Gancil

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL FARMACO GANCIL (GANCIL)

Composizione:

Principio attivo: valaciclovir;

1 compressa rivestita con film contiene valaciclovir 450 mg sotto forma di cloridrato di valaciclovir;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, crospovidone, povidone, acido stearico;

Il rivestimento della compressa: Opadry pink 15B24005 (ipromellosa, biossido di titanio (E 171), polietilenglicole 400, ossido di ferro rosso (E 172), polisorbato 80).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse ovali, biconvesse, di colore rosa, rivestite con film, con l'incisione «J» su un lato e «156» sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antivirali per uso sistemico, agenti antivirali ad azione diretta, nucleosidi e nucleotidi, esclusi gli inibitori della trascrittasi inversa. Valaciclovir. Codice ATC J05A B14.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Valganciclovir è un estere L-valilico (profarmaco) del ganciclovir. Dopo somministrazione orale, il valganciclovir viene rapidamente ed attivamente metabolizzato in ganciclovir dalle esterasi intestinali ed epatiche. Il ganciclovir è un analogo sintetico della 2'-desossiguanosina ed inibisce la replicazione dei virus dell'herpes in vitro e in vivo. I virus umani sensibili includono il citomegalovirus umano (CMV), il virus dell'herpes simplex di tipo 1 e 2 (HSV-1 e HSV-2), i virus dell'herpes umano 6, 7 e 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), il virus di Epstein-Barr (EBV), il virus della varicella (VZV) ed il virus dell'epatite B (HBV).

Nelle cellule infette da CMV, il ganciclovir viene inizialmente fosforilato dalla proteina chinasi virale pUL97 a ganciclovir monofosfato. Successivamente, ulteriori fosforilazioni sono effettuate dalle chinasi cellulari fino a formare il ganciclovir trifosfato, che viene poi lentamente metabolizzato all'interno della cellula. È stato dimostrato che il metabolismo del trifosfato avviene nelle cellule infette da HSV e CMV con un'emivita di 18 ore e tra 6 e 24 ore, rispettivamente, dopo l'eliminazione del ganciclovir dallo spazio extracellulare. Poiché la fosforilazione dipende principalmente dalla chinasi virale, essa avviene principalmente nelle cellule infette dal virus.

L'attività virustatica del ganciclovir è dovuta all'inibizione della sintesi del DNA virale attraverso: inibizione competitiva dell'incorporazione del desossiguanosina trifosfato nel DNA mediata dalla DNA polimerasi virale e incorporazione del ganciclovir trifosfato nel DNA virale, causando la terminazione o un limitatissimo proseguimento dell'allungamento del DNA virale.

Attività antivirale

L'attività antivirale in vitro, misurata come IC50 del ganciclovir contro il CMV, è compresa tra 0,08 µM (0,02 µg/ml) e 14 µM (3,5 µg/ml).

L'effetto antivirale clinico del valganciclovir è stato dimostrato nel trattamento di pazienti con AIDS e retinite da CMV diagnosticata per la prima volta. Il numero di pazienti con isolamento di CMV nelle urine è diminuito dal 46% (32/69) all'inizio dello studio al 7% (4/55) nelle successive quattro settimane di trattamento con valganciclovir.

Farmacocinetica.

Le proprietà farmacocinetiche del valganciclovir sono state studiate in pazienti sieropositivi per HIV e CMV, in pazienti con AIDS e retinite da CMV e in pazienti sottoposti a trapianto di organi parenchimali.

La proporzionalità della dose rispetto all'AUC del ganciclovir dopo somministrazione di valganciclovir da 450 a 2625 mg è stata dimostrata solo in seguito all'assunzione con cibo.

Assorbimento

Il valganciclovir è un profarmaco del ganciclovir. Viene ben assorbito dal tratto gastrointestinale e rapidamente ed attivamente metabolizzato nella parete intestinale e nel fegato a ganciclovir. L'esposizione sistemica al valganciclovir è transitoria e bassa. La biodisponibilità assoluta del ganciclovir dal valganciclovir è approssimativamente del 60% in tutti i gruppi di pazienti, e l'esposizione cumulativa al ganciclovir è analoga a quella osservata dopo somministrazione endovenosa (vedi sotto). A titolo di confronto, la biodisponibilità del ganciclovir dopo somministrazione orale di 1000 mg di ganciclovir (in capsule) è del 6-8%.

Valganciclovir in pazienti HIV-positivi e CMV-positivi

I parametri di esposizione sistemica in pazienti HIV-positivi e CMV-positivi dopo somministrazione di ganciclovir e valganciclovir due volte al giorno per una settimana sono riportati nella Tabella 1.

Parametri farmacocinetici in pazienti HIV-positivi e CMV-positivi dopo somministrazione di ganciclovir e valganciclovir due volte al giorno per una settimana

Tabella 1

L'efficacia del ganciclovir nell'aumentare il tempo alla progressione della retinite da CMV è risultata correlata all'esposizione sistemica (AUC).

Valganciclovir nei pazienti dopo trapianto di organi parenchimali

Lo stato stazionario dell'esposizione sistemica al ganciclovir nei pazienti dopo trapianto di organi parenchimali, dopo somministrazione orale giornaliera di ganciclovir e valganciclovir, è riportato nella Tabella 2.

Parametri farmacocinetici nei pazienti dopo trapianto di organi parenchimali
dopo assunzione orale giornaliera di ganciclovir e valganciclovir

Tabella 2

L'esposizione sistemica al ganciclovir nel cuore, nei reni e nel fegato dei riceventi è risultata simile dopo somministrazione orale di valganciclovir secondo lo schema posologico aggiustato sulla funzionalità renale.

