Gemcytabina Accord

I N S T R U K C J A dla zastosowania leczniczego leku GEMCYTABINA ACCORD (GEMCITABINE ACCORD)

Skład:

substancja czynna: hydrochloran gemcytabiny;

1 ml stężonego roztworu do wstrzykiwań zawiera 113,85 mg hydrochloranu gemcytabiny, co odpowiada 100 mg gemcytabiny;

substancje pomocnicze: makrogol 300, glikol propylenowy, wodorotlenek sodu, kwas chlorowodorowy, etanol bezwodny.

Postać leku. Stężony roztwór do wlewu.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty, bezbarwny lub lekko żółty roztwór w przezroczystym słoiku ze szkła. Przy badaniu w sprzyjających warunkach widoczności powinien być praktycznie wolny od cząstek.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe. Analogi strukturalne pirymidyny. Kod ATC L01B C05.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Aktywność cytotoksyczna w kulturach komórkowych

Gemcytabina wykazuje znaczną działanie cytotoksyczne wobec różnych typów ludzkich komórek nowotworowych oraz hodowanych komórek nowotworowych u myszy. Gemcytabina charakteryzuje się specyficznością fazową w stosunku do cyklu komórkowego, głównie niszcząc komórki przechodzące fazę syntezy DNA (faza S), a w określonych warunkach blokując przejście komórek przez granicę faz G1/S. Działanie cytotoksyczne gemcytabiny in vitro zależy od stężenia i czasu.

Działanie przeciwnowotworowe w modelach przedklinicznych

W zwierzęcych modelach nowotworów działanie przeciwnowotworowe gemcytabiny zależy od schematu podawania. Przy codziennym podawaniu obserwowano wysoką śmiertelność wśród zwierząt oraz minimalne działanie przeciwnowotworowe. Natomiast podawanie gemcytabiny co trzeci lub czwarty dzień w dawkach nieletalnych wywoływało istotne działanie przeciwnowotworowe przeciwko szerokiemu spektrum nowotworów u myszy.

Mechanizm działania

Metabolizm wewnątrzkomórkowy i mechanizm działania.

Gemcytabina (dFdC) to antymetabolit pirymidynowy, który wewnątrzkomórkowo jest metabolizowany przez nukleozydokinazę do aktywnych form difosforanowej (dFdCDP) i trifosforanowej (dFdCTP). Działanie cytotoksyczne gemcytabiny wynika z hamowania syntezy DNA przez dwa aktywne metabolity – nukleozydy difosforanowe i trifosforanowe. Po pierwsze, nukleozyd difosforanowy hamuje rybonukleotydoreduktazę, enzym katalizujący reakcje prowadzące do powstawania deoksynukleozydotrifosforanów (dCTP) niezbędnych do syntezy DNA.

Hamowanie tego enzymu prowadzi do zmniejszenia stężenia deoksynukleozydów ogólnie, a w szczególności stężenia deoksynukleozydotrifosforanów. Po drugie, dFdCTP konkurują z dCTP podczas budowy DNA (autopotencjacja).

Dodatkowo, niewielka ilość gemcytabiny może przyłączać się do RNA. W ten sposób zmniejszenie stężenia wewnątrzkomórkowego dCTP wzmacnia przyłączanie nukleozydów trifosforanowych do łańcucha DNA. Polimerazy DNA typu epsilon są niezdolne do usuwania gemcytabiny i przywracania syntezy łańcuchów DNA. Po przyłączeniu wewnątrzkomórkowych metabolitów gemcytabiny do syntetyzowanych łańcuchów DNA dochodzi do przyłączenia jednego dodatkowego nukleotydu, co prowadzi do całkowitego zahamowania dalszej syntezy DNA (ukryte zakończenie łańcucha) i zaprogramowanej śmierci komórki znanej jako apoptoza.

Farmakokinetyka.

Po podaniu gemcytabiny w dawkach od 500 do 2592 mg/m² powierzchni ciała w formie wlewu dożylnego trwającego od 0,4 do 1,2 godziny, stężenia szczytowe w osoczu (dane uzyskane 5 minut przed zakończeniem wlewu) wynosiły od 3,2 do 45,5 μg/ml. Stężenia w osoczu głównego składnika po podaniu dawki 1000 mg/m² w ciągu 30 minut przekraczały 5 μg/ml około 30 minut po zakończeniu wlewu i przekraczały 0,4 μg/ml jeszcze przez 1 godzinę.

Rozkład

Objętość rozkładu w komorze centralnej wynosi 12,4 l/m² u kobiet i 17,5 l/m² u mężczyzn (zmienność międzypacjentowa wynosi 91,9%). Objętość rozkładu w komorze obwodowej wynosiła 47,4 l/m² i nie zależała od płci. Wiązanie z białkami osocza jest nieznaczne i można je pominąć. Okres półtrwania wahał się od 42 do 94 minut, w zależności od wieku i płci pacjenta. Przy przestrzeganiu zalecanego schematu dawkowania całkowite wydalenie gemcytabiny następuje w ciągu 5–11 godzin od rozpoczęcia wlewu. Przy podawaniu raz w tygodniu gemcytabina nie gromadzi się w organizmie.

