Галара

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ГАЛАРА (GALARA)

Состав:

действующее вещество: прегабалин;

1 капсула твердая содержит прегабалина 75 мг или 150 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая тип 102, крахмал кукурузный, тальк, стеарат магния; капсула (корпус и крышечка): диоксид титана (E 171), оксид железа красный (Е 172), желатин.

Лекарственная форма. Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства:

• капсулы твердые по 75 мг: твердые желатиновые капсулы, размер № 4, непрозрачная крышечка красно-коричневого цвета и непрозрачный корпус белого цвета, содержащие белый или почти белый порошок;
• капсулы твердые по 150 мг: твердые желатиновые капсулы, размер № 2, непрозрачная крышечка красно-коричневого цвета и непрозрачный корпус белого цвета, содержащие белый или почти белый порошок.

Фармакотерапевтическая группа.

Анальгетики. Другие анальгетики и антипиретики. Габапентиноиды. Прегабалин.

Код АТХ N02B F02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Действующее вещество — прегабалин, являющийся аналогом гамма-аминомасляной кислоты [(S)-3-(аминометил)-5-метилгексановая кислота].

Механизм действия

Прегабалин связывается с вспомогательной субъединицей (α2–δ-белок) потенциал-зависимых кальциевых каналов в центральной нервной системе (ЦНС).

Клиническая эффективность и безопасность

Нейропатическая боль

В ходе исследований была продемонстрирована эффективность прегабалина для лечения диабетической нейропатии, постгерпетической невралгии и поражения спинного мозга. Его эффективность при других видах нейропатической боли не изучалась.

Прегабалин изучали в 10 контролируемых клинических исследованиях продолжительностью до 13 недель с режимом дозирования прегабалина 2 раза в сутки и в исследованиях продолжительностью до 8 недель с режимом дозирования 3 раза в сутки. Общие профили безопасности и эффективности при режимах дозирования 2 раза в сутки и 3 раза в сутки были схожими.

В ходе клинических исследований продолжительностью до 12 недель, в которых препарат применяли для лечения нейропатической боли, снижение боли периферического и центрального происхождения наблюдалось уже после первой недели и сохранялось на протяжении всего периода лечения.

В контролируемых клинических исследованиях периферической нейропатической боли у 35 % пациентов, принимавших прегабалин, и у 18 % пациентов, получавших плацебо, наблюдалось улучшение на 50 % по шкале оценки боли. Среди пациентов, у которых не возникала сонливость, такое улучшение наблюдалось у 33 % пациентов, принимавших прегабалин, и у 18 % пациентов из группы плацебо. Среди пациентов, у которых возникала сонливость, доля пациентов, ответивших на терапию, составила 48 % в группе прегабалина и 16 % в группе плацебо.

В контролируемом клиническом исследовании нейропатической боли центрального происхождения у 22 % пациентов, принимавших прегабалин, и у 7 % пациентов, получавших плацебо, наблюдалось улучшение на 50 % по шкале оценки боли.

Эпилепсия

Дополнительная терапия

Прегабалин изучали в 3 контролируемых клинических исследованиях продолжительностью 12 недель с режимом дозирования 2 раза в сутки или 3 раза в сутки. Общие профили безопасности и эффективности при режимах дозирования 2 раза в сутки и 3 раза в сутки были схожими.

Снижение частоты судорожных приступов наблюдалось уже на первой неделе.

Дети

Эффективность и безопасность применения прегабалина в качестве вспомогательного средства при эпилепсии у детей в возрасте до 12 лет и у подростков не установлены. Побочные реакции, наблюдавшиеся в исследовании фармакокинетики и переносимости, в которое были включены пациенты в возрасте от 3 месяцев до 16 лет (n = 65) с парциальными судорожными приступами, были схожи с побочными реакциями у взрослых. Результаты 12-недельного плацебо-контролируемого исследования с участием 295 детей в возрасте от 4 до 16 лет и 14-дневного плацебо-контролируемого исследования с участием 175 детей в возрасте от 1 месяца до младше 4 лет, целью которых была оценка эффективности и безопасности прегабалина в качестве дополнительной терапии парциальных судорожных приступов, а также двух открытых исследований безопасности продолжительностью 1 год с участием 54 и 431 ребенка соответственно в возрасте от 3 месяцев до 16 лет с эпилепсией указывают на то, что такие побочные реакции, как лихорадка и инфекции верхних дыхательных путей, у детей наблюдаются чаще, чем у взрослых пациентов с эпилепсией (см. разделы «Фармакокинетика», «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

В 12-недельном плацебо-контролируемом исследовании детям (в возрасте от 4 до 16 лет) назначали прегабалин по 2,5 мг/кг/сут (максимум 150 мг в сутки), прегабалин по 10 мг/кг/сут (максимум 600 мг в сутки) или плацебо. По меньшей мере 50 % снижение частоты парциальных судорожных приступов по сравнению с исходным уровнем наблюдалось у 40,6 % пациентов, принимавших прегабалин в дозе 10 мг/кг/сут (р = 0,0068 по сравнению с плацебо), у 29,1 % пациентов, принимавших прегабалин в дозе 2,5 мг/кг/сут (р = 0,2600 по сравнению с плацебо), и у 22,6 % пациентов, получавших плацебо.

