra la fiebre amarilla ni otras vacunas vivas atenuadas en pacientes que reciben tratamiento con gemcitabina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES)

Se han notificado casos de desarrollo del síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES), con consecuencias potencialmente graves, en pacientes que recibieron gemcitabina como monoterapia o en combinación con otros fármacos quimioterapéuticos. En la mayoría de los pacientes que recibieron gemcitabina y en quienes se notificaron casos de síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES), se observaron hipertensión arterial aguda y crisis epilépticas; también pudieron presentarse otros síntomas como cefalea, letargo, confusión mental y pérdida de la visión. Este estado (síndrome) se diagnostica mediante resonancia magnética (RM). El síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES) es un estado reversible si se detecta oportunamente y se aplica terapia de soporte. Si se desarrolla el síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES) durante el tratamiento con gemcitabina, debe suspenderse la terapia y comenzarse medidas de soporte, incluyendo el control de la presión arterial y terapia anticonvulsivante.

Sistema cardiovascular

Debido al riesgo de desarrollar trastornos cardíacos o vasculares asociados con la administración de gemcitabina, debe prestarse especial atención al prescribir gemcitabina a pacientes con antecedentes de enfermedades cardiovasculares.

Síndrome de fuga capilar

Se ha notificado el síndrome de fuga capilar en pacientes que recibieron gemcitabina como monoterapia o en combinación con otros medicamentos quimioterapéuticos (ver sección «Reacciones adversas»). Si se detecta a tiempo y se aplica terapia adecuada, el síndrome de fuga capilar generalmente es tratable, aunque se han notificado casos letales. Este estado se produce por un aumento de la permeabilidad sistémica de los vasos sanguíneos, por el cual líquidos y proteínas se filtran desde el espacio intravascular al intersticial. Se han notificado los siguientes signos clínicos: edema generalizado, aumento de peso, hipoalbúminemia, hipotensión grave, insuficiencia renal aguda y edema pulmonar. La administración del medicamento debe suspenderse ante la aparición de los primeros signos del síndrome de fuga capilar y debe aplicarse terapia adecuada. El síndrome de fuga capilar puede presentarse en ciclos posteriores y generalmente se asocia con el síndrome de dificultad respiratoria del adulto.

Sistema respiratorio

Se han notificado efectos pulmonares, a veces muy graves (como edema pulmonar, neumonitis intersticial o síndrome de dificultad respiratoria del adulto [SDRA]). Si se presentan estos fenómenos, debe considerarse la posibilidad de suspender el tratamiento con gemcitabina. El estado puede mejorar mediante la aplicación temprana de medidas de terapia sintomática.

Sistema urinario y reproductor

Síndrome hemolítico-urémico (SHU)

En pacientes que recibieron gemcitabina, rara vez se han observado síntomas clínicos relacionados con el síndrome hemolítico-urémico (SHU) (datos poscomercialización) (ver sección «Reacciones adversas»). El SHU es un estado potencialmente mortal. La administración del medicamento debe suspenderse ante la aparición de los primeros signos de anemia hemolítica microangiopática, por ejemplo, una rápida disminución de los niveles de hemoglobina acompañada de trombocitopenia, aumento de bilirrubina sérica, creatinina sérica, urea sanguínea o lactato deshidrogenasa. La insuficiencia renal puede ser irreversible incluso tras la suspensión del tratamiento, y puede ser necesaria la diálisis.

Fertilidad

En estudios de fertilidad, la gemcitabina provocó hipospermatogénesis en ratones macho. Por lo tanto, no se recomienda a los hombres que reciben tratamiento con gemcitabina planificar la paternidad durante el tratamiento y durante 3 meses posteriores a la terapia. Debido al riesgo de pérdida de fertilidad como consecuencia del tratamiento con gemcitabina, se recomienda a los hombres considerar medidas para preservar el esperma antes del inicio del tratamiento (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Sodio

Gemcitabina Accord, concentrado para solución para infusión, 100 mg/ml, contiene 206 mg (9 mmol) de sodio por dosis diaria máxima (2250 mg). Esto debe tenerse en cuenta al prescribir el medicamento a pacientes que siguen una dieta con contenido controlado de sodio.

Etileno

Gemcitabina Accord, concentrado para solución para infusión, 100 mg/ml, contiene 440 mg de etanol anhidro por 1 ml de concentrado. Puede ser perjudicial para pacientes con alcoholismo. Debe tenerse precaución al administrarlo a pacientes de grupos de riesgo, como aquellos con enfermedades hepáticas o epilepsia.