Effetto del cibo

Quando il valganciclovir è stato somministrato con il cibo alla dose raccomandata di 900 mg, sono stati osservati valori superiori rispetto al digiuno sia per l'AUC media del ganciclovir (circa il 30%) sia per la Cmax media del ganciclovir (circa il 14%). Inoltre, le variazioni individuali nell'esposizione al ganciclovir risultano ridotte quando il valganciclovir viene assunto con il cibo. Negli studi clinici, il valganciclovir è stato somministrato esclusivamente con il cibo. Pertanto, si raccomanda di assumere Gancil con il cibo (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

Distribuzione

A causa della rapida trasformazione del valganciclovir in ganciclovir, il legame del valganciclovir alle proteine plasmatiche non è stato determinato. Il volume di distribuzione (Vd) allo stato stazionario del ganciclovir dopo somministrazione endovenosa è risultato pari a 0,680 ± 0,161 l/kg (n = 114). Per il ganciclovir somministrato per via endovenosa, il volume di distribuzione è correlato al peso corporeo del paziente e allo stato stazionario varia da 0,54 a 0,87 l/kg. Il ganciclovir penetra nel liquido cerebrospinale. Al concentrazioni di ganciclovir comprese tra 0,5 e 51 µg/ml, il legame alle proteine plasmatiche è risultato pari all'1–2%.

Biotrasformazione

Il valganciclovir viene rapidamente e ampiamente metabolizzato a ganciclovir; non sono stati identificati altri metaboliti. Il ganciclovir stesso è in gran parte non metabolizzato.

Eliminazione

Dopo somministrazione orale, il valganciclovir viene rapidamente idrolizzato a ganciclovir. Nei pazienti con normale funzionalità renale, oltre il 90% del ganciclovir somministrato per via endovenosa viene escreto invariato nelle urine entro 24 ore. Nei pazienti con normale funzionalità renale, dopo somministrazione di valganciclovir, le concentrazioni plasmatiche post-picco di ganciclovir decrescono con un'emivita compresa tra

0,4 ore e 2,0 ore.

Farmacocinetica in popolazioni cliniche particolari

Pazienti pediatrici

Negli studi di fase II sulla farmacocinetica e sulla sicurezza condotti su bambini sottoposti a trapianto di organi parenchimali (età compresa tra 4 mesi e 16 anni, n = 63), il valganciclovir (in polvere per soluzione orale o compresse) è stato somministrato una volta al giorno per un periodo fino a 100 giorni. I parametri farmacocinetici sono risultati simili in base al tipo di organo trapiantato e all'età e paragonabili a quelli osservati negli adulti. La modellizzazione farmacocinetica di popolazione ha mostrato una biodisponibilità di circa il 60%. Sulla clearance influiscono positivamente la superficie corporea e la funzionalità renale.

In uno studio di fase I sulla farmacocinetica e sulla sicurezza condotto su bambini sottoposti a trapianto cardiaco (età compresa tra 3 settimane e 125 giorni, n = 14), il valganciclovir (in polvere per soluzione orale) è stato somministrato una volta al giorno per 2 giorni di studio. Secondo la stima farmacocinetica di popolazione, la biodisponibilità media è risultata pari al 64%.

Il confronto tra i risultati di questi due studi e quelli farmacocinetici ottenuti nella popolazione adulta mostra che i range di AUC0-24 ore sono molto simili in tutte le fasce d'età, inclusi gli adulti. I valori medi di AUC0-24 ore e di Cmax sono risultati anch'essi simili nelle fasce d'età pediatriche di età inferiore a 12 anni, anche se si è osservata una tendenza alla riduzione dei valori medi di AUC0-24 ore e di Cmax con l'aumentare dell'età, che si è dimostrata correlata all'età stessa. Questa tendenza è risultata più evidente per i valori medi di clearance e di emivita (t½). Tuttavia, ciò era prevedibile poiché la clearance dipende dalle variazioni di massa, crescita e funzionalità renale associata alla crescita, come dimostrato dalla modellizzazione farmacocinetica di popolazione.

Nella Tabella 3 sono riassunti i range stimati mediante modellizzazione per l'AUC0-24 ore di ganciclovir provenienti da questi due studi, nonché la media e la deviazione standard dei valori di AUC0-24 ore, Cmax, clearance e t½ nelle corrispondenti fasce d'età pediatriche, confrontati con gli adulti.

Parametri farmacocinetici del ganciclovir nelle corrispondenti fasce d'età pediatriche

rispetto agli adulti

Tabella 3

*Estratto dal rapporto dello studio PV 16000.

La dose giornaliera singola di valganciclovir nei due studi sopra menzionati è stata determinata in base alla superficie corporea (BSA) e alla clearance della creatinina (CrCl), calcolata mediante la formula modificata di Schwartz:

Dose pediatrica (mg) = 7 × BSA × CrCl (vedere la formula per la BSA di Mosteller e la formula per la CrCl di Schwartz), dove:

;

;

dove k = 0,45* per pazienti di età <2 anni, k = 0,55 per ragazzi di età compresa tra 2 e 13 anni e ragazze di età compresa tra 2 e 16 anni, k = 0,7 per ragazzi di età compresa tra 13 e 16 anni.

La dose non deve superare i 900 mg della dose per adulti. Se la clearance della creatinina calcolata secondo Schwartz supera i 150 ml/min/1,73 m², nel calcolo deve essere utilizzato il valore massimo di 150 ml/min/1,73 m².