В 14-дневном плацебо-контролируемом исследовании детям (в возрасте от 1 месяца до младше 4 лет) назначали прегабалин 7 мг/кг/сут, прегабалин 14 мг/кг/сут или плацебо. Медианная суточная частота приступов на исходном уровне и на заключительном визите составляла соответственно 4,7 и 3,8 для прегабалина в дозе 7 мг/кг/сут, 5,4 и 1,4 для прегабалина в дозе 14 мг/кг/сут и 2,9 и 2,3 для плацебо. Прегабалин в дозе 14 мг/кг/сут достоверно снижал логарифмически преобразованную частоту парциальных судорожных приступов по сравнению с плацебо (p = 0,0223); прегабалин в дозе 7 мг/кг/сут не продемонстрировал улучшения по сравнению с плацебо.

В 12-недельном плацебо-контролируемом исследовании пациентам с первичными генерализованными тонико-клоническими (ПГТК) приступами 219 пациентам в возрасте от 5 до 65 лет (из них 66 лиц в возрасте от 5 до 16 лет) назначали прегабалин в дозе 5 мг/кг/сут (максимум 300 мг в сутки) или 10 мг/кг/сут (максимум 600 мг в сутки) или плацебо в качестве дополнительной терапии. Снижение частоты ПГТК приступов по меньшей мере на 50 % наблюдалось у 41,3 %, 38,9 % и 41,7 % пациентов, принимавших прегабалин в дозе 5 мг/кг/сут, прегабалин в дозе 10 мг/кг/сут и плацебо соответственно.

Монотерапия (у пациентов с впервые диагностированным заболеванием)

Прегабалин изучали в 1 контролируемом клиническом исследовании продолжительностью 56 недель с режимом дозирования 2 раза в сутки. При применении прегабалина не было достигнуто одинакового уровня эффективности по сравнению с применением ламотриджина, согласно оценке через 6 месяцев по конечной точке — отсутствию судорожных приступов. Прегабалин и ламотриджин были одинаково безопасны и хорошо переносились.

Генерализованное тревожное расстройство

Прегабалин изучали в 6 контролируемых исследованиях продолжительностью 4–6 недель, одном исследовании продолжительностью 8 недель с участием пациентов пожилого возраста и одном длительном исследовании профилактики рецидива с двойной слепой фазой профилактики рецидива продолжительностью 6 месяцев.

Снижение симптомов генерализованного тревожного расстройства по шкале Гамильтона для оценки тревожности (HAM-A) наблюдалось уже на 1-й неделе.

В контролируемых клинических исследованиях (продолжительностью 4–8 недель) у 52 % пациентов, принимавших прегабалин, и у 38 % пациентов из группы плацебо наблюдалось улучшение не менее чем на 50 % по общей сумме баллов по шкале HAM-A от исходного уровня до конечной точки.

В ходе контролируемых исследований нечеткость зрения чаще наблюдалась у пациентов, принимавших прегабалин, чем у пациентов, получавших плацебо. В большинстве случаев это явление исчезало при продолжении терапии. Офтальмологическое обследование (включая проверку остроты зрения, формальную проверку поля зрения и исследование глазного дна при расширенном зрачке) в рамках контролируемых клинических исследований проводилось более чем у 3600 пациентов. Среди этих пациентов острота зрения ухудшилась у 6,5 % пациентов в группе прегабалина и у 4,8 % пациентов в группе плацебо. Изменения поля зрения выявлены у 12,4 % пациентов, принимавших прегабалин, и у 11,7 % пациентов из группы плацебо. Изменения глазного дна выявлены у 1,7 % пациентов, принимавших прегабалин, и у 2,1 % пациентов в группе плацебо.

Фибромиалгия

Эффективность прегабалина была установлена в одном 14-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании (F1) и в одном 6-недельном рандомизированном исследовании отмены (F2). В эти исследования включали пациентов с диагнозом «фибромиалгия» на основании критериев Американского колледжа ревматологов (распространенная боль в течение 3 месяцев в анамнезе и боль, присутствующая в 11 или более из 18 специфических болевых точек). Исследования продемонстрировали снижение боли по визуально-аналоговой шкале. Дополнительное улучшение было продемонстрировано по общей оценке пациента и по опроснику влияния фибромиалгии.

Дети. Было проведено плацебо-контролируемое исследование продолжительностью 15 недель с участием 107 детей в возрасте 12–17 лет с фибромиалгией, которые принимали прегабалин в дозе 75–450 мг в сутки. По результатам оценки первичной конечной точки эффективности (изменение общей интенсивности боли от базового уровня до 15-й недели; рассчитано с помощью 11-балльной шкалы оценки) было продемонстрировано численно большее улучшение состояния пациентов, принимавших прегабалин, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо, однако это улучшение не достигло статистической значимости. Наиболее частыми побочными реакциями, наблюдавшимися в клинических исследованиях, были головокружение, тошнота, головная боль, увеличение массы тела и утомляемость. Общий профиль безопасности у подростков был схожим с таковым у взрослых с фибромиалгией.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические показатели прегабалина в равновесном состоянии были схожими у здоровых добровольцев, пациентов с эпилепсией, принимавших противоэпилептические препараты, и у пациентов с хронической болью.

Абсорбция

Прегабалин быстро всасывается при приеме натощак и достигает максимальных концентраций в плазме крови в течение 1 часа после однократного или многократного применения. Рассчитанная биодоступность прегабалина при пероральном применении составляет ≥ 90 % и не зависит от дозы. При многократном применении равновесное состояние достигается через 24–48 часов. Скорость всасывания прегабалина снижается при одновременном приеме с пищей, что приводит к снижению максимальной концентрации (Cmax) примерно на 25–30 % и удлинению времени достижения максимальной концентрации (tmax) примерно до 2,5 часов. Однако прием прегабалина одновременно с пищей не оказывал клинически значимого влияния на степень его абсорбции.