También deben considerarse posibles consecuencias para el SNC y otros efectos.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil / Anticoncepción en hombres y mujeres

Debido al potencial genotóxico de la gemcitabina, las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 6 meses después de la finalización del mismo.

Se debe recomendar a los hombres utilizar métodos anticonceptivos eficaces y abstenerse de la paternidad durante el tratamiento con gemcitabina y durante 3 meses después de su finalización.

Embarazo

No existen datos adecuados sobre el uso de gemcitabina en mujeres embarazadas. Los estudios en animales mostraron toxicidad reproductiva. Considerando los resultados de los estudios en animales y el mecanismo de acción, no debe administrarse gemcitabina durante el embarazo, excepto en casos de necesidad evidente. Los pacientes deben ser conscientes del riesgo asociado con el tratamiento con gemcitabina durante el embarazo y deben informar al médico si quedan embarazadas durante la administración de gemcitabina.

Lactancia

No se sabe si la gemcitabina se excreta en la leche materna y no puede descartarse la aparición de reacciones adversas en lactantes alimentados por lactancia materna. Por lo tanto, debe suspenderse la lactancia durante el tratamiento con gemcitabina.

Fertilidad

En estudios de fertilidad, la gemcitabina provocó hipospermatogénesis en animales. Por lo tanto, no se recomienda a los hombres que reciben tratamiento con gemcitabina planificar la paternidad durante el tratamiento y durante 3 meses posteriores a la terapia. Debido al riesgo de pérdida de fertilidad como consecuencia del tratamiento con gemcitabina, se recomienda a los hombres considerar medidas para preservar el esperma antes del inicio del tratamiento.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre la capacidad de afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria. Dado que la gemcitabina puede causar somnolencia, de leve a moderada, especialmente en combinación con alcohol, los pacientes deben evitar operar maquinaria o conducir vehículos hasta que este efecto desaparezca.

Vía de administración y dosis.

La gemcitabina solo debe ser prescrita por un médico con experiencia en el manejo de agentes quimioterapéuticos antineoplásicos.

Dosis recomendadas

Cáncer de vejiga urinaria

Uso combinado. Adultos. La dosis recomendada de Gemcitabina Accord es de 1000 mg/m², administrada mediante infusión intravenosa de 30 minutos de duración. Esta dosis debe administrarse en los días 1, 8 y 15 de cada ciclo de 28 días, en combinación con cisplatino. El cisplatino debe administrarse a la dosis recomendada de 70 mg/m² el día 1 tras la gemcitabina o el día 2 de cada ciclo de 28 días. Posteriormente, este ciclo de 4 semanas se repite. La dosis puede reducirse en cada ciclo o durante un ciclo determinado, según el grado de toxicidad que experimente el paciente.

Cáncer de páncreas

Adultos. La dosis recomendada de Gemcitabina Accord es de 1000 mg/m², administrada mediante perfusión intravenosa durante 30 minutos. La administración debe repetirse una vez por semana durante 7 semanas, seguida de una semana de descanso. Los ciclos siguientes consisten en infusiones semanales durante 3 semanas consecutivas, con una semana de descanso cada cuarta semana. La dosis puede reducirse en cada ciclo o durante un ciclo determinado, según el grado de toxicidad que experimente el paciente.

Cáncer de pulmón no microcítico

Monoterapia. Adultos. La dosis recomendada es de 1000 mg/m², administrada mediante infusión intravenosa de 30 minutos de duración. La administración debe repetirse una vez por semana durante 3 semanas, seguida de una semana de descanso. El ciclo de 4 semanas se repite. La dosis puede reducirse en cada ciclo o durante un ciclo determinado, según el grado de toxicidad que experimente el paciente.

Uso combinado. Adultos. La dosis recomendada es de 1250 mg/m² de superficie corporal, administrada mediante infusión intravenosa durante 30 minutos, en los días 1 y 8 de cada ciclo de 21 días. La dosis del medicamento puede reducirse en cada ciclo o durante un ciclo determinado, según el grado de toxicidad que experimente el paciente. El cisplatino debe administrarse a la dosis recomendada de 75-100 mg/m² una vez cada 3 semanas del ciclo.

