Ганцил

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ГАНЦИЛ (GANCIL)

Состав:

действующее вещество: валганцикловир;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит валганцикловира 450 мг в виде гидрохлорида валганцикловира;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, повидон, кислота стеариновая;

оболочка таблетки: Opadry pink 15B24005 (гипромеллоза, диоксид титана (Е 171), полиэтиленгликоль 400, оксид железа красный (Е 172), полисорбат 80).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: овальные, двояковыпуклые таблетки розового цвета, покрытые пленочной оболочкой, с надписью «J» с одной стороны и «156» с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Противовирусные средства для системного применения, противовирусные средства прямого действия, нуклеозиды и нуклеотиды, за исключением ингибиторов обратной транскриптазы. Валганцикловир. Код АТХ J05A B14.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Валганцикловир является L-валиловым эфиром (пролекарством) ганцикловира. После приема внутрь валганцикловир быстро и активно метаболизируется до ганцикловира кишечными и печеночными эстеразами. Ганцикловир представляет собой синтетический аналог 2'-дезоксигуанозина и подавляет репликацию вирусов герпеса in vitro и in vivo. К чувствительным вирусам человека относятся цитомегаловирус человека (ЦМВ), вирус простого герпеса 1 и 2 (ВПГ-1 и ВПГ-2), вирус герпеса человека 6, 7 и 8 (ВГЧ-6, ВГЧ-7, ВГЧ-8), вирус Эпштейна ̶ Барр (ВЭБ), вирус ветряной оспы (ВВО) и вирус гепатита В (ВГВ).

В ЦМВ-инфицированных клетках ганцикловир сначала фосфорилируется вирусной протеинкиназой pUL97 до ганцикловира монофосфата. Далее фосфорилирование продолжается под действием клеточных киназ с образованием ганцикловира трифосфата, который затем медленно метаболизируется внутриклеточно. Было показано, что метаболизм трифосфата происходит в ВПГ- и ЦМВ-инфицированных клетках с периодом полувыведения 18 часов и от 6 до 24 часов соответственно после удаления ганцикловира из внеклеточного пространства. Поскольку фосфорилирование в основном зависит от вирусной киназы, оно происходит преимущественно в клетках, инфицированных вирусом.

Противовирусная активность ганцикловира обусловлена ингибированием синтеза вирусной ДНК путем: конкурентного торможения включения дезоксигуанозинтрифосфата в ДНК с помощью вирусной ДНК-полимеразы и включения ганцикловира трифосфата в вирусную ДНК, что приводит к прекращению или крайне ограниченному дальнейшему удлинению вирусной ДНК.

Противовирусная активность

Антивирусная активность in vitro, измеренная как IC50 ганцикловира против ЦМВ, находится в диапазоне от 0,08 мкМ (0,02 мкг/мл) до 14 мкМ (3,5 мкг/мл).

Клинический противовирусный эффект валганцикловира был продемонстрирован при лечении пациентов с СПИДом с впервые диагностированным ЦМВ-ретинитом. Количество пациентов с выделением ЦМВ в моче снизилось с 46 % (32/69) в начале исследования до 7 % (4/55) в течение последующих четырех недель лечения валганцикловиром.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические свойства валганцикловира изучались у ВИЧ- и ЦМВ-серопозитивных пациентов, пациентов с СПИДом и ЦМВ-ретинитом, а также у пациентов после трансплантации паренхиматозных органов.

Пропорциональность показателя AUC ганцикловира к дозе после применения валганцикловира в дозах 450–2625 мг была продемонстрирована только при условии приема после еды.

Всасывание

Валганцикловир является пролекарством ганцикловира. Он хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта и быстро и активно метаболизируется в стенке кишечника и в печени до ганцикловира. Системная экспозиция валганцикловира транзиторна и низка. Абсолютная биодоступность ганцикловира из валганцикловира составляет приблизительно 60 % у всех групп пациентов, а суммарная экспозиция ганцикловира аналогична таковой после его внутривенного введения (см. ниже). Для сравнения, биодоступность ганцикловира после приема 1000 мг ганцикловира перорально (в виде капсул) составляет 6–8 %.

Валганцикловир у ВИЧ-позитивных, ЦМВ-позитивных пациентов

Показатели системной экспозиции у ВИЧ-позитивных, ЦМВ-позитивных пациентов после введения ганцикловира и валганцикловира два раза в сутки в течение одной недели приведены в таблице 1.

Фармакокинетические параметры у ВИЧ-позитивных, ЦМВ-позитивных пациентов после введения ганцикловира и валганцикловира два раза в сутки в течение одной недели

Таблица 1

Эффективность ганцикловира в увеличении времени до прогрессирования ЦМВ-ретинита, как показано, коррелирует с показателем системной экспозиции (AUC).

Валганцикловир у пациентов после трансплантации паренхиматозных органов

Состояние системной экспозиции ганцикловира у пациентов после трансплантации паренхиматозных органов после ежедневного перорального введения ганцикловира и валганцикловира приведено в таблице 2.