Metabolizm

Gemcytabina jest szybko metabolizowana przez cytydynę deaminazę w wątrobie, nerkach, krwi i innych tkankach. W wyniku wewnątrzkomórkowego metabolizmu gemcytabiny powstają monofosforany, difosforany i trifosforany gemcytabiny (odpowiednio dFdCMP, dFdCDP i dFdCTP), przy czym aktywnymi metabolitami są dFdCDP i dFdCTP. Te wewnątrzkomórkowe metabolity nie są wykrywalne w osoczu ani w moczu. Główny metabolit – 2'-deoksy-2',2'-difluorourydyna (dFdU) – jest nieaktywny i występuje w osoczu i moczu.

Wydalanie

Clirens ogólnoustrojowy waha się w granicach od 29,2 l/h/m² do 92,2 l/h/m², w zależności od wieku i płci (zmienność międzypacjentowa wynosi 52,2%). Clirens u kobiet jest o około 25% niższy niż u mężczyzn. Mimo szybkości clirensu, maleje on z wiekiem zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet. Przy stosowaniu gemcytabiny w zalecanej dawce 1000 mg/m² w formie wlewu trwającego 30 minut, niższy clirens u kobiet i mężczyzn nie stanowi powodu do zmniejszenia dawki gemcytabiny.

Wydalanie z moczem. Mniej niż 10% leku wydala się w niezmienionej formie.

Clirens nerkowy wynosił 2–7 l/h/m².

W ciągu tygodnia po podaniu leku wydala się od 92% do 98% podanej dawki,

99% wydala się z moczem, głównie w formie dFdU, a 1% podanej dawki wydala się kałem.

Terapia łączna gemcytabiny z paklitakselą

Terapia łączna gemcytabiny z paklitakselą nie wpływa na farmakokinetykę żadnego z tych leków.

Terapia łączna gemcytabiny z karboplatyną

Terapia łączna gemcytabiny z karboplatyną nie wpływa na farmakokinetykę gemcytabiny.

Upośledzenie funkcji nerek

Niewydolność nerek umiarkowanego lub średniego stopnia (filtracja kłębuszkowa od 30 ml/min do 80 ml/min) nie ma trwałego istotnego wpływu na farmakokinetykę gemcytabiny.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Rak pęcherza moczowego. Gemcytabina Accord w połączeniu z cisplatyną jest wskazana w leczeniu pacjentów z lokalnie nawracającym lub przerzutowym rakiem pęcherza moczowego.

Rak trzustki. Gemcytabina Accord jest wskazana w leczeniu pacjentów z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym gruczolakorakiem trzustki.

Niedrobnokomórkowy rak płuca. Gemcytabina Accord w połączeniu z cisplatyną jest wskazana jako lek pierwszej linii w leczeniu pacjentów z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca. Gemcytabina Accord stosowana jako monoterapia jest wskazana w leczeniu pacjentów starszych oraz pacjentów z drugim statusem funkcjonalnym.

Rak jajnika. Gemcytabina Accord w połączeniu z karboplatyną jest wskazana w leczeniu pacjentów z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym gruczolakorakiem jajnika. Gemcytabina Accord jest wskazana w leczeniu pacjentów z nawrotem gruczolakoraka jajnika po okresie remisji trwającym co najmniej 6 miesięcy po poprzednim leczeniu w pierwszej linii lekami platynowymi.

Rak piersi. Gemcytabina Accord w połączeniu z paklitakselem jest wskazana w leczeniu pacjentów z nieoperacyjnym, lokalnie nawracającym lub przerzutowym rakiem piersi po poprzedniej chemioterapii adjuwantnej/neoadjuwantnej. Poprzednie leczenie chemiczne powinno obejmować antybiotyk intercalujący, jeśli nie ma przeciwwskazań.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych preparatu.

Okres karmienia piersią.

Szczególne środki ostrożności.

Postępowanie z lekiem

Tak jak w przypadku innych leków cytotoksycznych, należy zachować szczególną ostrożność przy przygotowywaniu i stosowaniu roztworu do wlewu. Przygotowanie roztworu do wlewu należy przeprowadzać w szafce laminarnej, stosując rękawice i fartuchy ochronne. Jeśli praca w szafce laminarnej jest niemożliwa, konieczne jest użycie masek i okularów ochronnych.

Dochodzenie roztworu do oczu może spowodować silne podrażnienie. W takim przypadku należy natychmiast dokładnie przemyć oczy wodą. Jeśli podrażnienie nie ustępuje, należy skonsultować się z lekarzem. W przypadku skórnego kontaktu z roztworem należy natychmiast przemyć skórę wodą.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Nie przeprowadzono specyficznych badań interakcji.

Terapia napromienianiem

Terapia współbieżna (jednocześnie lub ≤ 7 dni po). Toksyczność wynikająca z leczenia różnymi metodami zależy od wielu czynników, w tym dawki gemcytabiny, częstotliwości wlewów, dawki promieniowania, zastosowanej techniki, obszaru i objętości napromieniania.