Распределение

В ходе доклинических исследований было показано, что прегабалин проникает через гематоэнцефалический барьер у мышей, крыс и обезьян. Установлено, что прегабалин проникает через плаценту у крыс и выделяется в молоко крыс в период лактации. У человека объем распределения прегабалина после перорального применения составляет приблизительно 0,56 л/кг. Прегабалин не связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм

У человека прегабалин подвергается незначительному метаболизму. После введения дозы меченого радиоактивной меткой прегабалина приблизительно 98 % радиоактивного вещества выводилось с мочой в виде неизмененного прегабалина. Доля N-метилированного производного прегабалина — основного метаболита прегабалина, определяемого в моче — составляла 0,9 % от введенной дозы. В ходе доклинических исследований не происходило рацемизации S-энантиомера прегабалина в R-энантиомер.

Выведение

Прегабалин выводится из системного кровотока в неизмененном виде преимущественно почками. Средний период полувыведения прегабалина составляет 6,3 часа. Плазменный и почечный клиренс прегабалина прямо пропорциональны клиренсу креатинина (см. раздел «Фармакокинетика. Почки»).

Пациентам с нарушениями функции почек или пациентам, находящимся на гемодиализе, требуется коррекция дозы прегабалина (см. раздел «Способ применения и дозы», таблица).

Линейность/нелинейность

Фармакокинетика прегабалина является линейной для всего рекомендуемого диапазона доз. Вариабельность фармакокинетики прегабалина среди пациентов низкая (< 20 %). Фармакокинетика при многократном применении предсказуема на основании данных, полученных при однократном применении. Таким образом, нет необходимости в плановом контроле концентрации прегабалина в плазме крови.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пол

Результаты клинических исследований свидетельствуют об отсутствии клинически значимого влияния пола на концентрацию прегабалина в плазме крови.

Пациенты с нарушением функции почек

Клиренс прегабалина прямо пропорционален клиренсу креатинина. Кроме этого, прегабалин эффективно удаляется из плазмы крови с помощью гемодиализа (после 4 часов гемодиализа концентрация прегабалина в плазме крови снижается примерно на 50 %). Поскольку прегабалин выводится в основном почками, пациентам с нарушением функции почек необходимо снижать его дозу, а после гемодиализа применять дополнительную дозу (см. раздел «Способ применения и дозы», таблица).

Пациенты с нарушением функции печени

Специальные фармакокинетические исследования у пациентов с нарушением функции печени не проводились. Поскольку прегабалин не подвергается значительному метаболизму и выводится с мочой преимущественно в неизмененном виде, маловероятно, что нарушение функции печени окажет значимое влияние на концентрацию прегабалина в плазме крови.

Дети

Фармакокинетику прегабалина оценивали у детей с эпилепсией (возрастные группы: от 1 до 23 месяцев, от 2 до 6 лет, от 7 до 11 лет и от 12 до 16 лет) при применении доз 2,5 мг/кг/сут, 5 мг/кг/сут, 10 мг/кг/сут и 15 мг/кг/сут в ходе исследования фармакокинетики и переносимости.

После перорального применения прегабалина детям натощак tmax в плазме крови был в целом аналогичен во всех возрастных группах и составлял от 0,5 часа до 2 часов после приема.

Значения Cmax и площади под кривой зависимости концентрации от времени (AUC) прегабалина возрастали линейно с увеличением дозы в каждой возрастной группе. У детей с массой тела до 30 кг значения AUC были ниже на 30 %, что обусловлено увеличением на 43 % клиренса, скорректированного по массе тела, у этих пациентов по сравнению с пациентами с массой тела ≥ 30 кг.

Конечный период полувыведения прегабалина составлял в среднем приблизительно 3–4 часа у детей в возрасте до 6 лет и 4–6 часов у детей в возрасте от 7 лет.

В ходе популяционного фармакокинетического анализа было показано, что клиренс креатинина был значимой ковариатой для клиренса перорального прегабалина, а масса тела была значимой ковариатой для кажущегося объема распределения перорального прегабалина, и эта связь была аналогичной у детей и взрослых пациентов.

Фармакокинетику прегабалина у пациентов в возрасте до 3 месяцев не изучали (см. разделы «Фармакодинамика», «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Пациенты пожилого возраста

Клиренс прегабалина имеет тенденцию к снижению с возрастом. Такое снижение клиренса прегабалина при его пероральном применении согласуется со снижением клиренса креатинина, связанного с увеличением возраста. Пациентам с нарушениями функции почек, связанными с возрастом, может потребоваться снижение дозы прегабалина (см. раздел «Способ применения и дозы», таблица).

Женщины, кормящие грудью

Фармакокинетику прегабалина при его применении в дозе 150 мг каждые 12 часов (суточная доза 300 мг) оценивали у 10 женщин, кормящих грудью, не менее чем через 12 недель после родов. Грудное вскармливание не влияло или оказывало незначительное влияние на фармакокинетику прегабалина. Прегабалин проникал в грудное молоко, при этом его средние концентрации в равновесном состоянии составляли приблизительно 76 % концентраций в плазме крови матери. Рассчитанная доза, которую получает младенец с грудным молоком (при среднем потреблении молока 150 мл/кг/сут) от женщины, принимающей прегабалин в дозе 300 мг в сутки или в максимальной дозе 600 мг в сутки, составляет 0,31 или 0,62 мг/кг/сут соответственно. Эти рассчитанные дозы составляют приблизительно 7 % общей суточной дозы матери, пересчитанной на мг/кг.

Клинические характеристики.

Показания.

Нейропатическая боль.