Фармакокинетические параметры у пациентов после трансплантации паренхиматозных органов

после ежедневного перорального приема ганцикловира и валганцикловира

Таблица 2

Системная экспозиция ганцикловира в сердце, почках и печени реципиентов была схожей после перорального приема валганцикловира в соответствии со схемой дозирования с учетом почечной функции.

Влияние пищи

При приеме валганцикловира в рекомендованной дозе 900 мг вместе с пищей были отмечены более высокие по сравнению с приемом натощак значения как средней AUC ганцикловира (примерно на 30 %), так и средней Cmax ганцикловира (примерно на 14 %). Кроме того, при приеме валганцикловира с пищей уменьшались индивидуальные различия в воздействии ганцикловира. В клинических исследованиях валганцикловир применяли только вместе с пищей. Поэтому рекомендуется применять Ганцил вместе с пищей (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение

Из-за быстрого превращения валганцикловира в ганцикловир связывание валганцикловира с белками крови не определяли. Стационарный объем распределения (Vd) ганцикловира после внутривенного введения составил 0,680 ± 0,161 л/кг (n = 114). Для ганцикловира, вводимого внутривенно, объем распределения коррелирует с массой тела пациента и в состоянии равновесия составляет 0,54–0,87 л/кг. Ганцикловир проникает в спинномозговую жидкость. При концентрациях ганцикловира от 0,5 до 51 мкг/мл связывание с белками плазмы крови составляло 1–2 %.

Биотрансформация

Валганцикловир быстро и активно метаболизируется до ганцикловира; других метаболитов обнаружено не было. Ганцикловир в значительной степени не подвергается метаболизму.

Выведение

После перорального приема валганцикловир быстро гидролизуется до ганцикловира. У пациентов с нормальной функцией почек более 90 % введенного внутривенно ганцикловира выводилось с мочой в неизмененном виде в течение 24 часов. У пациентов с нормальной функцией почек концентрации ганцикловира в плазме крови после приема валганцикловира снижались с периодом полувыведения в диапазоне от 0,4 часа до 2,0 часов.

Фармакокинетика в особых клинических популяциях

Дети

В исследованиях фармакокинетики и безопасности II фазы с участием детей после трансплантации паренхиматозных органов (в возрасте от 4 месяцев до 16 лет, n = 63) валганцикловир (порошок для перорального раствора или таблетки) применяли 1 раз в сутки в течение до 100 дней. Параметры фармакокинетики были схожими по типу органов и возрасту и сопоставимы с таковыми у взрослых. Популяционное фармакокинетическое моделирование показало биодоступность около 60 %. На клиренс положительно влияют площадь поверхности тела и функция почек.

В исследовании фармакокинетики и безопасности I фазы с участием детей после трансплантации сердца (в возрасте от 3 недель до 125 дней, n = 14) валганцикловир (порошок для перорального раствора) применяли 1 раз в сутки в течение 2 дней исследования. По оценке популяционной фармакокинетики средняя биодоступность составила 64 %.

Сравнение результатов этих двух исследований и фармакокинетических данных у взрослого населения показывает, что диапазоны AUC0-24 ч были очень схожи во всех возрастных группах, включая взрослых. Средние значения AUC0-24 ч и Cmax также были схожи в возрастных группах детей младше 12 лет, хотя наблюдалась тенденция к снижению средних значений AUC0-24 ч и Cmax у детей во всей возрастной группе, что, как установлено, коррелирует с увеличением возраста. Эта тенденция была более выраженной для средних значений клиренса и периода полувыведения (t½). Однако это было ожидаемо, поскольку клиренс зависит от изменений массы, роста и связанной с ростом функции почек, что было показано с помощью популяционного фармакокинетического моделирования.

В таблице 3 обобщены оценочные диапазоны AUC0-24 ч ганцикловира по модели из этих двух исследований, а также средние значения и стандартные отклонения AUC0-24 ч, Cmax, клиренса и t½ в соответствующих детских возрастных группах по сравнению со взрослыми.

Фармакокинетические параметры ганцикловира в соответствующих детских возрастных группах по сравнению со взрослыми

Таблица 3

*Выдержка из отчета исследования PV 16000.

Разовую суточную дозу валганцикловира в обоих вышеуказанных исследованиях определяли по площади поверхности тела (ППТ) и клиренсу креатинина (КК), рассчитанному по модифицированной формуле Шварца:

Доза для ребенка (мг) = 7 × ППТ × КК (см. формулу для ППТ по Мостеллеру и формулу для КК по Шварцу), где:

;

;

где k = 0,45* для пациентов в возрасте <2 лет, k = 0,55 для мальчиков в возрасте от 2 до 13 лет и девочек в возрасте от 2 до 16 лет, k = 0,7 для мальчиков в возрасте от 13 до 16 лет.

Доза не должна превышать 900 мг дозы для взрослых. Если рассчитанный клиренс креатинина по Шварцу превышает 150 мл/мин/1,73 м², в уравнении следует использовать максимальное значение 150 мл/мин/1,73 м².