Badania przedkliniczne i kliniczne wykazały, że gemcytabina wykazuje aktywność radiosensybilizującą. Wyniki badań, w których gemcytabinę podawano w dawce 1000 mg/m² przez okres do 6 tygodni w połączeniu z terapeutycznym napromienianiem klatki piersiowej u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, wykazały istotną toksyczność w postaci ciężkiego i potencjalnie zagrażającego życiu chorym zapalenia błony śluzowej, w szczególności w postaci zapalenia przełyku i zapalenia płuc, szczególnie u pacjentów leczonych napromienianiem w wysokich dawkach (mediana objętości leczenia 4,795 cm³). W kolejnych badaniach zaproponowano stosowanie gemcytabiny w niższych dawkach w połączeniu z terapią napromienianiem z oczekiwaną toksycznością, jak to miało miejsce w badaniu fazy II niedrobnokomórkowego raka płuca, w którym napromienianie klatki piersiowej w dawce 66 Gy stosowano w połączeniu z podawaniem gemcytabiny (600 mg/m², cztery razy) i cisplatyny (80 mg/m², dwa razy) przez 6 tygodni. Optymalny schemat bezpiecznego stosowania gemcytabiny w połączeniu z terapeutycznymi dawkami napromieniania nie został jeszcze określony dla wszystkich typów nowotworów.

Terapia niezbieżna (> 7 dni). Analiza danych nie wykazała zwiększonej toksyczności przy stosowaniu gemcytabiny ponad 7 dni przed lub po napromienianiu, z wyjątkiem przypadków wystąpienia „pamięci promieniowania”. Dane wskazują, że stosowanie gemcytabiny można rozpocząć po ustąpieniu ostrych skutków napromieniania lub co najmniej po tygodniu od terapii napromienianiem.

Zgłaszano uszkodzenia tkanek w strefach napromieniania (np. zapalenia przełyku, zapalenia jelita grubego i zapalenia płuc) po zastosowaniu zarówno współbieżnym, jak i niezbieżnym podania gemcytabiny.

Inne

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania żywych osłabionych szczepionek, w tym szczepionki przeciw żółtej gorączce, ze względu na ryzyko wystąpienia choroby systemowej, potencjalnie śmiertelnej, szczególnie u pacjentów z immunosupresją.

Szczególne środki ostrożności.

Przedłużenie czasu infuzji oraz częstsze podawanie dawek zwiększa toksyczność.

Skóra i tkanki podskórne

W trakcie leczenia gemcytabiną obserwowano ciężkie reakcje skórne (CRS), w tym zespół Stevensa-Johnsona (ZSJ), toksyczny epidermalny nekroliz (TEN) oraz ostrą ogólną egzantematyczną pustulozę (OGEP), które mogą stanowić zagrożenie dla życia lub prowadzić do śmiertelnego skutku. Pacjentów należy poinformować o objawach i objawach oraz stale monitorować pod kątem reakcji skórnych. W przypadku wystąpienia objawów wskazujących na te reakcje, gemcytabinę należy natychmiast odstawić.

Toksyczność hematologiczna

Gemcytabina może osłabiać funkcję szpiku kostnego, co objawia się leukopenią, trombocytopenią i anemią.

Pacjentom otrzymującym gemcytabinę przed każdą dawką należy sprawdzić liczbę płytek krwi, leukocytów i granulocytów. Należy rozważyć zawieszenie leczenia lub modyfikację dawki w przypadku stwierdzenia zahamowania szpiku kostnego (mielosupresji) (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Jednocześnie mielosupresja jest krótkotrwała i najczęściej nie prowadzi do zmniejszenia dawki lub przerwania terapii.

Liczba komórek krwi obwodowej może obniżać się również po zakończeniu leczenia gemcytabiną. Leczenie należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzoną funkcją szpiku kostnego. Tak jak w przypadku innych leków cytotoksycznych, należy uwzględnić ryzyko kumulacyjnego zahamowania szpiku kostnego w przypadku stosowania gemcytabiny w połączeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi.

Zaburzenia funkcji wątroby i nerek

Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzoną funkcją wątroby lub nerek, ponieważ w trakcie badań klinicznych nie uzyskano wystarczających danych, aby zalecić dokładne dawki dla tych pacjentów (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Stosowanie gemcytabiny w przypadku przerzutów do wątroby, zapalenia wątroby, alkoholizmu lub w przebytej chorobie wątroby typu marskość może prowadzić do nasilenia zaburzeń funkcji wątroby. Należy okresowo przeprowadzać laboratoryjną ocenę wskaźników nerek i wątroby (w tym badania wirusologiczne).