La farmacocinetica di ganciclovir dopo somministrazione di valganciclovir (granulato per soluzione orale) è stata inoltre valutata in due studi condotti su neonati e lattanti con infezione congenita sintomatica da CMV. Nel primo studio, 24 neonati di età compresa tra 8 e 34 giorni hanno ricevuto ganciclovir 6 mg/kg per via endovenosa due volte al giorno. Successivamente, i pazienti hanno ricevuto valganciclovir per via orale, con una dose di valganciclovir granulato per soluzione orale compresa tra 14 mg/kg e 20 mg/kg due volte al giorno, per una durata totale del trattamento di 6 settimane. La dose di valganciclovir granulato per soluzione orale di

16 mg/kg due volte al giorno garantisce un'esposizione a ganciclovir comparabile a quella ottenuta con 6 mg/kg endovena due volte al giorno nei neonati, nonché analoga alla dose endovenosa efficace per adulti di 5 mg/kg.

Nel secondo studio, 109 neonati di età compresa tra 2 e 30 giorni hanno ricevuto 16 mg/kg di valganciclovir granulato per soluzione orale due volte al giorno per 6 settimane, dopodiché 96 dei 109 pazienti arruolati sono stati randomizzati per continuare il trattamento con valganciclovir o placebo per ulteriori 6 mesi. Tuttavia, l'AUC media 0-12 ore è risultata inferiore rispetto ai valori medi di AUC 0-12 ore del primo studio. In Tabella 4 sono riportati i valori medi di AUC, Cmax e t½, comprese le deviazioni standard, in confronto con gli adulti.

Parametri farmacocinetici di ganciclovir e valganciclovir nei bambini

in confronto con gli adulti

Tabella 4

GAN = ganciclovir, per via endovenosa.

VAL = valganciclovir, per via orale.

Questi dati sono troppo limitati per trarre conclusioni sull'efficacia o fornire raccomandazioni posologiche nei bambini con infezione congenita da CMV.

Pazienti anziani

Non sono stati condotti studi sulla farmacocinetica di valganciclovir o ganciclovir in adulti di età pari o superiore a 65 anni (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

Pazienti con compromissione renale

La farmacocinetica di ganciclovir dopo somministrazione orale di una dose singola di 900 mg di valganciclovir è stata valutata in 24 volontari con compromissione renale senza altre patologie.

Parametri farmacocinetici di ganciclovir dopo somministrazione orale di una dose singola di 900 mg di valganciclovir in forma di compresse in pazienti con diversi gradi di compromissione renale.

Tabella 5

La compromissione della funzione renale determina una riduzione del clearance del ganciclovir da valganciclovir con conseguente aumento del periodo di emivita terminale. Pertanto, nei pazienti con compromissione della funzione renale è necessaria una correzione della dose (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Proprietà farmacocinetiche»).

Pazienti in emodialisi

Per i pazienti sottoposti a emodialisi non possono essere fornite raccomandazioni posologiche per valganciclovir, poiché la dose individuale di valganciclovir per questi pazienti è inferiore a 450 mg, contenuti in una compressa. Pertanto, valganciclovir in forma di compresse rivestite con film non deve essere utilizzato in questi pazienti (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Proprietà farmacocinetiche»).

Pazienti stabili dopo trapianto epatico

La farmacocinetica del ganciclovir derivato da valganciclovir in pazienti stabili dopo trapianto epatico è stata studiata in uno studio aperto incrociato (N=28) composto da 4 parti. La biodisponibilità del ganciclovir derivato da valganciclovir dopo una dose singola di 900 mg di valganciclovir somministrata dopo i pasti era di circa il 60%. L’AUC0-24h del ganciclovir era sovrapponibile a quella ottenuta dopo somministrazione endovenosa di ganciclovir alla dose di 5 mg/kg nei pazienti dopo trapianto epatico.

Pazienti con compromissione della funzione epatica

La sicurezza e l’efficacia di valganciclovir non sono state studiate nei pazienti con compromissione della funzione epatica. L’insufficienza epatica non dovrebbe influire sulla farmacocinetica del ganciclovir, poiché il farmaco viene eliminato attraverso i reni; pertanto non sono fornite raccomandazioni specifiche per la posologia.

Pazienti con fibrosi cistica

In uno studio farmacocinetico di Fase I che ha coinvolto pazienti sottoposti a trapianto polmonare con fibrosi cistica (FC) o senza FC, 31 pazienti (16 con FC / 15 senza FC) hanno ricevuto dopo il trapianto una profilassi con valganciclovir alla dose di 900 mg/giorno. Lo studio ha dimostrato che la fibrosi cistica non ha avuto un impatto statisticamente significativo sull’esposizione sistemica media totale al ganciclovir nei pazienti dopo trapianto polmonare. L’esposizione al ganciclovir nei pazienti dopo trapianto polmonare è risultata paragonabile a quella dimostratasi efficace nella prevenzione delle infezioni da CMV in altri pazienti sottoposti a trapianto d’organo.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Induzione e terapia di mantenimento della retinite da citomegalovirus in pazienti con sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS).
• Prevenzione dell’infezione da CMV in pazienti CMV-negativi sottoposti a trapianto di organi parenchimali da donatori CMV-positivi.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al valganciclovir, al ganciclovir o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Periodo di allattamento al seno (vedere la sezione «Uso durante la gravidanza o l’allattamento al seno»).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Interazioni tra medicinali e valganciclovir

Interazioni farmacocinetiche

Probenecid

L’assunzione concomitante orale di probenecid riduce statisticamente in modo significativo il clearan renale del ganciclovir (20%), aumentando statisticamente in modo significativo la sua esposizione (40%). Questo fenomeno è spiegato da un meccanismo di interazione basato sulla competizione per l’escrezione tubulare renale. È necessario monitorare attentamente i pazienti che assumono contemporaneamente probenecid e valganciclovir per evitare effetti tossici del ganciclovir.