Фармакокинетику ганцикловира после введения валганцикловира (порошок для орального применения) также оценивали в двух исследованиях у новорождённых и младенцев с симптоматической врождённой ЦМВ-инфекцией. В первом исследовании 24 новорождённых в возрасте от 8 до 34 дней получали ганцикловир 6 мг/кг внутривенно 2 раза в сутки. Затем пациенты получали валганцикловир перорально, доза валганцикловира, порошка для орального раствора, составляла от 14 мг/кг до 20 мг/кг дважды в сутки, общая продолжительность лечения составила 6 недель. Доза валганцикловира, порошка для орального раствора, 16 мг/кг дважды в сутки обеспечивает экспозицию ганцикловира, сопоставимую с таковой при применении 6 мг/кг внутривенно дважды в сутки у новорождённых, а также аналогичную эффективной внутривенной дозе для взрослых 5 мг/кг.

Во втором исследовании 109 новорождённых в возрасте от 2 до 30 дней получали по 16 мг/кг валганцикловира, порошка для перорального раствора, дважды в сутки в течение 6 недель, после чего 96 из 109 зарегистрированных пациентов были рандомизированы для продолжения приёма валганцикловира или плацебо в течение 6 месяцев. Однако средняя AUC0–12 ч была ниже, чем средние значения AUC0–12 ч в первом исследовании. В таблице 4 приведены средние значения AUC, Cmax и t½, включая стандартные отклонения по сравнению со взрослыми.

Фармакокинетические параметры ганцикловира и валганцикловира у детей

по сравнению со взрослыми

Таблица 4

ГАН = ганцикловир, внутривенно.

ВАЛ = валганцикловир, перорально.

Эти данные слишком ограничены, чтобы сделать выводы об эффективности или дать рекомендации по дозировке для детей с врождённой ЦМВ-инфекцией.

Пациенты пожилого возраста

Исследований фармакокинетики валганцикловира или ганцикловира у взрослых в возрасте 65 лет и старше не проводили (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты с нарушением функции почек

Фармакокинетику ганцикловира после приёма однократной пероральной дозы 900 мг валганцикловира оценивали у 24 добровольцев с нарушением функции почек без других патологий.

Фармакокинетические показатели ганцикловира после приёма однократной пероральной дозы 900 мг валганцикловира в форме таблеток у пациентов с различными степенями нарушения функции почек.

Таблица 5

Снижение функции почек приводит к снижению клиренса ганцикловира из валганцикловира с соответствующим увеличением терминального периода полувыведения. Таким образом, для пациентов с нарушением функции почек требуется коррекция дозы (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Пациенты, находящиеся на гемодиализе

Для пациентов, находящихся на гемодиализе, рекомендации по дозе валганцикловира не могут быть предоставлены, поскольку индивидуальная доза валганцикловира для этих пациентов меньше, чем 450 мг, содержащихся в таблетке. Таким образом, валганцикловир в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, не следует применять этим пациентам (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).

Стабильные пациенты после трансплантации печени

Фармакокинетику ганцикловира, образующегося из валганцикловира у стабильных пациентов после трансплантации печени, изучали в одном открытом перекрестном исследовании (N=28), состоявшем из 4 частей. Биодоступность ганцикловира, образующегося из валганцикловира, после однократной дозы 900 мг валганцикловира, применяемого после приема пищи, составляла приблизительно 60%. AUC0–24 ч ганцикловира была сопоставима с той, которая достигалась после внутривенного введения ганцикловира в дозе 5 мг/кг пациентам после трансплантации печени.

Пациенты с нарушением функции печени

Безопасность и эффективность валганцикловира не изучались у пациентов с нарушением функции печени. Печеночная недостаточность не должна влиять на фармакокинетику ганцикловира, поскольку препарат выводится почками, поэтому никаких конкретных рекомендаций по дозировке не предоставляется.

Пациенты с муковисцидозом

В фармакокинетическом исследовании I фазы с участием пациентов после трансплантации легких с муковисцидозом (МВ) или без него 31 пациент (16 с МВ/15 без МВ) после трансплантации получал профилактику валганцикловиром в дозе 900 мг/сут. Исследование показало, что муковисцидоз не оказывал статистически значимого влияния на общую среднюю системную экспозицию ганцикловира в легких у пациентов после трансплантации. Экспозиция ганцикловира в легких у пациентов после трансплантации была сопоставима с той, которая продемонстрировала эффективность в профилактике ЦМВ-инфекции у других пациентов после трансплантации органов.

Клинические характеристики.

Показания.

• Индукция и поддерживающая терапия цитомегаловирусного ретинита у пациентов с синдромом приобретённого иммунодефицита (СПИД).
• Профилактика ЦМВ-инфекции у ЦМВ-негативных пациентов, которым проведена трансплантация паренхиматозных органов от ЦМВ-позитивных доноров.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к валганцикловиру, ганцикловиру или к любому из вспомогательных веществ.
• Период грудного вскармливания (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Взаимодействия лекарственных средств с валганцикловиром

Фармакокинетические взаимодействия

Пробенецид

Одновременное пероральное применение пробенецида статистически значимо снижает почечный клиренс ганцикловира (на 20 %), что статистически достоверно увеличивает его экспозицию (на 40 %). Это объясняется механизмом взаимодействия — конкуренцией за канальцевую почечную экскрецию. Необходимо тщательно наблюдать за пациентами, одновременно принимающими пробенецид и валганцикловир, с целью предотвращения токсического действия ганцикловира.