Leczenie promieniowaniem

W trakcie jednoczesnego leczenia promieniowaniem (równocześnie lub ≤ 7 dni po) zgłaszano przypadki toksyczności (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Szczepionki żywe

Nie zaleca się stosowania szczepionki przeciw żółtej gorączce oraz innych szczepionek żywych osłabionych pacjentom otrzymującym leczenie gemcytabiną (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Zespół odwracalnej encefalopatii tylnej (PRES)

Znane są przypadki rozwoju zespołu odwracalnej encefalopatii tylnej (PRES) z potencjalnie ciężkimi skutkami u pacjentów otrzymujących gemcytabinę jako monoterapię lub w połączeniu z lekami chemioterapeutycznymi. U większości pacjentów otrzymujących gemcytabinę, u których zgłaszano przypadki zespołu odwracalnej encefalopatii tylnej (PRES), obserwowano ostrą nadciśnienie tętnicze i napady padaczkowe, a także inne objawy, takie jak ból głowy, letargia, dezorientacja i utrata wzroku. Ten stan (zespół) diagnozuje się za pomocą rezonansu magnetycznego (MRI). Zespół odwracalnej encefalopatii tylnej (PRES) jest stanem odwracalnym pod warunkiem wczesnego wykrycia i zastosowania terapii wspierającej. Jeśli zespół odwracalnej encefalopatii tylnej (PRES) rozwija się w trakcie terapii gemcytabiną, należy przerwać leczenie i rozpocząć terapię wspierającą, w tym kontrolę ciśnienia tętniczego i leczenie przeciwpadaczkowe.

Układ sercowo-naczyniowy

Z uwagi na ryzyko rozwoju zaburzeń serca lub naczyń związanych ze stosowaniem gemcytabiny, należy zwracać szczególną uwagę przy przepisywaniu gemcytabiny pacjentom z chorobami układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie.

Zespół przecieku naczyniowego (ang. capillary leak syndrome)

Zgłaszano zespół przecieku naczyniowego u pacjentów otrzymujących gemcytabinę w monoterapii lub w połączeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W przypadku wczesnego wykrycia i zastosowania odpowiedniej terapii zespół przecieku naczyniowego zazwyczaj poddaje się leczeniu, jednakże zgłaszano również przypadki śmiertelne. Ten stan wynika ze zwiększonej przepuszczalności naczyń ogólnoustrojowych, w wyniku której ciecz i białka przechodzą z przestrzeni wewnątrznaczyniowej do przestrzeni międzykomórkowej. Zgłaszano następujące objawy kliniczne: ogólny obrzęk, przyrost masy ciała, hipoalbuminemia, ciężka hipotensja, ostra niewydolność nerek, obrzęk płuc. Podawanie leku należy przerwać przy pierwszych objawach zespołu przecieku naczyniowego i zastosować odpowiednią terapię. Zespół przecieku naczyniowego może pojawić się w późniejszych cyklach i jest często kojarzony z zespołem ostrej niewydolności oddechowej u dorosłych.

Układ oddechowy

Zgłaszano działanie na płuca, czasem bardzo silne (takie jak obrzęk płuc, zapalenie śródmiąższowe płuc lub zespół ostrej niewydolności oddechowej u dorosłych (ZONOD)). Jeśli takie zjawiska wystąpią, należy rozważyć możliwość odstawienia leczenia gemcytabiną. Stan można poprawić, wczesnie stosując odpowiednie leczenie objawowe.

Układ wydalniczy i układ moczowo-płciowy

Zespół hemolityczno-mocznicowy (HUS)

U pacjentów otrzymujących gemcytabinę rzadko obserwowano objawy kliniczne związane z zespołem hemolityczno-mocznicowym (HUS) (dane po marketingu) (patrz sekcja „Działania niepożądane”). HUS jest stanem potencjalnie zagrażającym życiu. Podawanie leku należy przerwać przy pierwszych objawach mikroangiopatycznej anemii hemolitycznej, np. szybkim spadku stężenia hemoglobiny towarzyszącym trombocytopenii, przy wzroście stężenia bilirubiny surowicy, kreatyniny surowicy, mocznika krwi lub dehydrogenazy mleczanowej. Niewydolność nerek może być nieodwracalna nawet po odstawieniu leku i może pojawić się potrzeba dializy.

Fertylność

Badania nad fertylnością wykazały, że gemcytabina powoduje hipospermatogenezę u samców myszy. W związku z tym mężczyznom otrzymującym leczenie gemcytabiną nie zaleca się planowania potomstwa w trakcie i przez 3 miesiące po zakończeniu terapii. Ze względu na możliwość utraty fertylności w wyniku leczenia gemcytabiną, mężczyznom zaleca się podjęcie działań w celu zabezpieczenia nasienia przed rozpoczęciem leczenia (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Sód

Gemcytabina Accord, substancja koncentrat do sporządzenia roztworu do wlewu, 100 mg/ml, zawiera 206 mg (9 mmol) sodu w maksymalnej dawce dobowej (2250 mg). Należy to uwzględnić przy przepisywaniu leku pacjentom przestrzegającym diety o kontrolowanej zawartości sodu.