Didanosina

È stato osservato un aumento sequenziale delle concentrazioni plasmatiche di didanosina in seguito all’associazione con somministrazione endovenosa di ganciclovir. Durante l’uso di dosi di 5 e 10 mg/kg/die per via endovenosa, è stato osservato un aumento dell’AUC (area sotto la curva concentrazione-tempo) della didanosina compreso tra il 38% e il 67%, confermando un’interazione farmacocinetica in caso di somministrazione concomitante di questi farmaci. Non è stato osservato un effetto significativo sulle concentrazioni di ganciclovir. Si raccomanda un monitoraggio attento dei pazienti per rilevare segni di tossicità da didanosina, ad esempio nei pazienti con pancreatite (vedere la sezione «Precauzioni particolari di impiego»).

Altri agenti antiretrovirali

Gli isoenzimi del citocromo P450 non sono coinvolti nella farmacocinetica del ganciclovir. Pertanto, non sono previste interazioni farmacocinetiche con inibitori della proteasi e inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa.

Interazioni farmacodinamiche

Imipenem-cilastatina

Sono stati riportati episodi di convulsioni in pazienti che assumevano contemporaneamente ganciclovir e imipenem-cilastatina, e l’interazione farmacodinamica tra questi due farmaci non può essere esclusa. Questi medicinali possono essere utilizzati contemporaneamente solo se il beneficio potenziale supera i rischi potenziali (vedere la sezione «Precauzioni particolari di impiego»).

Zidovudina

Sia la zidovudina che il ganciclovir possono causare neutropenia e anemia. L’uso concomitante di questi farmaci può determinare un’interazione farmacodinamica. Alcuni pazienti potrebbero non tollerare una terapia concomitante alla dose piena (vedere la sezione «Precauzioni particolari di impiego»).

Possibili interazioni con altri medicinali

La tossicità può aumentare con l’uso concomitante di ganciclovir/valganciclovir e altri medicinali mielosoppressori o che alterano la funzionalità renale. Tra questi rientrano gli analoghi nucleosidici (ad esempio zidovudina, didanosina, stavudina) e analoghi nucleotidici (ad esempio tenofovir, adefovir), gli immunosoppressori (ad esempio ciclosporina, tacrolimus, micofenilato mofetile), gli agenti antineoplastici (ad esempio doxorubicina, vinblastina, vincristina, idrossiurea) e gli agenti antibatterici (trimetoprim/sulfamidici, dapsona, anfotericina B, flucitosina, pentamidina). Pertanto, questi medicinali devono essere somministrati contemporaneamente al valganciclovir solo se il beneficio terapeutico atteso supera i possibili rischi (vedere la sezione «Precauzioni particolari di impiego»).

Caratteristiche particolari di impiego.

Ipersensibilità crociata

A causa della somiglianza strutturale tra ganciclovir e aciclovir o penciclovir, è possibile che si verifichino reazioni di ipersensibilità crociata tra questi farmaci. Pertanto, va usata cautela nel prescrivere valganciclovir a pazienti con nota ipersensibilità ad aciclovir o penciclovir (o ai loro pro-farmaci, rispettivamente valaciclovir e famciclovir).

Mutagenicità, teratogenicità, cancerogenicità, fertilità e contraccezione

Prima dell’inizio del trattamento con valganciclovir, i pazienti devono essere informati dei potenziali rischi per il feto. Negli studi su animali, il ganciclovir ha dimostrato effetti mutageni, teratogeni e cancerogeni, nonché un’azione inibitoria sulla fertilità. Di conseguenza, il valganciclovir deve essere considerato un potenziale teratogeno e cancerogeno nell’uomo, in grado di causare malformazioni congenite e tumori. Sulla base dei risultati degli studi clinici e preclinici, si ritiene probabile che il valganciclovir possa causare inibizione temporanea o permanente della spermatogenesi. Alle donne in età fertile deve essere raccomandato di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per almeno 30 giorni dopo la sua interruzione. Ai maschi si raccomanda di utilizzare un metodo contraccettivo di barriera durante il trattamento e per almeno 90 giorni successivamente, a meno che non si sia certi che la partner non corra rischio di gravidanza (vedi sezioni «Uso in gravidanza o durante l’allattamento», «Effetti indesiderati»).

Il valganciclovir può esercitare tossicità cancerogena e riproduttiva a lungo termine.

Mielosoppressione

Sono stati osservati nei pazienti trattati con valganciclovir (e ganciclovir) gravi casi di leucopenia, neutropenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia, soppressione del midollo osseo e anemia aplastica. Il trattamento non deve essere iniziato se il conteggio assoluto dei neutrofili è inferiore a 500 cellule/µL, il numero di piastrine è inferiore a 25.000/µL o il livello di emoglobina è inferiore a 80 g/L (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi», «Effetti indesiderati»).

Se la profilassi prosegue per oltre 100 giorni, si deve considerare il possibile rischio di sviluppare leucopenia e neutropenia (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi», «Effetti indesiderati», «Farmacodinamica»).

Il valganciclovir deve essere somministrato con cautela ai pazienti con citoopenia ematologica preesistente o con citoopenia ematologica legata a farmaci in anamnesi, e ai pazienti sottoposti a radioterapia.