Лекарственное средство показано для лечения нейропатической боли периферического или центрального происхождения у взрослых.

Эпилепсия.

Лекарственное средство показано взрослым в качестве дополнительной терапии при частичных судорожных приступах с вторичной генерализацией или без неё.

Генерализованное тревожное расстройство.

Лекарственное средство показано для лечения генерализованного тревожного расстройства у взрослых.

Фибромиалгия.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу и/или к вспомогательным компонентам лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Поскольку прегабалин выводится преимущественно в неизменённом виде с мочой, подвергается незначительному метаболизму в организме человека (≤ 2 % дозы выводится с мочой в виде метаболитов), in vitro не ингибирует метаболизм других препаратов и не связывается с белками плазмы крови, маловероятно, что прегабалин может вызывать фармакокинетическое взаимодействие или быть объектом такого взаимодействия.

Исследования взаимодействия лекарственных средств проводились только у взрослых пациентов.

Исследования in vivo и популяционный фармакокинетический анализ

Таким образом, в исследованиях in vivo не наблюдалось клинически значимого фармакокинетического взаимодействия между прегабалином и фенилтоином, карбамазепином, вальпроевой кислотой, ламотриджином, габапентином, лоразепамом, оксикодоном или этанолом. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что пероральные гипогликемические средства, диуретики, инсулин, фенобарбитал, тиагабин и топирамат не оказывают клинически значимого влияния на клиренс прегабалина.

Пероральные контрацептивы, норэтистерон и (или) этинилэстрадиол

Одновременное применение прегабалина с пероральными контрацептивами, норэтистероном и (или) этинилэстрадиолом не влияет на фармакокинетику равновесного состояния ни одного из этих лекарственных средств.

Лекарственные средства, влияющие на ЦНС

Прегабалин может потенцировать эффекты этанола и лоразепама. В период постмаркетингового наблюдения сообщалось о случаях дыхательной недостаточности, комы и смерти у пациентов, принимавших прегабалин одновременно с опиоидами и/или другими лекарственными средствами, угнетающими функцию ЦНС. Прегабалин, вероятно, усиливает нарушения когнитивных и основных двигательных функций, вызванные оксикодоном.

Взаимодействия у пожилых пациентов

Специальные исследования фармакодинамического взаимодействия с участием добровольцев пожилого возраста не проводились.

Особливости применения.

Пациенты с сахарным диабетом

Согласно действующей клинической практике, у некоторых пациентов с сахарным диабетом, у которых увеличилась масса тела во время терапии прегабалином, может потребоваться коррекция дозы гипогликемических лекарственных средств.

Реакции повышенной чувствительности

В пострегистрационный период сообщалось о развитии реакций гиперчувствительности, в частности ангионевротического отека, при применении прегабалина. При наличии таких симптомов, как отек лица, периорбитальный отек или отек верхних дыхательных путей, применение препарата следует немедленно прекратить.

Реакции со стороны кожи

При применении прегабалина редко сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях (ТКПР), включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, которые могут быть опасными для жизни или приводить к летальному исходу. Пациентам при назначении препарата следует сообщить о признаках и симптомах и внимательно наблюдать за кожными реакциями. При появлении признаков и симптомов, указывающих на эти реакции, необходимо немедленно отменить прегабалин и рассмотреть альтернативную терапию (при необходимости).

Головокружение, сонливость, потеря сознания, спутанность сознания и нарушения психики

Применение прегабалина сопровождалось возникновением головокружения и сонливости, что может увеличить риск травматических случаев (падений) у пожилых пациентов. В пострегистрационный период сообщалось о случаях потери сознания, спутанности сознания и нарушений психики. В связи с этим пациентам следует рекомендовать соблюдать осторожность до тех пор, пока они не узнают возможные эффекты этого лекарственного средства.

Нарушения зрения

В ходе контролируемых исследований нечеткость зрения чаще наблюдалась у пациентов, принимавших прегабалин, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. В большинстве случаев это явление исчезало при продолжении терапии. В ходе клинических исследований, в которых проводилось офтальмологическое обследование, частота случаев ухудшения остроты зрения и изменений поля зрения была выше у пациентов, принимавших прегабалин, по сравнению с пациентами из группы плацебо; частота возникновения изменений глазного дна была выше у пациентов из группы плацебо (см. раздел «Фармакодинамика»).

В пострегистрационный период сообщалось о побочных реакциях со стороны органов зрения, включая потерю зрения, нечеткость зрения или другие изменения остроты зрения, многие из которых были временными. После прекращения применения прегабалина эти симптомы со стороны органов зрения могут исчезнуть или уменьшиться.

Почечная недостаточность

Сообщалось о случаях развития почечной недостаточности, которая иногда была обратимой, после прекращения применения прегабалина.

Отмена сопутствующих противосудорожных препаратов

На данный момент недостаточно данных о возможности отмены сопутствующих противосудорожных препаратов после достижения контроля над судорогами при добавлении прегабалина к терапии с целью перехода на монотерапию прегабалином.

Симптомы отмены

У некоторых пациентов после прекращения краткосрочной или длительной терапии прегабалином наблюдались симптомы отмены. Были зафиксированы такие явления: бессонница, головная боль, тошнота, тревожность, диарея, гриппоподобный синдром, раздражительность, депрессия, суицидальные мысли, боль, судороги, гипергидроз и головокружение, указывающие на физическую зависимость. Появление симптомов отмены после прекращения приема прегабалина может указывать на лекарственную зависимость (см. раздел «Побочные реакции»). Эту информацию следует сообщить пациенту перед началом терапии.