Etylen

Gemcytabina Accord, substancja koncentrat do sporządzenia roztworu do wlewu, 100 mg/ml, zawiera 440 mg bezwodnego etanolu na 1 ml koncentratu. Może być szkodliwy dla pacjentów z alkoholizmem. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu u pacjentów z grup ryzyka, np. z chorobami wątroby lub padaczką.

Należy również rozważyć możliwe skutki dla OUN i inne efekty.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Z uwagi na potencjał genotoksyczny gemcytabiny, kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu.

Mężczyznom należy zalecić stosowanie skutecznych metod antykoncepcji i powstrzymywanie się od zapłodnienia w trakcie leczenia gemcytabiną i przez 3 miesiące po jego zakończeniu.

Ciąża

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania gemcytabiny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną. Biorąc pod uwagę wyniki badań na zwierzętach i mechanizm działania, nie należy stosować gemcytabiny w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków oczywistej konieczności. Pacjenci powinni być świadomi ryzyka związanego z leczeniem gemcytabiną w czasie ciąży i powiadomić lekarza o zajściu w ciążę podczas stosowania gemcytabiny.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy gemcytabina przenika do mleka matki, a nie można wykluczyć wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią. Dlatego należy przerwać karmienie piersią w trakcie leczenia gemcytabiną.

Fertylność

Badania nad fertylnością wykazały, że gemcytabina powoduje hipospermatogenezę u zwierząt. W związku z tym mężczyznom otrzymującym leczenie gemcytabiną nie zaleca się planowania potomstwa w trakcie i przez 3 miesiące po zakończeniu terapii. Ze względu na możliwość utraty fertylności w wyniku leczenia gemcytabiną, mężczyznom zaleca się podjęcie działań w celu zabezpieczenia nasienia przed rozpoczęciem leczenia.

Wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn. Ponieważ gemcytabina może powodować senność, od lekkiej do umiarkowanej, szczególnie w połączeniu z alkoholem, pacjenci powinni unikać obsługi mechanizmów i prowadzenia pojazdów, dopóki nie ustąpi ten stan.

Sposób stosowania i dawki

Gemcytabinę należy przepisywać wyłącznie lekarzowi posiadającemu doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych stosowanych w chemioterapii.

Zalecane dawki

Rak pęcherza moczowego

Stosowanie skojarzone. Dorośli. Zalecana dawka Gemcytabiny Accord to 1000 mg/m² podawana w ciągu 30-minutowej infuzji dożylnej. Dawka ta powinna być podawana w dniu 1., 8. i 15. każdego 28-dniowego cyklu w połączeniu z cisplatyną. Cisplatynę należy podawać w zalecanej dawce 70 mg/m² w dniu 1. po podaniu gemcytabiny lub w dniu 2. każdego 28-dniowego cyklu. Następnie cykl 4-tygodniowy jest powtarzany. Dawkę można zmniejszać w każdym cyklu lub w trakcie jednego cyklu w zależności od stopnia toksyczności doświadczanej przez pacjenta.

Rak trzustki

Dorośli. Zalecana dawka Gemcytabiny Accord wynosi 1000 mg/m² podawana w ciągu 30-minutowego wlewu dożylnego. Podawanie należy powtarzać raz w tygodniu przez 7 tygodni, po czym należy zrobić tygodniową przerwę. Kolejne cykle składają się z cotygodniowych infuzji trwających trzy tygodnie z przerwą w każdym czwartym tygodniu. Dawkę można zmniejszać w każdym cyklu lub w trakcie jednego cyklu w zależności od stopnia toksyczności doświadczanej przez pacjenta.

Rak niedrobnokomórkowy płuc

Monoterapia. Dorośli. Zalecana dawka wynosi 1000 mg/m² podawana w 30-minutowej infuzji dożylnej. Podawanie należy powtarzać raz w tygodniu przez 3 tygodnie, po czym należy zrobić jednotygodniową przerwę. Cykl czterotygodniowy jest powtarzany. Dawkę można zmniejszać w każdym cyklu lub w trakcie jednego cyklu w zależności od stopnia toksyczności doświadczanej przez pacjenta.

Stosowanie skojarzone. Dorośli. Zalecana dawka wynosi 1250 mg/m² powierzchni ciała, podawana w 30-minutowej infuzji dożylnej w dniu 1. i 8. każdego 21-dniowego cyklu. Dawkę leku można zmniejszać w każdym cyklu lub w trakcie jednego cyklu w zależności od stopnia toksyczności doświadczanej przez chorego. Cisplatynę należy podawać w zalecanej dawce 75–100 mg/m² raz na 3 tygodnie cyklu.

Rak piersi

Stosowanie skojarzone. Dorośli. Gemcytabinę Accord w połączeniu z paklitakselem zaleca się podawać w następującym trybie: paklitaksel (175 mg/m²) podaje się w dniu 1. w trakcie trójgodzinnej infuzji dożylnej, a następnie podaje się gemcytabinę (1250 mg/m²) w 30-minutowej infuzji dożylnej w dniu 1. i 8. każdego 21-dniowego cyklu. Dawkę leku można zmniejszać w każdym cyklu lub w trakcie jednego cyklu w zależności od stopnia toksyczności doświadczanej przez pacjenta. Przed pierwszym podaniem kombinacji gemcytabiny i paklitakselu liczba granulocytów u pacjentów musi wynosić co najmniej 1500 (×10⁶/l).