Диданозин

Установлено последовательное повышение концентраций диданозина в плазме крови при одновременном применении с внутривенным введением ганцикловира. При применении доз 5 и 10 мг/кг/сут внутривенно наблюдалось повышение AUC (площади под кривой «концентрация-время») диданозина в диапазоне от 38 до 67 %, что подтверждает фармакокинетическое взаимодействие при одновременном применении этих препаратов. Существенного влияния на концентрации ганцикловира не наблюдалось. Следует проводить тщательный мониторинг пациентов для выявления признаков токсичности диданозина, например, у пациентов с панкреатитом (см. раздел «Особенности применения»).

Другие антиретровирусные лекарственные средства

Изоферменты цитохрома P450 не участвуют в фармакокинетике ганцикловира. Таким образом, фармакокинетические взаимодействия с ингибиторами протеазы и ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы не ожидаются.

Фармакодинамические взаимодействия

Имипенем-циластатин

Сообщалось о возникновении судорог у пациентов, одновременно принимавших ганцикловир и имипенем-циластатин, и фармакодинамическое взаимодействие между этими двумя средствами не может быть исключено. Эти препараты можно применять одновременно только в том случае, если потенциальная польза превышает потенциальные риски (см. раздел «Особенности применения»).

Зидовудин

И зидовудин, и ганцикловир могут вызывать нейтропению и анемию. При одновременном применении этих средств может возникать фармакодинамическое взаимодействие. Некоторые пациенты могут не переносить одновременную терапию при применении полных доз (см. раздел «Особенности применения»).

Возможные взаимодействия с лекарственными средствами

Токсичность может повышаться при одновременном применении ганцикловира/валганцикловира с другими лекарственными средствами, которые являются миелосупрессорами или приводят к нарушению функции почек. К таким средствам относятся нуклеозидные (например, зидовудин, диданозин, ставудин) и нуклеотидные аналоги (например, тенофовир, адефовир), иммуносупрессанты (например, циклоспорин, такролимус, микофенолат мофетил), противоопухолевые средства (например, доксорубицин, винбластин, винкристин, гидроксикарбамид) и антибактериальные средства (триметоприм/сульфаниламиды, дапсон, амфотерицин B, флцитозин, пентамидин). Таким образом, указанные лекарственные средства следует назначать одновременно с валганцикловиром только в случае, если ожидаемая польза от лечения превышает возможные риски (см. раздел «Особенности применения»).

Особенности применения.

Перекрестная гиперчувствительность

В связи с химическим сходством ганцикловира с ацикловиром и пенцикловиром возможно возникновение реакции перекрестной гиперчувствительности между этими препаратами. Поэтому валганцикловир следует назначать с осторожностью пациентам с известной гиперчувствительностью к ацикловиру или пенцикловиру (или к их пролекарствам — валацикловиру или фамцикловиру соответственно).

Мутагенность, тератогенность, канцерогенность, фертильность и контрацепция

Перед началом лечения валганцикловиром пациентов следует предупредить о потенциальных рисках для плода. В исследованиях на животных ганцикловир проявлял мутагенные, тератогенные и канцерогенные свойства, а также подавлял фертильность. Таким образом, валганцикловир следует рассматривать как потенциальный тератоген и канцероген для человека, способный вызывать врождённые пороки развития и рак. С учётом результатов клинических и доклинических исследований считается вероятным, что валганцикловир может вызывать временное или постоянное подавление сперматогенеза. Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать применять эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение как минимум 30 дней после его окончания. Мужчинам следует рекомендовать применять барьерные методы контрацепции во время лечения и как минимум 90 дней после него, если только они не уверены, что у их партнёрши отсутствует риск беременности (см. разделы «Применение в период беременности или лактации», «Побочные реакции»).

Валганцикловир может оказывать канцерогенное и репродуктивное токсическое действие в отдалённой перспективе.

Миелосупрессия

Тяжёлая лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения, панцитопения, подавление костного мозга и апластическая анемия наблюдались у пациентов, получавших валганцикловир (и ганцикловир). Начинать терапию не следует, если абсолютное количество нейтрофилов менее 500 клеток/мкл, количество тромбоцитов менее 25 000/мкл или уровень гемоглобина менее 80 г/л (см. разделы «Способ применения и дозы», «Побочные реакции»).

Если профилактическое лечение продолжается более 100 дней, следует учитывать возможный риск развития лейкопении и нейтропении (см. разделы «Способ применения и дозы», «Побочные реакции», «Фармакодинамика»).

Валганцикловир следует применять с осторожностью у пациентов с уже существующей гематологической цитопенией или с анамнезом гематологической цитопении, связанной с лекарственными средствами, а также у пациентов, получающих лучевую терапию.