Если применение прегабалина необходимо прекратить, рекомендуется делать это постепенно в течение не менее 1 недели независимо от показаний (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Судороги, в частности эпилептический статус и большие судорожные припадки, могут возникать во время терапии прегабалином или вскоре после прекращения его применения.

Данные о прекращении прегабалина после длительного применения указывают на то, что частота возникновения и степень тяжести симптомов отмены могут зависеть от дозы.

Хроническая сердечная недостаточность

В пострегистрационный период сообщалось о хронической сердечной недостаточности у некоторых пациентов, принимавших прегабалин. Такая реакция наблюдалась преимущественно при лечении нейропатической боли у пожилых пациентов с уже существующими сердечно-сосудистыми нарушениями. Эти пациенты должны получать прегабалин с осторожностью. После прекращения применения прегабалина это явление может исчезнуть.

Лечение нейропатической боли центрального происхождения вследствие поражения спинного мозга

При лечении нейропатической боли центрального происхождения, вызванной поражением спинного мозга, увеличивалась частота побочных реакций в целом, а также побочных реакций со стороны ЦНС, особенно сонливости. Это может быть связано с аддитивным действием сопутствующих лекарственных средств (например, антиспастических препаратов), необходимых для лечения этого состояния. Этот факт следует учитывать при назначении прегабалина при таком состоянии.

Подавление дыхания

Сообщалось о случаях тяжелого подавления дыхания в связи с применением прегабалина. Пациенты с нарушением дыхательной функции, респираторными или неврологическими заболеваниями, почечной недостаточностью, одновременным применением депрессантов ЦНС и пожилые люди могут иметь повышенный риск возникновения этой тяжелой побочной реакции. Для этих пациентов может потребоваться коррекция дозы.

Суицидальные мысли и поведение

Сообщалось о случаях суицидальных мыслей и поведения у пациентов, получавших терапию противосудорожными препаратами по различным показаниям. По результатам метаанализа данных, полученных в ходе рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противосудорожных препаратов, также наблюдалось небольшое повышение риска появления суицидальных мыслей и поведения. Механизм возникновения этого риска неизвестен. В постмаркетинговом периоде у пациентов, принимавших прегабалин, наблюдались случаи суицидальных мыслей и поведения (см. раздел «Побочные реакции»). Эпидемиологическое исследование с использованием дизайна самоконтролируемого исследования (сравнение периодов лечения с периодами без лечения у одного человека) продемонстрировало повышенный риск новых проявлений суицидального поведения и смерти от самоубийства у пациентов, принимавших прегабалин.

Пациентам (и их опекунам) рекомендуется обратиться за медицинской помощью при возникновении суицидальных мыслей или суицидального поведения. Необходимо тщательно наблюдать за пациентами на предмет признаков суицидальных мыслей и суицидального поведения, а также применять соответствующее лечение. Следует рассмотреть возможность прекращения применения лекарственного средства при суицидальных мыслях и поведении.

Ухудшение функции нижних отделов желудочно-кишечного тракта

В пострегистрационный период сообщалось о явлениях, связанных с нарушениями функции нижних отделов желудочно-кишечного тракта (непроходимость кишечника, паралитическая непроходимость кишечника, запор), при применении прегабалина вместе с лекарственными средствами, которые могут вызывать запор, например с опиоидными анальгетиками. При одновременном применении прегабалина и опиоидов следует принять меры для профилактики запоров (особенно у женщин и пожилых пациентов).

Одновременное применение с опиоидами

Препарат следует с осторожностью применять одновременно с опиоидами из-за риска подавления функции ЦНС (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В исследовании случай-контроль у лиц, применяющих опиоиды, повышенный риск смертности, связанной с опиоидами, наблюдался у пациентов, принимавших прегабалин одновременно с опиоидом, по сравнению с таковым при применении только опиоидов (скорректированное отношение шансов [aOR], 1,68 [95 % ДИ, 1,19–2,36]). Такой повышенный риск наблюдался при низких дозах прегабалина (≤ 300 мг, 1,52 aOR [95 % ДИ, 1,04–2,22]) с тенденцией к увеличению риска при высоких дозах прегабалина (> 300 мг, 2,55 aOR [95 % ДИ 1,24–5,06]).

Неправильное применение, злоупотребление или зависимость

Прегабалин может вызывать лекарственную зависимость, в том числе при применении в терапевтических дозах. Сообщалось о случаях неправильного применения и злоупотребления. Пациенты с анамнезом злоупотребления различными веществами находятся в группе повышенного риска неправильного применения, злоупотребления или зависимости от прегабалина, поэтому препарат следует применять с осторожностью. Перед назначением препарата необходимо тщательно оценить пациента на предмет риска неправильного применения, злоупотребления или зависимости от прегабалина. Во время лечения необходимо наблюдать за пациентом для выявления симптомов неправильного применения, злоупотребления или зависимости от прегабалина, таких как развитие привыкания, превышение назначенной дозы и поведение, направленное на получение препарата.

Энцефалопатия

Зафиксированы случаи энцефалопатии, возникающие преимущественно у пациентов с сопутствующими заболеваниями, которые могут спровоцировать энцефалопатию.

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция

Применение прегабалина в I триместре беременности может вызвать серьезные врожденные дефекты у нерожденного ребенка. Препарат не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда ожидаемая польза для матери явно превышает потенциальный риск для плода. Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

Применение в период беременности или лактации.

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция.

Женщинам репродуктивного возраста следует использовать эффективные средства контрацепции (см. раздел «Особенности применения»).

Беременность

В ходе исследований на животных была продемонстрирована репродуктивная токсичность.