Rak jajnika

Stosowanie skojarzone. Dorośli. Gemcytabinę Accord w połączeniu z karboplatyną zaleca się podawać w dawkach: gemcytabina 1000 mg/m² w 30-minutowym wlewie dożylnej w dniu 1. i 8. 21-dniowego cyklu. W dniu 1. cyklu po podaniu gemcytabiny podaje się karboplatynę w dawce zapewniającej AUC 4 mg/ml*min. Dawkę leku można zmniejszać w każdym cyklu lub w trakcie jednego cyklu w zależności od stopnia toksyczności doświadczanej przez pacjenta.

Monitorowanie toksyczności i modyfikacja dawki w związku z toksycznością

Modyfikacja dawki związanej z toksycznością niehematologiczną

W celu wykrycia toksyczności niehematologicznej należy przeprowadzać okresowe badania przedmiotowe oraz kontrolować czynność nerek i wątroby. Dawkę można zmniejszać w każdym cyklu lub w trakcie jednego cyklu w zależności od stopnia toksyczności doświadczanej przez pacjenta.

Ogólnie, w przypadku wystąpienia znaczącej toksyczności niehematologicznej (stopień III lub IV), z wyjątkiem nudności lub wymiotów, dawkę gemcytabiny można zmniejszyć lub odłożyć podanie dawki w przypadku wystąpienia toksyczności hematologicznej według uznania lekarza. Leczenie należy wstrzymać, dopóki toksyczność nie zostanie skorygowana według uznania lekarza.

W przypadku modyfikacji dawki cisplatyny, karboplatyny i paklitakselu w połączeniu należy odnieść się do odpowiedniej instrukcji dołączanej do leku.

Modyfikacja dawki związanej z toksycznością hematologiczną

Na początku cyklu leczenia

U pacjentów stosujących Gemcytabinę Accord przed każdą dawką należy sprawdzić liczbę płytek krwi i granulocytów. Bezwzględna liczba granulocytów przed rozpoczęciem cyklu powinna wynosić co najmniej 1500 (×10⁶/l), a liczba płytek krwi – 100 000 (×10⁶/l).

W trakcie cyklu leczenia

W razie potrzeby dawkę gemcytabiny można zmniejszyć lub odłożyć podanie dawki w przypadku wystąpienia toksyczności hematologicznej zgodnie z następującą klasyfikacją:

*Należy wstrzymać się od podania dawki w cyklu, aż bezwzględna liczba granulocytów osiągnie wartość nie mniejszą niż 500 (×106/l), a płytek krwi – 50000 (×106/l).

*Podawanie dawki nie zostanie wznowione w trakcie cyklu. Leczenie zostanie rozpoczęte w pierwszym dniu następnego cyklu, gdy tylko bezwzględna liczba granulocytów osiągnie wartość nie mniejszą niż 1500 (×10⁶/l), a liczba płytek krwi – 100 000 (×10⁶/l).

*Dawkowanie nie zostanie wznowione w trakcie cyklu. Leczenie rozpocznie się w pierwszym dniu następnego cyklu, gdy tylko bezwzględna liczba granulocytów osiągnie wartość nie mniejszą niż 1500 (×10⁶/l), a liczba płytek krwi – 100000 (×10⁶/l).

Modyfikacja dawki związanej z toksycznością hematologiczną w kolejnych cyklach, dla wszystkich wskazań

Dawkę Gemcytabiny Accord należy zmniejszyć do 75 % dawki pierwotnej podawanej na początku leczenia, w przypadku wystąpienia następujących objawów toksyczności hematologicznej:

• Bezwzględna liczba granulocytów < 500×10⁶/l przez ponad 5 dni.
• Bezwzględna liczba granulocytów < 100×10⁶/l przez ponad 3 dni.
• Neutropenia febrilna.
• Liczba płytek krwi < 25 000×10⁶/l.
• Opóźnienie cyklu z powodu objawów toksyczności o więcej niż 1 tydzień.

Sposób stosowania

Gemcytabina Accord dobrze tolerowana jest podczas infuzji i może być stosowana ambulatoryjnie. W przypadku wystąpienia hematomy należy natychmiast przerwać podawanie i kontynuować infuzję do innej żyły. Stan pacjenta należy dokładnie monitorować po przeprowadzeniu infuzji.

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci z niewydolnością wątroby i nerek. Lek Gemcytabina Accord należy stosować z ostrożnością u pacjentów z niewydolnością wątroby i nerek, ponieważ w trakcie badań klinicznych nie uzyskano wystarczających danych, aby zalecić dokładne dawki dla tej grupy pacjentów (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Pacjenci w wieku podeszłym (˃65 lat). Lek dobrze tolerowany jest przez pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Nie ma podstaw do zakładania, że wymagane są modyfikacje dawki u pacjentów w wieku podeszłym, poza tymi już zalecanymi dla wszystkich pacjentów.