Во время лечения рекомендуется регулярно проводить полный анализ крови и подсчёт тромбоцитов. Усиленный гематологический контроль, по крайней мере при каждом посещении трансплантационного центра, может быть оправдан у пациентов с почечной недостаточностью и у детей. При развитии у пациентов тяжёлой лейкопении, нейтропении, анемии и/или тромбоцитопении рекомендуется рассмотреть вопрос о необходимости лечения факторами роста гемопоэза и/или прерывания терапии (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Особенность биодоступности пероральной формы ганцикловира

Биодоступность ганцикловира после однократного приёма дозы 900 мг валганцикловира составляет около 60 %, по сравнению с примерно 6 % после перорального приёма 1000 мг ганцикловира (в виде капсул). Превышение дозы ганцикловира может вызвать опасные для жизни побочные реакции. Поэтому строгое соблюдение рекомендаций по дозировке необходимо в начале терапии, при переходе с индукционной на поддерживающую терапию, а также для пациентов, которые переходят с перорального приёма ганцикловира на валганцикловир, поскольку валганцикловир нельзя заменить ганцикловиром по принципу один к одному. Пациентов, переходящих с приёма капсул ганцикловира, следует информировать о риске передозировки, если они будут принимать большее, чем предписано, количество таблеток валганцикловира (см. разделы «Способ применения и дозы», «Передозировка»).

Нарушение функции почек

Пациентам с нарушением функции почек требуется коррекция дозы в соответствии с клиренсом креатинина (см. разделы «Способ применения и дозы», «Фармакокинетика»).

Таблетки валганцикловира, покрытые пленочной оболочкой, не следует применять пациентам, находящимся на гемодиализе (см. разделы «Способ применения и дозы», «Фармакокинетика»).

Применение с другими лекарственными средствами

Судороги регистрировались у пациентов, принимавших имипенем-циластатин и ганцикловир. Валганцикловир не следует применять одновременно с имипенемом-циластатином, если потенциальная польза не превышает потенциальные риски (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Если пациенты получают валганцикловир и: 1) диданозин; 2) препараты, известные как вызывающие миелосупрессию (например, зидовудин); или 3) вещества, нарушающие функцию почек, следует внимательно наблюдать за признаками аддитивной токсичности (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Контролируемое клиническое исследование применения валганцикловира для профилактического лечения ЦМВ-инфекции при трансплантации не включало пациентов после трансплантации лёгких и кишечника. Таким образом, опыт применения у таких пациентов после трансплантации ограничен.

Утилизация неиспользованного препарата и препарата с истёкшим сроком годности: попадание лекарственного средства во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Лекарственное средство не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации следует использовать так называемую «систему сбора отходов», если таковая имеется.

Применение в период беременности или лактации.

Контрацепция у мужчин и женщин

В связи с возможной репродуктивной токсичностью и тератогенностью женщинам репродуктивного возраста следует дать консультацию о необходимости применения эффективных методов контрацепции во время лечения и как минимум в течение 30 дней после его окончания. Мужчинам следует рекомендовать применять барьерные методы контрацепции во время и как минимум в течение 90 дней после лечения валганцикловиром, если только они не уверены, что у их партнёрши отсутствует риск беременности (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Беременность

Безопасность применения валганцикловира у беременных женщин не установлена. Его активный метаболит — ганцикловир — легко проникает через плаценту человека. Исходя из его фармакологического механизма действия и репродуктивной токсичности, наблюдаемой в исследованиях на животных с ганцикловиром, существует теоретический риск тератогенности у человека.

Валганцикловир не следует применять в период беременности, если только польза для женщины не превышает потенциальный риск тератогенного повреждения плода.

Лактация

Неизвестно, проникает ли ганцикловир в грудное молоко, однако возможность экскреции ганцикловира в материнское молоко и серьёзных побочных реакций у новорождённого исключать нельзя. Данные, полученные в исследованиях на животных, показывают, что ганцикловир экскретируется с молоком в период лактации у крыс. Таким образом, грудное вскармливание следует прекратить на период применения валганцикловира (см. раздел «Противопоказания»).

Фертильность

В небольшом клиническом исследовании с участием пациентов после трансплантации почки, получавших валганцикловир для профилактики ЦМВ-инфекции в течение периода до 200 дней, продемонстрировано влияние валганцикловира на сперматогенез с уменьшением концентрации и подвижности сперматозоидов, определявшихся после завершения лечения. Этот эффект был обратимым, и примерно через 6 месяцев после прекращения приёма валганцикловира средняя концентрация спермы и подвижность восстановились до уровней, сопоставимых с таковыми в контрольных группах, не получавших лечение.

В исследованиях на животных ганцикловир вызывал нарушения фертильности у самцов и самок мышей, а также подавлял сперматогенез и вызывал атрофию яичек у мышей, крыс и собак при применении в дозах, считавшихся клинически значимыми.

С учётом результатов клинических и доклинических исследований считается вероятным, что ганцикловир (и валганцикловир) может вызывать временное или постоянное подавление сперматогенеза у человека (см. раздел «Особенности применения»).

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.

Исследования по оценке влияния на способность управлять автомобилем и использовать механизмы не проводились.

Судороги, головокружение и спутанность сознания регистрировались при применении валганцикловира и/или ганцикловира. Если такие проявления возникают, они могут повлиять на способность выполнять работу, требующую повышенной концентрации внимания, включая способность пациента управлять автомобилем и работать с механизмами.

Способ применения и дозы.