Cáncer de mama

Uso combinado. Adultos. Se recomienda administrar Gemcitabina Accord en combinación con paclitaxel según el siguiente régimen: el paclitaxel (175 mg/m²) se administra el día 1 mediante infusión intravenosa de tres horas de duración, seguido de gemcitabina (1250 mg/m²) mediante infusión intravenosa de 30 minutos de duración, en los días 1 y 8 de cada ciclo de 21 días. La dosis del medicamento puede reducirse en cada ciclo o durante un ciclo determinado, según el grado de toxicidad que experimente el paciente. Antes de la primera administración de la combinación de gemcitabina y paclitaxel, los pacientes deben tener un recuento absoluto de granulocitos de al menos 1500 (×10⁶/l).

Cáncer de ovario

Uso combinado. Adultos. Se recomienda administrar Gemcitabina Accord en combinación con carboplatino a las siguientes dosis: gemcitabina 1000 mg/m² mediante perfusión intravenosa de 30 minutos de duración, en los días 1 y 8 de un ciclo de 21 días. En el día 1 del ciclo, tras la gemcitabina, se administra carboplatino en una dosis que garantice un AUC de 4 mg/ml*min. La dosis del medicamento puede reducirse en cada ciclo o durante un ciclo determinado, según el grado de toxicidad que experimente el paciente.

Control de la toxicidad y modificación de la dosis por toxicidad

Modificación de la dosis relacionada con la toxicidad no hematológica

Para detectar la toxicidad no hematológica, se deben realizar exámenes objetivos periódicos y controles de la función renal y hepática. La dosis puede reducirse en cada ciclo o durante un ciclo determinado, según el grado de toxicidad que experimente el paciente.

En general, ante la aparición de toxicidad no hematológica de grado elevado (grado III o IV), excepto náuseas o vómitos, la dosis de gemcitabina puede reducirse o la administración de la dosis puede posponerse en caso de toxicidad hematológica, según criterio del médico. El tratamiento debe suspenderse hasta que, según el criterio del médico, la toxicidad haya sido corregida.

Para la modificación de la dosis de cisplatino, carboplatino y paclitaxel en combinación, debe consultarse la correspondiente información para la prescripción de cada medicamento.

Modificación de la dosis relacionada con la toxicidad hematológica

Al inicio del ciclo de tratamiento

En los pacientes que reciben Gemcitabina Accord, antes de cada dosis debe evaluarse el recuento de plaquetas y granulocitos. El recuento absoluto de granulocitos antes del inicio del ciclo debe ser de al menos 1500 (×10⁶/l) y el de plaquetas de al menos 100 000 (×10⁶/l).

Durante el ciclo de tratamiento

Si es necesario, la dosis de gemcitabina puede reducirse o la administración de la dosis puede posponerse en caso de toxicidad hematológica, según la siguiente gradación:

*Se debe abstenerse de administrar la dosis durante el ciclo hasta que la cantidad absoluta de granulocitos alcance un valor no inferior a 500 (×106/l) y la de plaquetas no inferior a 50000 (×106/l).

*La dosis no se recuperará durante el ciclo. El tratamiento se iniciará el primer día del siguiente ciclo, tan pronto como el recuento absoluto de granulocitos alcance un valor de al menos 1500 (×10⁶/l) y el de plaquetas alcance 100 000 (×10⁶/l).

*La dosis no se recuperará durante el ciclo. El tratamiento se iniciará el primer día del siguiente ciclo, tan pronto como la cantidad absoluta de granulocitos alcance un valor de al menos 1500 (×10⁶/l) y la de plaquetas alcance 100000 (×10⁶/l).

Modificación de la dosis relacionada con la toxicidad hematológica durante ciclos posteriores, para todas las indicaciones

La dosis de Gemcitabina Accord debe reducirse al 75 % de la dosis inicial administrada al inicio del tratamiento en caso de presentarse cualquiera de los siguientes signos de toxicidad hematológica:

• Cantidad absoluta de granulocitos < 500×10⁶/l durante más de 5 días.
• Cantidad absoluta de granulocitos < 100×10⁶/l durante más de 3 días.
• Neutropenia febril.
• Cantidad de plaquetas < 25 000×10⁶/l.
• Retraso del ciclo debido a toxicidad durante más de 1 semana.

Forma de administración

La gemcitabina se tolera bien durante la infusión y puede administrarse en régimen ambulatorio. Si se produce hematoma, debe interrumpirse inmediatamente la administración y continuar la infusión en otra vena. Es necesario controlar cuidadosamente al paciente tras la infusión.