Si raccomanda di effettuare regolarmente durante il trattamento un emocromo completo e il conteggio delle piastrine. Un monitoraggio ematologico più frequente, almeno a ogni visita presso il centro trapianti, può essere giustificato nei pazienti con insufficienza renale e nei bambini. Se nei pazienti si sviluppano gravi leucopenia, neutropenia, anemia e/o trombocitopenia, si raccomanda di valutare la necessità di trattamento con fattori emopoietici e/o l’interruzione della terapia (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Differenza nella biodisponibilità della formulazione orale di ganciclovir

La biodisponibilità del ganciclovir dopo una dose orale singola di 900 mg di valganciclovir è di circa il 60%, rispetto a circa il 6% dopo somministrazione orale di 1000 mg di ganciclovir (in capsule). Un’eccessiva dose di ganciclovir può causare effetti indesiderati potenzialmente letali. È pertanto fondamentale seguire scrupolosamente le raccomandazioni posologiche all’inizio del trattamento, nel passaggio dalla terapia induttiva a quella di mantenimento e nei pazienti che passano dal ganciclovir orale al valganciclovir, poiché il valganciclovir non può essere sostituito al ganciclovir in rapporto uno a uno. I pazienti che passano dalle capsule di ganciclovir devono essere informati del rischio di sovradosaggio se assumono un numero di compresse di valganciclovir superiore a quello prescritto (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi», «Sovradosaggio»).

Alterazioni della funzionalità renale

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale è necessario adeguare la dose in base alla clearance della creatinina (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi», «Farmacocinetica»).

Le compresse rivestite con film di valganciclovir non devono essere somministrate a pazienti in emodialisi (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi», «Farmacocinetica»).

Uso con altri medicinali

Convulsioni sono state riportate in pazienti che assumevano imipenem-cilastatene e ganciclovir. Il valganciclovir non deve essere somministrato contemporaneamente all’imipenem-cilastatene, a meno che il potenziale beneficio non superi i rischi (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Nei pazienti che assumono valganciclovir e: 1) didanosina; 2) farmaci noti per causare mielosoppressione (ad esempio zidovudina); o 3) sostanze che alterano la funzionalità renale, si deve monitorare attentamente la comparsa di tossicità additiva (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Uno studio clinico controllato sull’uso del valganciclovir per la profilassi delle infezioni da CMV nel trapianto non ha incluso pazienti sottoposti a trapianto di polmone o intestino. Pertanto, l’esperienza in questi pazienti trapiantati è limitata.

Smaltimento del medicinale non utilizzato e di quello con data di scadenza scaduta: è necessario ridurre al minimo l’introduzione del medicinale nell’ambiente. Il medicinale non deve essere gettato nelle acque di scarico né nei rifiuti domestici. Per lo smaltimento, deve essere utilizzato un sistema di raccolta specifico, se disponibile.

Uso in gravidanza o durante l’allattamento.

Contraccezione negli uomini e nelle donne

A causa della possibile tossicità riproduttiva e teratogenicità, le donne in età fertile devono ricevere consulenza riguardo all’uso di un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per almeno 30 giorni dopo la sua interruzione. Ai maschi si raccomanda di utilizzare metodi contraccettivi di barriera durante e per almeno 90 giorni dopo il trattamento con valganciclovir, a meno che non si sia certi che la partner non corra rischio di gravidanza (vedi sezioni «Caratteristiche particolari di impiego» e «Proprietà farmacologiche»).

Gravidanza

La sicurezza dell’uso di valganciclovir in donne in gravidanza non è stata stabilita. Il suo metabolita attivo, il ganciclovir, attraversa facilmente la placenta umana. Sulla base del suo meccanismo d’azione farmacologico e della tossicità riproduttiva osservata negli studi sugli animali con ganciclovir, esiste un rischio teorico di teratogenicità nell’uomo.

Il valganciclovir non deve essere somministrato durante la gravidanza a meno che il beneficio per la donna non superi il potenziale rischio di danni teratogeni al feto.

Allattamento

Non è noto se il ganciclovir passi nel latte materno, ma non si può escludere la possibilità di escrezione del ganciclovir nel latte materno e di gravi effetti indesiderati nel neonato. Dati ottenuti da studi sugli animali mostrano che il ganciclovir viene escreto nel latte durante la lattazione nei ratti. Pertanto, l’allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con valganciclovir (vedi sezione «Controindicazioni»).

Fertilità

In un piccolo studio clinico su pazienti sottoposti a trapianto renale e trattati con valganciclovir per la profilassi dell’infezione da CMV per un periodo fino a 200 giorni, è stato osservato un effetto del valganciclovir sulla spermatogenesi, con riduzione della concentrazione e della motilità degli spermatozoi, rilevati dopo la fine del trattamento. Tale effetto è risultato reversibile, con recupero della concentrazione media e della motilità degli spermatozoi a livelli paragonabili a quelli dei gruppi di controllo non trattati, entro circa 6 mesi dall’interruzione del valganciclovir.

Negli studi sugli animali, il ganciclovir ha causato alterazioni della fertilità in topi maschi e femmine, nonché inibizione della spermatogenesi e atrofia testicolare in topi, ratti e cani, alle dosi considerate clinicamente rilevanti.

Alla luce dei risultati degli studi clinici e preclinici, si ritiene probabile che il ganciclovir (e il valganciclovir) possa causare inibizione temporanea o permanente della spermatogenesi nell’uomo (vedi sezione «Caratteristiche particolari di impiego»).

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

Non sono stati condotti studi specifici per valutare l’impatto sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Convulsioni, capogiri e confusione mentale sono stati riportati durante il trattamento con valganciclovir e/o ganciclovir. Se tali sintomi si manifestano, possono influire sulla capacità di svolgere attività che richiedono attenzione, compresa la guida di autoveicoli e l’uso di macchinari.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Dosi

Attenzione! Per evitare un sovradosaggio, è necessario seguire rigorosamente le raccomandazioni relative al dosaggio (vedi sezioni «Informazioni importanti sull’uso del medicinale» e «Sovradosaggio»).