Дозировка

Внимание! Чтобы избежать передозировки, необходимо строго соблюдать рекомендации по дозировке (см. разделы «Особенности применения» и «Передозировка»).

Валганцикловир быстро и активно метаболизируется в ганцикловир после перорального приема. Пероральное применение валганцикловира 900 мг два раза в сутки терапевтически эквивалентно внутривенному введению ганцикловира 5 мг/кг 2 раза в сутки.

Лечение цитомегаловирусного ретинита

Взрослые пациенты

Индукционная терапия ЦМВ-ретинита

Для пациентов с активным ЦМВ-ретинитом рекомендуемая доза составляет 900 мг валганцикловира (2 таблетки препарата Ганцил по 450 мг) два раза в сутки в течение 21 дня, по возможности принимать во время еды. Продолжительная индукционная терапия увеличивает риск токсичности для костного мозга (см. раздел «Особенности применения»).

Поддерживающая терапия ЦМВ-ретинита

После индукционной терапии или при неактивном ЦМВ-ретините рекомендуемая доза составляет 900 мг валганцикловира (2 таблетки препарата Ганцил по 450 мг) один раз в сутки, по возможности во время еды. Если течение ретинита ухудшается, можно повторить индукционную терапию; однако следует учитывать возможность резистентности вируса к лекарственным средствам.

Продолжительность поддерживающей терапии следует определять индивидуально.

Дети

Безопасность и эффективность валганцикловира при лечении ЦМВ-ретинита не были установлены в адекватных и хорошо контролируемых клинических исследованиях с участием детей.

Профилактика ЦМВ-инфекции при трансплантации паренхиматозных органов

Взрослые пациенты

Для пациентов после трансплантации почки рекомендуемая доза составляет 900 мг (2 таблетки препарата Ганцил 450 мг) один раз в сутки, начиная в течение 10 дней после трансплантации и продолжая до 100 дней после трансплантации. Профилактика может быть продолжена до 200 дней после трансплантации (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции», «Фармакодинамика»).

Для пациентов, перенесших трансплантацию паренхиматозных органов, кроме почек, рекомендуемая доза составляет 900 мг (2 таблетки препарата Ганцил 450 мг) один раз в сутки, начиная в течение 10 дней после трансплантации и продолжая до 100 дней после трансплантации.

По возможности таблетки следует принимать с едой.

Дети

Препарат Ганцил таблетки, покрытые пленочной оболочкой, можно применять детям в возрасте от 16 лет. Пациентам в возрасте от 16 лет применять дозировку, как для взрослых.

Особые указания по дозировке

Дети

Дозировку детям после трансплантации паренхиматозных органов определяет врач индивидуально в зависимости от функции почек пациента и площади поверхности тела.

Пациенты пожилого возраста

Для данной популяции пациентов безопасность и эффективность не установлены. Исследования с участием взрослых в возрасте от 65 лет не проводились. Поскольку почечный клиренс с возрастом снижается, препарат Ганцил следует назначать пациентам пожилого возраста с особой внимательностью к их почечному статусу (см. таблицу ниже).

Пациенты с почечной недостаточностью

Уровни сывороточного креатинина или рассчитанный клиренс креатинина необходимо тщательно контролировать. Дозировку проводить в соответствии с клиренсом креатинина, как указано в таблице 6 (см. разделы «Особенности применения», «Фармакокинетика»).

Клиренс креатинина (мл/мин) может быть рассчитан по уровню креатинина в сыворотке крови по следующим формулам:

Для мужчин = (140 – возраст [лет]) × (масса тела [кг])_____

(72) × (0,011 × креатинин сыворотки крови [мкмоль/л])

Для женщин = 0,85 × значение у мужчин

Дозировка препарата Валганцикловир в соответствии с клиренсом креатинина

Таблица 6

Пациенты, находящиеся на гемодиализе

Для пациентов, находящихся на гемодиализе (клиренс креатинина <10 мл/мин), рекомендации по дозировке не могут быть предоставлены. Таким образом, валганцикловир в таблетках, покрытых пленочной оболочкой, не следует применять этим пациентам (см. разделы «Особенности применения», «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции печени

Безопасность и эффективность таблеток препарата валганцикловир у пациентов с нарушением функции печени не установлены (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с тяжелой лейкопенией, нейтропенией, анемией, тромбоцитопенией и панцитопенией

См. раздел «Особенности применения» до начала терапии.

Если во время лечения препаратом Ганцил возникло значительное ухудшение картины крови, следует рассмотреть возможность лечения гемопоэтическими факторами роста и/или прерывания терапии (см. раздел «Особенности применения»).

Способ применения

Валганцикловир принимать перорально, по возможности его следует принимать во время еды (см. раздел «Фармакокинетика»).

Меры предосторожности при применении

Таблетки не следует ломать или измельчать. Валганцикловир считается потенциальным тератогенным и канцерогенным средством для человека. Необходимо соблюдать осторожность при обращении с поврежденными таблетками (см. раздел «Особенности применения»). Следует избегать прямого контакта разломанных или измельчённых таблеток с кожей или слизистыми оболочками. В случае такого контакта необходимо тщательно промыть место контакта водой с мылом, промыть глаза стерильной водой или обычной водой, если стерильная вода недоступна.