Grupos de pacientes especiales

Pacientes con insuficiencia hepática y renal. El medicamento Gemcitabina Accord debe administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática o renal, ya que durante los estudios clínicos no se obtuvieron datos suficientes para recomendar dosis precisas para estos pacientes (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

Pacientes de edad avanzada (˃65 años). El medicamento es bien tolerado en pacientes de 65 años o más. No existen razones para considerar que se requieran ajustes de dosis específicos para pacientes de edad avanzada, aparte de los ya recomendados para todos los pacientes.

Instrucciones para la preparación de la solución (y dilución adicional, si es necesario)

El concentrado para solución para perfusión de gemcitabina requiere una dilución adecuada antes de su uso. La concentración de gemcitabina en el concentrado para solución para perfusión difiere de la de otros medicamentos de gemcitabina.

El concentrado debe diluirse (100 mg/ml); de lo contrario, podría producirse una sobredosis potencialmente mortal.

El concentrado para solución para perfusión de gemcitabina debe diluirse. La cantidad total de concentrado de gemcitabina necesaria para un paciente determinado debe diluirse con solución estéril de cloruro sódico al 0,9 % hasta una concentración final de entre 0,1 y 9 mg/ml.

Dilución

El único vehículo aprobado para la dilución del concentrado estéril de gemcitabina es la solución inyectable de cloruro sódico al 0,9 % (sin conservantes).

• Deben emplearse técnicas asépticas en la preparación de la gemcitabina para administración intravenosa.
• El concentrado de gemcitabina para solución para perfusión es una solución transparente incolora o ligeramente amarilla, con una concentración de gemcitabina de 100 mg/ml. La cantidad total de concentrado de gemcitabina necesaria para un paciente determinado debe diluirse con solución estéril de cloruro sódico al 0,9 %. La concentración de la solución diluida final, preparada con la dosis máxima de gemcitabina (~ 2,25 g), debe estar aproximadamente entre 0,1 y 9 mg/ml. Una concentración de 4,5 mg/ml (alcanzada con un volumen de disolvente de 500 ml) a 9 mg/ml (alcanzada con un volumen de disolvente de 250 ml) corresponde a una osmolaridad aproximada de entre 1000 mOsmol/kg y 1700 mOsmol/kg. La solución diluida es una solución transparente incolora o ligeramente amarillenta.
• La preparación, almacenamiento y administración de la solución diluida deben realizarse únicamente con equipos e instrumental que no contengan cloruro de polivinilo (PVC).

Preparación de la solución para perfusión

Gemcitabina, concentrado para solución para perfusión, contiene 100 mg de gemcitabina por 1 ml de concentrado. El concentrado para solución debe diluirse antes de su uso.

Si los frascos se han almacenado a bajas temperaturas, antes de su uso se debe dejar el número necesario de frascos con concentrado de gemcitabina a temperatura ambiente (hasta 25 °C) durante 5 minutos. Puede ser necesario más de un frasco de concentrado para obtener la dosis requerida para el paciente.

Debe extraerse asépticamente la cantidad necesaria de concentrado de gemcitabina utilizando una jeringa calibrada.

El volumen necesario de concentrado de gemcitabina debe introducirse en una bolsa de perfusión que contenga solución de cloruro sódico al 0,9 % para perfusión.

Debe agitarse suavemente el contenido de la bolsa de perfusión. Una dilución adicional con el mismo disolvente puede realizarse hasta alcanzar una concentración final de entre 0,1 y 9 mg/ml.

Como todos los medicamentos parenterales, la solución de gemcitabina para perfusión debe examinarse visualmente antes de su uso para detectar partículas mecánicas y cambios de color. No debe administrarse si se observan inclusiones mecánicas (véase la sección «Período de validez»).

La solución de gemcitabina para perfusión está destinada únicamente para uso único. Cualquier medicamento no utilizado o residuos deben eliminarse de acuerdo con la legislación vigente.

Niños.

No se recomienda el uso de gemcitabina en niños menores de 18 años debido a la falta de datos suficientes sobre seguridad y eficacia.

Sobredosis.

No existe antídoto conocido para la sobredosis de gemcitabina.

Se ha observado toxicidad clínicamente tolerable con dosis de hasta 5700 mg/m² administradas mediante perfusión intravenosa de 30 minutos cada 2 semanas.

En caso de sospecha de sobredosis, debe realizarse un control estrecho del paciente, análisis sanguíneos apropiados y, si es necesario, tratamiento sintomático.