Il valganciclovir viene rapidamente e intensamente metabolizzato a ganciclovir dopo somministrazione orale. L’assunzione orale di valganciclovir 900 mg due volte al giorno è terapeuticamente equivalente all’amministrazione endovenosa di ganciclovir 5 mg/kg due volte al giorno.

Trattamento della retinite da citomegalovirus

Pazienti adulti

Terapia induttiva della retinite da CMV

Nei pazienti con retinite attiva da CMV, la dose raccomandata è di 900 mg di valganciclovir (2 compresse del medicinale Gancil da 450 mg) due volte al giorno per 21 giorni, preferibilmente assunte con il cibo. Un trattamento induttivo prolungato aumenta il rischio di tossicità sul midollo osseo (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Terapia di mantenimento della retinite da CMV

Dopo la terapia induttiva o nei pazienti con retinite da CMV non attiva, la dose raccomandata è di 900 mg di valganciclovir (2 compresse del medicinale Gancil da 450 mg) una volta al giorno, preferibilmente con il cibo. Se la retinite peggiora, può essere ripetuta la terapia induttiva; tuttavia, si deve considerare la possibile resistenza virale ai farmaci.

La durata della terapia di mantenimento deve essere stabilita individualmente.

Bambini

La sicurezza e l’efficacia del valganciclovir nel trattamento della retinite da CMV non sono state stabilite in studi clinici adeguati e ben controllati condotti su bambini.

Prevenzione dell’infezione da CMV nel trapianto di organi parenchimali

Pazienti adulti

Nei pazienti sottoposti a trapianto renale, la dose raccomandata è di 900 mg (2 compresse del medicinale Gancil da 450 mg) una volta al giorno, da iniziare entro 10 giorni dal trapianto e da proseguire fino a 100 giorni dopo il trapianto. La profilassi può essere prolungata fino a 200 giorni dopo il trapianto (vedi sezioni «Informazioni importanti sull’uso del medicinale», «Effetti indesiderati», «Farmacodinamica»).

Nei pazienti sottoposti a trapianto di organi parenchimali diversi dal rene, la dose raccomandata è di 900 mg (2 compresse del medicinale Gancil da 450 mg) una volta al giorno, da iniziare entro 10 giorni dal trapianto e da proseguire fino a 100 giorni dopo il trapianto.

Le compresse devono essere assunte preferibilmente con il cibo.

Bambini

Il medicinale Gancil compresse rivestite con film può essere utilizzato nei bambini a partire dai 16 anni di età. Nei pazienti dai 16 anni in su, si applica lo stesso dosaggio previsto per gli adulti.

Indicazioni particolari per il dosaggio

Bambini

Il dosaggio nei bambini dopo trapianto di organi parenchimali deve essere stabilito dal medico in modo individuale, in base alla funzionalità renale del paziente e alla superficie corporea.

Anziani

Per questa popolazione di pazienti, la sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite. Studi clinici su adulti di età pari o superiore a 65 anni non sono stati condotti. Poiché la clearance renale diminuisce con l’età, il medicinale Gancil deve essere somministrato con particolare attenzione allo stato renale di questi pazienti (vedi tabella qui sotto).

Pazienti con insufficienza renale

È necessario monitorare attentamente i livelli sierici di creatinina o la clearance della creatinina calcolata. Il dosaggio deve essere adattato in base alla clearance della creatinina, come indicato nella tabella 6 (vedi sezioni «Informazioni importanti sull’uso del medicinale», «Farmacocinetica»).

La clearance della creatinina (ml/min) può essere calcolata a partire dal livello sierico di creatinina mediante le seguenti formule:

Per gli uomini = (140 – età [anni]) × (peso corporeo [kg])_____

(72) × (0,011 × creatinina sierica [µmol/l])

Per le donne = 0,85 × valore negli uomini

Dosaggio del medicinale Valganciclovir in base alla clearance della creatinina

Tabella 6

Pazienti in emodialisi

Per i pazienti in emodialisi (clearance della creatinina <10 ml/min) non è possibile fornire raccomandazioni posologiche. Pertanto, il valganciclovir in compresse rivestite con film non deve essere utilizzato in questi pazienti (vedere sezioni «Proprietà farmacologiche», «Farmacocinetica»).

Pazienti con compromissione della funzione epatica

La sicurezza e l'efficacia delle compresse di valganciclovir nei pazienti con compromissione della funzione epatica non sono state stabilite (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti con grave leucopenia, neutropenia, anemia, trombocitopenia e pancitopenia

Vedere sezione «Proprietà farmacologiche» prima dell'inizio della terapia.

Se durante il trattamento con il medicinale Gancil si verifica un significativo peggioramento dell'ematocrito, si dovrà prendere in considerazione la possibilità di un trattamento con fattori ematopoietici o l'interruzione della terapia (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»).

Modalità di somministrazione

Il valganciclovir deve essere somministrato per via orale; si raccomanda di assumerlo preferibilmente durante i pasti (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Avvertenze per l'uso

Le compresse non devono essere spezzate né frantumate. Il valganciclovir è considerato un agente potenzialmente teratogeno e cancerogeno per l'uomo. Si raccomanda cautela nel maneggiare compresse rotte (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»). Si deve evitare il contatto diretto con compresse spezzate o frantumate sulla pelle o sulle membrane mucose. In caso di contatto accidentale, la zona interessata deve essere accuratamente lavata con acqua e sapone; gli occhi devono essere sciacquati con acqua sterile o, in mancanza, con acqua corrente.

Popolazione pediatrica

Il medicinale Gancil compresse rivestite con film può essere utilizzato nei bambini a partire dai 16 anni di età.