Дети

Препарат Ганцил в таблетках, покрытых пленочной оболочкой, можно применять детям в возрасте от 16 лет.

Для пациентов в возрасте от 16 лет применяют дозировку, как для взрослых.

Передозировка

Опыт передозировки валганцикловиром и ганцикловиром при внутривенном введении

Ожидается, что передозировка валганцикловира может привести к увеличению нефротоксичности (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).

Сообщения о случаях передозировки, включая летальные, при внутривенном введении ганцикловира поступали в ходе клинических исследований и постмаркетингового наблюдения. В некоторых из этих случаев негативных эффектов не наблюдалось. У большинства пациентов развивались один или несколько из следующих побочных эффектов:

• гематологическая токсичность: миелосупрессия, в частности панцитопения, недостаточность костного мозга, лейкопения, нейтропения, гранулоцитопения;
• гепатотоксичность: гепатит, нарушение функции печени;
• нефротоксичность: усиление гематурии у пациентов с ранее существующим нарушением функции почек, острая почечная недостаточность, повышенный уровень креатинина;
• желудочно-кишечная токсичность: боль в животе, диарея, рвота;
• нейротоксичность: генерализованный тремор, судороги.

Гемодиализ и гидратация могут быть полезны для снижения плазменной концентрации у пациентов, получивших избыточную дозу валганцикловира.

Побочные реакции.

Валганцикловир является пролекарством ганцикловира, который быстро и интенсивно метаболизируется до ганцикловира после перорального применения. Нежелательные эффекты, связанные с применением ганцикловира, можно ожидать при применении валганцикловира. Все побочные реакции, наблюдавшиеся при применении валганцикловира в ходе клинических исследований, ранее наблюдались с ганцикловиром. Таким образом, ниже приведены все побочные реакции, о которых сообщали во время внутривенного или перорального (данная лекарственная форма больше не применяется) применения ганцикловира или валганцикловира.

У пациентов, получавших лечение валганцикловиром/ганцикловиром, наиболее серьезными и частыми побочными реакциями были реакции со стороны кроветворной системы, включая нейтропению, анемию и тромбоцитопению (см. раздел «Особенности применения»).

Показатели частоты побочных реакций рассчитаны на основе данных, полученных из общей популяции пациентов (n=1704), получавших поддерживающую терапию ганцикловиром или валганцикловиром. Исключением являются анафилактическая реакция, агранулоцитоз и гранулоцитопения, для которых показатели частоты рассчитаны на основе постмаркетингового опыта применения препарата. Побочные реакции приведены в соответствии с классами систем органов MedDRA, их частота определена по следующим категориям: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000).

Профиль безопасности ганцикловира/валганцикловира у ВИЧ-инфицированных пациентов и пациентов после трансплантации является сопоставимым, за исключением отслойки сетчатки, о которой сообщали только у пациентов с ЦМВ-ретинитом. Однако имеются некоторые различия в частоте отдельных реакций. Валганцикловир связан с более высоким риском развития диареи по сравнению с внутривенно применяемым ганцикловиром. О лихорадке, кандидозных инфекциях, депрессии, тяжелой нейтропении (АЧН < 500/мкл) и реакциях со стороны кожи сообщают чаще у пациентов с ВИЧ.

Инфекции и инвазии: очень часто — кандидозные инфекции, включая кандидоз слизистой оболочки полости рта, инфекции верхних дыхательных путей; часто — сепсис, грипп, инфекции мочевыводящих путей, воспаление подкожной клетчатки (целлюлит).

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения, анемия; часто — тромбоцитопения, лейкопения, панцитопения; нечасто — недостаточность костного мозга; редко — апластическая анемия, агранулоцитоз*, гранулоцитопения*.

Со стороны иммунной системы: часто — повышенная чувствительность; редко — анафилактические реакции.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто — снижение аппетита; часто — снижение массы тела.

Психические расстройства: часто — депрессия, тревожность, спутанность сознания; нечасто — ажитация, психотическое расстройство, нарушение мышления, галлюцинации.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — бессонница, периферическая нейропатия, головокружение, парестезия, гипестезия, судороги, дисгевзия (нарушение вкуса); нечасто — тремор.

Со стороны органов зрения: часто — нарушение зрения, отслойка сетчатки**, «плавающие» образования в стекловидном теле, боль в глазах, конъюнктивит, отек макулы.

Со стороны органов слуха и равновесия: часто — боль в ушах; нечасто — глухота.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто — аритмия.

Со стороны сосудистой системы: нечасто — гипотония.

Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: очень часто — одышка, кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — диарея, тошнота, рвота, боль в животе; часто — боль в верхней части живота, диспепсия, запор, метеоризм, дисфагия, вздутие живота, язвы в полости рта, панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто — повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, нарушение функции печени, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, повышение уровня аланинаминотрансферазы.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — дерматит; часто — ночное потоотделение, зуд, сыпь, алопеция; нечасто — крапивница, сухость кожи.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — боль в спине, миалгия, артралгия, мышечные спазмы.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — нарушение функции почек, снижение клиренса креатинина, повышение уровня креатинина в крови; нечасто — гематурия, почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто — мужское бесплодие.