Reacciones adversas

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas relacionadas con el tratamiento con gemcitabina son: náuseas, con y sin vómitos, elevación de los niveles de transaminasas hepáticas (ALT y AST) y fosfatasa alcalina, observadas en aproximadamente el 60 % de los pacientes; proteinuria y hematuria, notificadas en aproximadamente el 50 % de los pacientes; disnea observada en entre el 10 y el 40 % de los pacientes (la frecuencia más alta se observó en pacientes con cáncer de pulmón); erupciones alérgicas cutáneas presentes en el 25 % de los pacientes, acompañadas de prurito en el 10 % de los casos.

La frecuencia y gravedad de las reacciones adversas dependen de la dosis, la velocidad de administración y los intervalos entre las dosis (ver sección «Instrucciones de uso»). Las reacciones adversas dependientes de la dosis incluyen disminución de plaquetas, leucocitos y granulocitos (ver sección «Vía y dosis de administración»).

Datos obtenidos durante estudios clínicos

En la tabla siguiente se indican las reacciones adversas observadas durante estudios clínicos. Dentro de cada grupo según frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de aparición.

Clasificación de la frecuencia de reacciones adversas: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 y < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 y < 1/100), raras (≥ 1/10000 y < 1/1000), muy raras (< 1/10000), frecuencia desconocida (no puede determinarse la frecuencia a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo según frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Tratamiento combinado en cáncer de mama

La frecuencia de eventos de toxicidad hematológica grados III y IV, especialmente neutropenia, aumenta con la administración combinada de gemcitabina y paclitaxel, aunque este incremento en la frecuencia de dichas reacciones adversas no se asocia con una mayor frecuencia de infecciones o manifestaciones hemorrágicas. La astenia y la neutropenia febril se observan con mayor frecuencia con la administración combinada de gemcitabina y paclitaxel. La astenia, no asociada con anemia, generalmente desaparece tras el primer ciclo de tratamiento.

* La neutropenia grado IV que duró más de 7 días se observó en el 12,6 % de los pacientes con la administración combinada y en el 5 % de los pacientes con paclitaxel solo.

Administración combinada en cáncer de vejiga

Tratamiento combinado en cáncer de ovario

El fenómeno de neuropatía sensorial también se observó con mayor frecuencia con el uso combinado en comparación con el uso de carboplatino solo.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite realizar el seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos de reacciones adversas sospechosas y la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el siguiente enlace: http://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez.

3 años.

Después de la preparación de la solución

Se ha demostrado la estabilidad química y física tras la apertura del envase y la dilución en solución de cloruro de sodio al 0,9 % durante 3 días a una temperatura de 25 °C y entre 2–8 °C.

Desde el punto de vista microbiológico, la solución para perfusión debe administrarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, la responsabilidad sobre el tiempo y las condiciones de almacenamiento tras la apertura del envase y antes de su uso recae en el usuario, y generalmente no deben superar las 24 horas a una temperatura de 2–8 °C, salvo que la dilución se haya realizado bajo condiciones asépticas controladas y validadas.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original, en un lugar protegido de la luz y a una temperatura no superior a 25 °C. Mantener fuera del alcance de los niños.

Después de abrir el frasco antes de la preparación de la solución

Cada frasco está destinado para uso único y debe utilizarse inmediatamente tras su apertura. Si no se utiliza inmediatamente, el tiempo de uso, almacenamiento y las condiciones son responsabilidad del usuario.

Incompatibilidades.

El medicamento no debe mezclarse con otros principios activos, excepto con solución de cloruro de sodio al 0,9 %.

Envase.

2 ml (200 mg), 10 ml (1000 mg), 15 ml (1500 mg), 20 ml (2000 mg) en frascos de vidrio transparente tipo I, cerrados con tapones de goma gris sellados con tapas de aluminio con tapón abatible (flip-off), número 1 en estuche de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Accord Healthcare Limited; Accord Healthcare Limited. O Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Almacén del Importador / Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Primera planta, Sage House, 319 Pinner Road, Harrow, HA1 4HF, Reino Unido; Planta baja, Sage House, 319 Pinner Road, Harrow, HA1 4HF, Reino Unido. O ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Polonia / ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland.

Titular del registro.

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o., Polonia / Accord Healthcare Polska Sp. z o.o., Poland.

Las consultas relacionadas con la calidad deficiente del medicamento, cuestiones relativas a la seguridad en su uso, uso inadecuado o reclamaciones se aceptan las 24 horas del día (24/7) al teléfono: +380993100335 o por correo electrónico a: [email protected].

Dirección del titular del registro. calle Tasmowa, número 7, Varsovia, 02-677, Polonia /
7 Tasmowa St., Warsaw, 02-677, Poland.