Instrukcje przygotowania roztworu (i dalszego rozcieńczenia, jeśli to konieczne)

Koncentrat do roztworu do infuzji gemcytabiny wymaga odpowiedniego rozcieńczenia przed zastosowaniem. Stężenie gemcytabiny w koncentracie do roztworu do infuzji różni się od innych leków zawierających gemcytabinę.

Koncentrat należy rozcieńczyć (100 mg/ml), w przeciwnym razie może wystąpić zagrażające życiu przedawkowanie.

Koncentrat do roztworu do infuzji gemcytabiny należy rozcieńczyć. Całkowitą ilość koncentratu gemcytabiny niezbędną dla danego pacjenta należy rozcieńczyć sterylnym 0,9 % roztworem chlorku sodu do końcowego stężenia od 0,1 do 9 mg/ml.

Rozcieńczanie

Jedynym zatwierdzonym rozpuszczalnikiem do rozcieńczania sterylnego koncentratu gemcytabiny jest 0,9 % roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań (bez dodatków konserwujących).

• Należy stosować techniki aseptyczne podczas przygotowywania gemcytabiny do podania dożylnego.
• Koncentrat do roztworu do infuzji gemcytabiny jest przezroczystym, bezbarwnym lub lekko żółtym roztworem o stężeniu gemcytabiny 100 mg/ml. Całkowitą ilość koncentratu gemcytabiny niezbędną dla danego pacjenta należy rozcieńczyć sterylnym 0,9 % roztworem chlorku sodu. Stężenie końcowego rozcieńczonego roztworu, przygotowanego z zastosowaniem maksymalnej dawki gemcytabiny (~ 2,25 g), powinno wynosić około 0,1–9 mg/ml. Stężenie 4,5 mg/ml (osiągane przy objętości rozpuszczalnika 500 ml) – 9 mg/ml (osiągane przy objętości rozpuszczalnika 250 ml) odpowiada osmolalności w przybliżeniu od 1000 mOsmol/kg do 1700 mOsmol/kg. Rozcieńczony roztwór to przezroczysty, bezbarwny lub lekko żółtawy roztwór.
• Przygotowanie, przechowywanie i podawanie rozcieńczonego roztworu należy wykonywać wyłącznie przy użyciu sprzętu i instrumentarium niezawierającego polichlorku winylu (PVC).

Przygotowanie roztworu do infuzji

Gemcytabina, koncentrat do roztworu do infuzji, zawiera 100 mg gemcytabiny na 1 ml koncentratu. Koncentrat do roztworu należy rozcieńczyć przed zastosowaniem.

Jeśli butelki były przechowywane w warunkach niskich temperatur, przed zastosowaniem należy pozostawić niezbędną liczbę butelek z koncentratem gemcytabiny w temperaturze pokojowej (do 25 °C) przez 5 minut. Aby uzyskać wymaganą dawkę dla pacjenta, może być potrzebnych więcej niż 1 butelka koncentratu.

Należy aseptycznie pobrać niezbędną ilość koncentratu gemcytabiny za pomocą kalibrowanej strzykawki.

Wymagany objętość koncentratu gemcytabiny należy wprowadzić do worka infuzyjnego zawierającego 0,9 % roztwór chlorku sodu do infuzji.

Zawartość worka infuzyjnego należy wymieszać przez delikatne kołysanie. Dalsze rozcieńczenie tym samym rozpuszczalnikiem można wykonać do końcowego stężenia od 0,1 do 9 mg/ml.

Jak w przypadku wszystkich leków do stosowania dożylnego, przed zastosowaniem roztwór gemcytabiny do infuzji należy wizualnie sprawdzić pod kątem obecności cząstek mechanicznych i zmiany zabarwienia. W przypadku stwierdzenia zanieczyszczeń mechanicznych lek nie należy podawać (patrz sekcja „Okres ważności”).

Roztwór gemcytabiny do infuzji przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użycia. Nieużywany lek lub odpady należy utylizować zgodnie z obowiązującymi przepisami.

Dzieci.

Gemcytabina Accord nie jest zalecana do stosowania u dzieci w wieku do 18 lat ze względu na brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności.

Przedawkowanie.

Nie znano antidotum w przypadku przedawkowania gemcytabiny.

Klinicznie tolerowalna toksyczność obserwowana była po podaniu dawki do 5700 mg/m² w formie 30-minutowej infuzji dożylnej co 2 tygodnie.

W przypadku podejrzenia przedawkowania należy monitorować stan pacjenta, wykonywać odpowiednie badania krwi oraz, w razie potrzeby, stosować leczenie objawowe.

Efekty uboczne.

Najczęściej zgłaszane efekty uboczne związane z leczeniem gemcytabiną to nudności, z wymiotami lub bez, podwyższenie poziomu transaminaz wątrobowych (ALT i AST) oraz fosfatazy alkalicznej obserwowane u około 60% pacjentów; proteinuria i hematuria zgłaszane były u około 50% pacjentów; duszność występowała u 10–40% pacjentów (najwyższe częstości odnotowano u chorych na raka płuc); alergiczne wysypki skórne występowały u 25% pacjentów, a u 10% towarzyszył im świąd.