Общие расстройства и реакции в месте введения: очень часто — гипертермия, утомление; часто — боль, озноб, недомогание, астения; нечасто — боль в груди.

*Частота побочных реакций рассчитана на основе данных, полученных в период постмаркетингового применения препарата; все остальные категории частоты основаны на данных, полученных в ходе клинических исследований.

**Отслойка сетчатки — побочная реакция, о которой сообщали только у пациентов с СПИДом, получавших препарат валганцикловир для лечения ЦМВ-ретинита.

Описание отдельных побочных реакций

Нейтропения. Риск развития нейтропении невозможно предсказать на основании количества нейтрофилов до начала лечения. Как правило, нейтропения возникает в течение первой или второй недели индукционной терапии. Обычно количество клеток нормализуется в течение 2–5 дней после отмены препарата или уменьшения дозы (см. раздел «Особенности применения»).

Тромбоцитопения. Пациенты с низким исходным количеством тромбоцитов (< 100000/мкл) имеют более высокий риск развития тромбоцитопении. Пациенты с ятрогенной иммуносупрессией вследствие лечения иммунодепрессантами имеют более высокий риск развития тромбоцитопении, чем пациенты со СПИДом (см. раздел «Особенности применения»). Тяжелая тромбоцитопения может быть связана с потенциально опасной для жизни кровотечением.

Зависимость побочных реакций от продолжительности терапии и показаний к применению. Тяжелая нейтропения (АЧН < 500/мкл) чаще наблюдалась у пациентов с ЦМВ-ретинитом (14 %), получавших валганцикловир или ганцикловир внутривенно или перорально, по сравнению с пациентами после трансплантации паренхиматозных органов, получавшими валганцикловир или ганцикловир перорально. У пациентов, получавших валганцикловир или ганцикловир перорально до 100-го дня после трансплантации, частота тяжелой нейтропении составляла 5 % и 3 % соответственно, тогда как у пациентов, получавших валганцикловир до 200-го дня после трансплантации, частота тяжелой нейтропении составляла 10 %.

Более значительное повышение уровня сывороточного креатинина наблюдалось у пациентов после трансплантации паренхиматозных органов, получавших лечение как валганцикловиром, так и пероральным ганцикловиром до 100-го или 200-го дня после трансплантации, по сравнению с пациентами с ЦМВ-ретинитом. Однако нарушение функции почек является типичной особенностью пациентов после трансплантации паренхиматозных органов.

Общий профиль безопасности препарата валганцикловир не изменился при продолжении профилактики до 200 дней у пациентов после трансплантации почки с высоким риском. Сообщалось о несколько более высокой частоте лейкопении в группе применения в течение 200 дней, тогда как показатели частоты нейтропении, анемии и тромбоцитопении были схожи в обеих группах.

Дети

Валганцикловир исследовали у 179 детей, имевших риск развития ЦМВ-инфекции (в возрасте от 3 недель до 16 лет) после трансплантации паренхиматозных органов, и у 133 новорожденных с симптоматической врожденной ЦМВ-инфекцией (в возрасте от 2 до 31 дня), с продолжительностью экспозиции ганцикловира в диапазоне от 2 до 200 дней.

Наиболее часто в педиатрических клинических исследованиях сообщали о таких побочных реакциях на лечение, как диарея, тошнота, нейтропения, лейкопения и анемия.

У детей и взрослых после трансплантации паренхиматозных органов общий профиль безопасности был схожим. Также сообщалось о несколько более высокой по сравнению со взрослыми частоте нейтропении в двух исследованиях у детей после трансплантации паренхиматозных органов, однако не было выявлено корреляции между нейтропенией и инфекционными проявлениями у педиатрической популяции. Более высокий риск развития цитопении у новорожденных и младенцев требует проведения детям этих возрастных групп тщательного мониторинга общего анализа крови (см. раздел «Особенности применения»).

У детей с трансплантатом почки продолжение экспозиции валганцикловира до 200 дней не было связано с общим увеличением частоты побочных эффектов. Частота тяжелой нейтропении (<500/мкл) была выше у детей с заболеваниями почек, получавших лечение до 200 дней, по сравнению с детьми, применявшими препарат до 100 дней, и по сравнению со взрослыми пациентами после трансплантации почки, получавшими лечение до 100 или 200 дней (см. раздел «Особенности применения»).

Что касается новорожденных или младенцев с симптоматической врожденной ЦМВ-инфекцией, получавших лечение препаратом Валганцикловир, данные ограничены, однако профиль безопасности соответствует известному профилю безопасности валганцикловира/ганцикловира.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере; по 6 блистеров в картонной коробке.

По 60 таблеток в контейнере; по 1 контейнеру в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Гетеро Лабз Лимитед / Hetero Labs Limited.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Юнит-V, Блок V и V-A, ТСИИС — Формулейшн СЕЗ, С. №№ 439, 440, 441 и 458, Полепалли Виледж, Джадчерла Мандал, Телангана Стейт, 509301, Индия /
Unit-V, Block V and V-A, TSIIC - Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, India.