Доказано, что прегабалин проникает через плаценту у крыс (см. раздел «Фармакокинетика»). Прегабалин может проникать через плаценту человека.

Основные врожденные пороки развития (ОВПР)

Данные скандинавского обсервационного исследования более чем 2700 беременностей, протекавших с приемом прегабалина в I триместре, показали более высокую распространенность ОВПР у детей (живорожденных или мертворожденных), принимавших прегабалин, по сравнению с популяцией, его не получавшей (5,9 % против 4,1 %).

Риск ОВПР в популяции, принимавшей прегабалин в I триместре, был несколько выше по сравнению с популяцией, его не принимавшей (скорректированный коэффициент распространенности и 95 % ДИ: 1,14 (0,96–1,35)), а также по сравнению с популяцией, принимавшей ламотриджин (1,29 (1,01–1,65)) или дулоксетин (1,39 (1,07–1,82)).

Анализ конкретных пороков развития показал более высокие риски пороков развития нервной системы, глаз, орофациальных щелей, пороков мочевыделительной системы и половых органов, однако цифры были небольшими, а оценки неточными.

Препарат не следует применять во время беременности, кроме случаев крайней необходимости (если ожидаемая польза для матери явно превышает потенциальный риск для плода).

Период лактации

Прегабалин попадает в грудное молоко (см. раздел «Фармакокинетика»). Неизвестно, влияет ли прегабалин на новорожденных/малышей. Необходимость прерывания грудного вскармливания или прекращения применения препарата следует рассматривать в каждом отдельном случае, при этом следует учитывать как пользу грудного вскармливания для ребенка, так и пользу терапии для матери.

Фертильность

Нет клинических данных о влиянии прегабалина на репродуктивную функцию женщин.

Не выявлено влияния прегабалина на подвижность сперматозоидов у здоровых добровольцев мужского пола при дозе 600 мг в сутки в течение 3-месячного лечения.

Исследования фертильности продемонстрировали наличие негативного влияния на репродуктивную функцию самок крыс и наличие негативного влияния на репродуктивную функцию и развитие самцов крыс. Клиническая значимость этих результатов неизвестна.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Прегабалин может оказывать незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Может вызывать головокружение и сонливость и может влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Поэтому пациентам следует рекомендовать воздерживаться от управления транспортными средствами, работы со сложной техникой или от другой потенциально опасной деятельности до тех пор, пока не станет известно, влияет ли этот лекарственный препарат на их способность к такой деятельности.

Способ применения и дозы.

Способ применения

Лекарственное средство предназначено для перорального применения. Капсулы следует принимать независимо от приёма пищи.

Дозирование

Диапазон доз препарата может варьироваться в пределах 150–600 мг в сутки. Суточную дозу распределяют на 2 или 3 приёма.

Нейропатическая боль

Терапию прегабалином можно начинать с дозы 150 мг в сутки, разделённой на 2 или 3 приёма. В зависимости от индивидуального ответа и переносимости прегабалина пациентом дозу можно увеличить до 300 мг в сутки через 3–7 дней, а при необходимости — до максимальной дозы 600 мг в сутки ещё через 7 дней.

Эпилепсия

Терапию прегабалином можно начинать с дозы 150 мг в сутки, разделённой на 2 или 3 приёма. В зависимости от индивидуального ответа и переносимости препарата пациентом дозу можно увеличить до 300 мг в сутки после первой недели лечения. Ещё через неделю дозу можно увеличить до максимальной — 600 мг в сутки.

Генерализованное тревожное расстройство

Доза, распределяемая на 2 или 3 приёма, может варьироваться в пределах 150–600 мг в сутки. Необходимость продолжения терапии следует периодически пересматривать.

Терапию прегабалином можно начинать с дозы 150 мг в сутки. В зависимости от индивидуального ответа и переносимости прегабалина пациентом дозу можно увеличить до 300 мг в сутки после первой недели лечения. После ещё одной недели приёма дозу можно увеличить до 450 мг в сутки. Ещё через неделю дозу можно увеличить до максимальной — 600 мг в сутки.

Фибромиалгия

Рекомендуемая доза для лечения фибромиалгии составляет от 300 до 450 мг в сутки. Лечение следует начинать с применения дозы 75 мг 2 раза в сутки (150 мг в сутки). В зависимости от эффективности и переносимости дозу можно увеличить до 150 мг 2 раза в сутки (300 мг в сутки) в течение одной недели. У пациентов, у которых применение дозы 300 мг в сутки оказывается недостаточно эффективным, дозу можно увеличить до 225 мг 2 раза в сутки (450 мг в сутки). Хотя имеется исследование по применению дозы 600 мг в сутки, доказательств дополнительной пользы от применения этой дозы нет; кроме того, такая доза имела худшую переносимость. С учётом дозозависимых побочных реакций применение доз выше 450 мг в сутки не рекомендуется.

Поскольку прегабалин выводится преимущественно почками, дозу препарата следует корректировать у пациентов с нарушениями функции почек.

Прекращение лечения прегабалином

Согласно действующей клинической практике, прекращать терапию прегабалином рекомендуется постепенно, в течение не менее одной недели, независимо от показаний (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Пациенты с нарушениями функции почек

Прегабалин выводится из системного кровотока в неизменённом виде преимущественно почками. Поскольку клиренс прегабалина прямо пропорционален клиренсу креатинина (см. раздел «Фармакокинетика»), дозу у пациентов с нарушениями функции почек следует уменьшать индивидуально, как указано в таблице ниже, в зависимости от клиренса креатинина (CLcr), определяемого по формуле:

Прегабалин эффективно удаляется из плазмы крови с помощью гемодиализа (50 % препарата за 4 часа). У пациентов, находящихся на гемодиализе, суточную дозу прегабалина следует подбирать с учётом функции почек. Кроме суточной дозы, сразу после каждой 4-часовой процедуры гемодиализа необходимо применять дополнительную дозу препарата (см. таблицу).