Częstość występowania oraz nasilenie efektów ubocznych zależy od dawki, szybkości podania oraz odstępu między dawkami (patrz: rozdział „Szczególne środki ostrożności podczas stosowania”). Efekty uboczne zależne od dawki obejmują obniżenie poziomu płytek krwi, leukocytów i granulocytów (patrz: rozdział „Sposób stosowania i dawki”).

Dane uzyskane w trakcie badań klinicznych

W poniższej tabeli przedstawiono efekty uboczne obserwowane w trakcie badań klinicznych. W każdej grupie efekty uboczne są wymienione według częstości występowania, w kolejności malejącej.

Klasyfikacja częstości występowania efektów ubocznych: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 i < 1/10), nieczęsto (≥ 1/1000 i < 1/100), rzadko (≥ 1/10000 i < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (nie można ustalić częstości na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie według częstości efekty uboczne są wymienione według malejącego nasilenia.

Zastosowanie kombinowane w raku piersi

Częstość występowania hematologicznej toksyczności stopnia III i IV, w szczególności neutropenii, zwiększa się przy zastosowaniu skojarzonym gemcytabiny z paklitakselem, choć zwiększenie częstości występowania tych działań niepożądanych nie jest związane ze zwiększonym występowaniem infekcji ani zjawisk krwotocznych. Osłabienie oraz neutropenia febrilna występują częściej przy skojarzonym zastosowaniu gemcytabiny z paklitakselem. Osłabienie nie związane z anemią zazwyczaj ustępuje po pierwszym cyklu terapii.

* Neutropenia stopnia IV trwająca ponad 7 dni występowała u 12,6 % pacjentów przy stosowaniu łącznym oraz u 5 % pacjentów przy stosowaniu samego paklitakselu.

Stosowanie łączone w raku pęcherza moczowego

Stosowanie łączone w raku jajnika

Zjawisko neuropatii czuciowej obserwowano również częściej przy stosowaniu kombinowanym w porównaniu ze stosowaniem samego karboplatyny.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji produktu leczniczego ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego produktu leczniczego. Osoby pracujące w zawodach medycznych i farmaceutycznych, a także pacjenci lub ich przedstawiciele prawni powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności produktu leczniczego poprzez Zautomatyzowany System Informacyjny do Farmakonadzoru pod adresem: http://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

3 lata.

Po przygotowaniu roztworu

Stabilność chemiczną i fizyczną po otwarciu opakowania i po rozcieńczeniu w 0,9 % roztworze chlorku sodu wykazano przez 3 dni w temperaturze 25 °C oraz 2–8 °C.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór do wlewania należy stosować natychmiast. Jeżeli nie zostanie użyty od razu, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania po otwarciu opakowania i przed użyciem ponosi użytkownik i zazwyczaj nie powinny one przekraczać 24 godzin w temperaturze 2–8 °C, chyba że rozcieńczenie odbyło się w kontrolowanych i walidowanych warunkach bezpylnych.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w miejscu chronionym przed światłem w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Po otwarciu fiolki przed przygotowaniem roztworu

Każda fiolka przeznaczona jest do jednorazowego użycia i powinna być użyta natychmiast po otwarciu. Jeżeli nie zostanie użyta od razu, czas użytkowania, przechowywania i warunki są odpowiedzialnością użytkownika.

Niezgodność.

Nie należy mieszać leku z innymi substancjami leczniczymi, z wyjątkiem 0,9 % roztworu chlorku sodu.

Opakowanie.

Po 2 ml (200 mg), 10 ml (1000 mg), 15 ml (1500 mg), 20 ml (2000 mg) w fiolkach z przezroczystego szkła typu I, zamkniętych szarymi korkami gumowymi uszczelnionymi aluminiowymi kapturkami z klipsami, nr 1 w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Accord Healthcare Limited; Accord Healthcare Limited. Lub Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera / Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera.

Miejsce produkcji oraz adres siedziby działalności.

Piętro pierwsze, Sage House, 319 Pinner Road, Harrow, HA1 4HF, Wielka Brytania; Ground Floor, Sage House, 319 Pinner Road, Harrow, HA1 4HF, United Kingdom. Lub ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Polska / ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland.

Wnioskodawca.

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o., Polska / Accord Healthcare Polska Sp. z o.o., Poland.

Zgłoszenia dotyczące nieodpowiedniej jakości produktu leczniczego; pytania dotyczące bezpieczeństwa stosowania oraz nieodpowiedniego stosowania produktu leczniczego lub reklamacje są przyjmowane całodobowo (24/7) pod numerem telefonu: +380993100335 lub drogą elektroniczną pod adresem: [email protected].

Miejsce zamieszkania wnioskodawcy. ulica Tasmowa 7, Warszawa, 02-677, Polska / 7 Tasmowa St., Warsaw, 02-677, Poland.