Nei pazienti di età pari o superiore a 16 anni, si deve utilizzare la posologia prevista per gli adulti.

Sovradosaggio.

Esperienza di sovradosaggio con valganciclovir e ganciclovir per somministrazione endovenosa

Si prevede che un sovradosaggio di valganciclovir possa causare un aumento della tossicità renale (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Proprietà farmacologiche»).

Sono stati riportati casi di sovradosaggio, anche letali, durante studi clinici e nel periodo post-marketing con il ganciclovir somministrato per via endovenosa. In alcuni di questi casi non sono stati osservati effetti negativi. Nella maggior parte dei pazienti si sono manifestati uno o più degli effetti collaterali seguenti:

• tossicità ematologica: mielosoppressione, in particolare pancitopenia, insufficienza del midollo osseo, leucopenia, neutropenia, granulocitopenia;
• epatotossicità: epatite, alterazione della funzionalità epatica;
• tossicità renale: peggioramento dell'ematuria in pazienti con preesistente compromissione renale, insufficienza renale acuta, aumento dei livelli di creatinina;
• tossicità gastrointestinale: dolore addominale, diarrea, vomito;
• neurotossicità: tremore generalizzato, convulsioni.

L'emodialisi e l'idratazione possono essere utili per ridurre la concentrazione plasmatica nei pazienti che hanno ricevuto una dose eccessiva di valganciclovir.

Effetti indesiderati.

Valganciclovir è un profarmaco del ganciclovir, che viene rapidamente e intensamente metabolizzato a ganciclovir dopo somministrazione orale. Gli effetti indesiderati associati all'uso di ganciclovir possono essere previsti anche con l'uso di valganciclovir. Tutte le reazioni avverse osservate con valganciclovir durante gli studi clinici erano state precedentemente osservate con ganciclovir. Pertanto, di seguito sono riportati tutti gli effetti indesiderati segnalati durante la somministrazione endovenosa o orale (questa forma farmaceutica non è più utilizzata) di ganciclovir o valganciclovir.

Nei pazienti trattati con valganciclovir/ganciclovir, le reazioni avverse più gravi e frequenti sono state quelle ematologiche, comprese neutropenia, anemia e trombocitopenia (vedere il paragrafo «Informazioni importanti di sicurezza»).

Le frequenze degli effetti indesiderati sono state calcolate sulla base dei dati ottenuti dalla popolazione generale di pazienti (n=1704) che hanno ricevuto terapia di mantenimento con ganciclovir o valganciclovir. Fanno eccezione la reazione anafilattica, agranulocitosi e granulocitopenia, per le quali le frequenze sono state calcolate sulla base dell'esperienza post-marketing. Le reazioni avverse sono elencate in base alle classi di sistema organo secondo MedDRA e la frequenza è definita secondo le seguenti categorie: molto frequente (≥ 1/10), frequente (≥ 1/100, < 1/10), non frequente (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10000, < 1/1000).

Il profilo generale di sicurezza di ganciclovir/valganciclovir nelle popolazioni di pazienti HIV e nei pazienti post-trapianto è comparabile, ad eccezione del distacco della retina, segnalato solo nei pazienti con retinite da CMV. Tuttavia, esistono alcune differenze nella frequenza di singole reazioni. Valganciclovir è associato a un rischio più elevato di diarrea rispetto al ganciclovir somministrato per via endovenosa. Febbre, infezioni da Candida, depressione, neutropenia grave (ANC < 500/μL) e reazioni cutanee sono state segnalate più frequentemente nei pazienti HIV.

Infezioni e infestazioni: molto frequente – infezioni da Candida, in particolare candidosi della mucosa orale, infezioni delle vie respiratorie superiori; frequente – sepsi, influenza, infezioni del tratto urinario, cellulite.

Sistema ematico e linfatico: molto frequente – neutropenia, anemia; frequente – trombocitopenia, leucopenia, pancitopenia; non frequente – insufficienza del midollo osseo; raro – anemia aplastica, agranulocitosi*, granulocitopenia*.

Sistema immunitario: frequente – ipersensibilità; raro – reazioni anafilattiche.

Metabolismo e nutrizione: molto frequente – riduzione dell'appetito; frequente – perdita di peso.

Disturbi psichiatrici: frequente – depressione, ansia, confusione mentale; non frequente – agitazione, disturbo psicotico, alterazione del pensiero, allucinazioni.

Sistema nervoso: molto frequente – cefalea; frequente – insonnia, neuropatia periferica, capogiri, parestesia, ipoestesia, convulsioni, disgeusia (alterazione del gusto); non frequente – tremore.

Organi della vista: frequente – alterazione della vista, distacco della retina**, corpi mobili nel corpo vitreo, dolore oculare, congiuntivite, edema maculare.

Organi dell'udito e dell'equilibrio: frequente – dolore all'orecchio; non frequente – sordità.

Sistema cardiaco: non frequente – aritmia.

Sistema vascolare: non frequente – ipotensione.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: molto frequente – dispnea, tosse.

Apparato gastrointestinale: molto frequente – diarrea, nausea, vomito, dolore addominale; frequente – dolore nell'area superiore dell'addome, dispepsia, stitichezza, meteorismo, disfagia, distensione addominale, ulcere orali, pancreatite.

Sistema epatobiliare: frequente – aumento dei livelli ematici di fosfatasi alcalina, alterazione della funzionalità epatica, aumento dei livelli di aspartato aminotrasferasi; aumento dei livelli di alanina aminotrasferasi.

Pelle e tessuto sottocutaneo: molto frequente – dermatite; frequente – sudorazione notturna, prurito, eruzione cutanea, alopecia; non frequente – orticaria, secchezza della pelle.

Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo: frequente – dolore alla schiena, mialgia, artralgia, crampi muscolari.

Renali e delle vie urinarie: frequente – alterazione della funzionalità renale, riduzione del clearance della creatinina, aumento dei livelli ematici di creatinina; non frequente – ematuria, insufficienza renale.

Sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie: non frequente – sterilità maschile.

Condizioni generali e reazioni nel sito di somministrazione: molto frequente – ipertermia, affaticamento; frequente – dolore, brividi, malessere, astenia; non frequente – dolore toracico.

*La frequenza degli effetti indesiderati è stata calcolata sulla base dei dati ottenuti durante l'esperienza post-marketing del farmaco; tutte le altre categorie di frequenza si basano sui dati ottenuti durante gli studi clinici.

**Il distacco della retina è un effetto indesiderato segnalato solo in pazienti con AIDS che hanno ricevuto valganciclovir per il trattamento della retinite da CMV.

Descrizione di singole reazioni avverse

Neutropenia. Il rischio di sviluppare neutropenia non può essere previsto sulla base del conteggio dei neutrofili prima del trattamento. Generalmente, la neutropenia si manifesta durante la prima o la seconda settimana di terapia induttiva. Di norma, il conteggio cellulare si normalizza entro 2–5 giorni dall'interruzione del farmaco o dalla riduzione della dose (vedere il paragrafo «Informazioni importanti di sicurezza»).

Trombocitopenia. I pazienti con un conteggio iniziale di piastrine basso (< 100000/μL) hanno un rischio più elevato di sviluppare trombocitopenia. I pazienti con immunosoppressione iatrogena dovuta al trattamento con immunosoppressori hanno un rischio più elevato di trombocitopenia rispetto ai pazienti con AIDS (vedere il paragrafo «Informazioni importanti di sicurezza»). La trombocitopenia grave può essere associata a emorragie potenzialmente letali.

Dipendenza degli effetti indesiderati dalla durata della terapia e dall'indicazione. La neutropenia grave (ANC < 500/μL) si è verificata più frequentemente nei pazienti con retinite da CMV (14%) trattati con valganciclovir o ganciclovir per via endovenosa o orale, rispetto ai pazienti post-trapianto di organi parenchimali che hanno ricevuto valganciclovir o ganciclovir per via orale. Nei pazienti che hanno ricevuto valganciclovir o ganciclovir per via orale fino al giorno 100 dopo il trapianto, la frequenza di neutropenia grave è stata rispettivamente del 5% e del 3%, mentre nei pazienti trattati con valganciclovir fino al giorno 200 dopo il trapianto, la frequenza di neutropenia grave è stata del 10%.

Un maggiore aumento dei livelli sierici di creatinina è stato osservato nei pazienti post-trapianto di organi parenchimali trattati con valganciclovir o ganciclovir per via orale fino al giorno 100 o al giorno 200 dopo il trapianto, rispetto ai pazienti con retinite da CMV. Tuttavia, l'alterazione della funzionalità renale è una caratteristica tipica dei pazienti post-trapianto di organi parenchimali.

Il profilo generale di sicurezza di valganciclovir non è cambiato con il prolungamento della profilassi fino a 200 giorni nei pazienti post-trapianto renale ad alto rischio. È stata segnalata una frequenza leggermente più elevata di leucopenia nel gruppo trattato per 200 giorni, mentre le frequenze di neutropenia, anemia e trombocitopenia erano simili in entrambi i gruppi.

Popolazione pediatrica

Valganciclovir è stato studiato in 179 bambini a rischio di infezione da CMV (età da 3 settimane a 16 anni) dopo trapianto di organi parenchimali e in 133 neonati con infezione congenita da CMV sintomatica (età da 2 a 31 giorni), con un'esposizione a ganciclovir da 2 a 200 giorni.

Negli studi clinici pediatrici, le reazioni avverse più frequentemente segnalate sono state diarrea, nausea, neutropenia, leucopenia e anemia.

Nei bambini e negli adulti dopo trapianto di organi parenchimali, il profilo generale di sicurezza è stato simile. Inoltre, in due studi pediatrici dopo trapianto di organi parenchimali è stata segnalata una frequenza leggermente più elevata di neutropenia rispetto agli adulti, ma non è stata osservata alcuna correlazione tra neutropenia e manifestazioni infettive nella popolazione pediatrica. Il rischio più elevato di citopenia nei neonati e nei lattanti richiede un rigoroso monitoraggio dell'emocromo completo in questi gruppi di età (vedere il paragrafo «Informazioni importanti di sicurezza»).

Nei bambini con trapianto renale, il prolungamento dell'esposizione a valganciclovir fino a 200 giorni non è stato associato a un aumento generale della frequenza degli effetti indesiderati. La frequenza di neutropenia grave (<500/μL) è risultata più elevata nei bambini con malattia renale trattati fino a 200 giorni, rispetto ai bambini trattati fino a 100 giorni e rispetto ai pazienti adulti post-trapianto renale trattati fino a 100 o 200 giorni (vedere il paragrafo «Informazioni importanti di sicurezza»).

Per quanto riguarda neonati o lattanti con infezione congenita da CMV sintomatica trattati con valganciclovir, i dati sono limitati, ma il profilo di sicurezza corrisponde al noto profilo di sicurezza di valganciclovir/ganciclovir.

Periodo di validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura non superiore a 25 °C in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

10 compresse in blister; 6 blister in una scatola di cartone.

60 compresse in contenitore; 1 contenitore in una scatola di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Hetero Labs Limited.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Unit-V, Block V and V-A, TSIIC - Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, India.