Коррекция дозы прегабалина в зависимости от функции почек

*Общую суточную дозу (мг/сутки) следует распределить на несколько приемов в соответствии с режимом дозирования, чтобы получить дозу для однократного приема (мг/дозу).

+Дополнительная доза — это дополнительная однократная доза.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Коррекция дозы для пациентов с нарушениями функции печени не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Применение пациентам пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста может потребоваться снижение дозы прегабалина из-за нарушения функции почек (см. раздел «Особенности применения»).

Дети

Безопасность и эффективность прегабалина при применении детям (в возрасте до 18 лет) не установлены. Доступная на данный момент информация приведена в разделах «Побочные реакции», «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика», однако на основании этих данных невозможно дать никаких рекомендаций по дозированию для данной категории пациентов.

Передозировка

Наиболее часто отмечаемыми побочными реакциями при передозировке прегабалином были сонливость, спутанность сознания, возбуждение и беспокойство. Также поступали сообщения о судорогах. Редко сообщалось о случаях комы.

Лечение передозировки прегабалином состоит в проведении общих поддерживающих мероприятий и, при необходимости, может включать гемодиализ (см. раздел «Способ применения и дозы», таблица).

Побочные реакции.

Наиболее часто зарегистрированными в клинических исследованиях побочными реакциями были головокружение и сонливость. Побочные реакции обычно были легкой или умеренной степени тяжести. Во всех контролируемых исследованиях показатель отмены препарата из-за побочных реакций составлял 12 % среди пациентов, принимавших прегабалин, и 5 % среди пациентов, получавших плацебо. Наиболее частыми побочными реакциями, приводившими к прекращению применения препарата в исследовании, в группе прегабалина были головокружение и сонливость.

Ниже приведены все побочные реакции, возникавшие чаще, чем при применении плацебо, и более чем у одного пациента. Эти побочные реакции перечислены по системам органов и по частоте: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных). В каждой группе по частоте возникновения побочные реакции представлены в порядке снижения степени их серьезности.

Указанные побочные реакции также могут быть связаны с течением основного заболевания и (или) сопутствующим применением других лекарственных средств.

При лечении нейропатической боли центрального происхождения, вызванной поражением спинного мозга, увеличивалась общая частота побочных реакций, частота побочных реакций со стороны ЦНС, особенно сонливость (см. раздел «Особенности применения»).

Дополнительные побочные реакции, о которых сообщалось после выхода прегабалина на рынок, приведены ниже и выделены курсивом.

Инфекции и инвазии:

часто – назофарингит.

Со стороны крови и лимфатической системы:

нечасто – нейтропения.

Со стороны иммунной системы:

нечасто – реакции гиперчувствительности; редко – ангионевротический отек, аллергические реакции, анафилактоидные реакции.

Со стороны обмена веществ, метаболизма:

часто – повышение аппетита; нечасто – потеря аппетита, гипогликемия.

Со стороны психики:

часто – эйфорическое настроение, спутанность сознания, раздражительность, дезориентация, бессонница, снижение либидо; нечасто – галлюцинации, панические атаки, беспокойство, возбуждение, депрессия, подавленное настроение, повышенное настроение, агрессия, изменения настроения, деперсонализация, затруднение подбора слов, патологические сновидения, усиление либидо, аноргазмия, апатия; редко – раскрепощение, суицидальные мысли и поведение; частота неизвестна – лекарственная зависимость.

Со стороны нервной системы:

очень часто – головокружение, сонливость, головная боль; часто – атаксия, нарушение координации, тремор, дизартрия, амнезия, ухудшение памяти, нарушение внимания, парестезия, гипестезия, седативный эффект, нарушение равновесия, летаргия; нечасто – синкопе, ступор, миоклония, потеря сознания, психомоторная гиперактивность, дискинезия, постуральное головокружение, интенционный тремор, нистагм, нарушение когнитивных функций, нарушение психики, расстройства речи, гипорефлексия, гиперестезия, ощущение жжения, агевзия, общее недомогание, апатия, периоральная парестезия, миоклонус; редко – судороги, паросмия, гипокинезия, дисфагия, гипалгезия, зависимость, мозжечковый синдром, синдром зубчатого колеса, кома, делирий, энцефалопатия, экстрапирамидный синдром, синдром Гийена – Барре, внутричерепная гипертензия, маниакальные реакции, параноидные реакции, расстройства сна, паркинсонизм.

Со стороны органов зрения:

часто – нечеткость зрения, диплопия, конъюнктивит; нечасто – потеря периферического зрения, нарушение зрения, отек глаз, дефекты поля зрения, снижение остроты зрения, боль в глазах, астенопия, фотопсия, сухость в глазах, повышенное слезотечение, раздражение глаз, блефарит, нарушение аккомодации, кровоизлияние в глаз, светобоязнь, отек сетчатки; редко – потеря зрения, кератит, осциллопсия, изменение зрительного восприятия глубины, мидриаз, косоглазие, яркость зрения, анизокория, язвы роговицы, экзофтальм, паралич глазной мышцы, ирит, кератоконъюнктивит, миоз, ночная слепота, офтальмоплегия, атрофия зрительного нерва, отек диска зрительного нерва, птоз, увеит.

Со стороны органов слуха и равновесия:

часто – вертиго; нечасто – гиперакузия.

Со стороны сердца:

нечасто – тахикардия, атриовентрикулярная блокада первой степени, синусовая брадикардия, застойная сердечная недостаточность; редко – удлинение интервала QT, синусовая тахикардия, синусовая аритмия.

Со стороны сосудов:

нечасто – артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, приливы, гиперемия, ощущение холода в конечностях.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

часто – фаринголарингеальная боль; нечасто – одышка, носовое кровотечение, кашель, заложенность носа, ринит, храп, сухость слизистой оболочки носа; редко – отек легких, сжатие в горле, ларингоспазм, апноэ, ателектаз, бронхиолит, икота, фиброз легких, зевота; частота неизвестна – угнетение дыхания.

Со стороны пищеварительной системы:

часто – рвота, тошнота, запор, диарея, метеоризм, вздутие живота, сухость во рту, гастроэнтерит; нечасто – гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, гиперсекреция слюны, гипестезия полости рта, холецистит, желчнокаменная болезнь, колит, желудочно-кишечное кровотечение, мелена, отек языка, ректальное кровотечение; редко – асцит, панкреатит, отек языка, дисфагия, афтозный стоматит, язва пищевода, пародонтальный абсцесс.

Со стороны гепатобилиарной системы:

нечасто – повышенный уровень печеночных ферментов*; редко – желтуха; очень редко – печеночная недостаточность, гепатит.

Со стороны кожи и подкожной ткани:

часто – пролежни; нечасто – папулезная сыпь, крапивница, гипергидроз, зуд, алопеция, сухость кожи, экзема, гирсутизм, язвы кожи, везикулобуллезная сыпь; редко – синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, холодный пот, экссудативный дерматит, лихеноидный дерматит, меланоз, расстройства со стороны ногтей, петехиальная сыпь, пурпура, пустулезные высыпания, атрофия кожи, некроз кожи, кожные и подкожные узелки.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани:

часто – мышечные судороги, артралгия, боль в спине, боль в конечностях, спазмы мышц шеи; нечасто – отек суставов, миалгия, подергивания мышц, боль в шее, скованность мышц; редко – рабдомиолиз.

Со стороны почек и мочевыводящих путей:

нечасто – недержание мочи, дизурия, альбуминурия, гематурия, образование камней в почках, нефрит; редко – почечная недостаточность, олигурия, задержка мочи, острая почечная недостаточность, гломерулонефрит, пиелонефрит.

Со стороны половой системы и молочных желез:

часто – эректильная дисфункция, импотенция; нечасто – половая дисфункция, задержка эякуляции, дисменорея, боль в молочных железах, лейкорея, меноррагия, метроррагия; редко – аменорея, выделения из молочных желез, увеличение молочных желез, гинекомастия, цервицит, баланит, эпидидимит.

Со стороны организма в целом и реакции в месте введения:

часто – периферический отек, отек, нарушение походки, падения, ощущение опьянения, необычные ощущения, повышенная утомляемость; нечасто – генерализованный отек, отек лица, скованность в груди, боль, жар, жажда, озноб, общая слабость, недомогание, абсцесс, воспаление жировой ткани, реакции фоточувствительности; редко – гранулема, самоповреждение, ретроперитонеальный фиброз, шок.

Лабораторные исследования:

часто – увеличение массы тела; нечасто – повышение уровня креатинфосфокиназы в крови, повышение уровня глюкозы в крови, снижение количества тромбоцитов, повышение уровня креатинина в крови, снижение уровня калия в крови, снижение массы тела; редко – снижение уровня лейкоцитов в крови.

* Повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ).

У некоторых пациентов после прекращения краткосрочной или длительной терапии прегабалином наблюдались симптомы отмены препарата. Сообщалось о таких симптомах: бессонница, головная боль, тошнота, тревожность, диарея, гриппоподобный синдром, судороги, нервозность, депрессия, суицидальные мысли, боль, гипергидроз и головокружение. Эти симптомы могут свидетельствовать о лекарственной зависимости. Эту информацию следует сообщить пациенту перед началом терапии.

Данные о прекращении прегабалина после длительного применения указывают на то, что частота возникновения и степень тяжести симптомов отмены могут быть дозозависимыми (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Дети

Профиль безопасности прегабалина, установленный в ходе пяти исследований, проведенных с участием педиатрических пациентов с частичными судорожными приступами с вторичной генерализацией или без нее (12-недельное исследование эффективности и безопасности у пациентов в возрасте от 4 до 16 лет, n = 295; 14-дневное исследование эффективности и безопасности у пациентов в возрасте от 1 месяца до менее 4 лет, n = 175; исследование фармакокинетики и переносимости препарата, n = 65, и два открытых исследования безопасности продолжительностью 1 год, n = 54 и n = 431), был схож с профилем, наблюдавшимся в исследованиях у взрослых пациентов с эпилепсией. Наиболее распространенными побочными реакциями, наблюдавшимися в 12-недельном исследовании терапии прегабалином, были сонливость, лихорадка, инфекции верхних дыхательных путей, повышение аппетита, увеличение массы тела и назофарингит. Наиболее распространенными побочными реакциями, наблюдавшимися в 14-дневном исследовании терапии прегабалином, были сонливость, инфекции верхних дыхательных путей и лихорадка (см. разделы «Фармакодинамика», «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 14 капсул в блистере; по 1 или 2 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

УОРЛД МЕДИЦИН ІЛАЧ САН. ВЕ ТІДЖ. A.Ш./

WORLD MEDICINE ILAC SAN. VE TIC. A.S.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

15 Теммуз Махаллеші Джамі Йолу Джаддесі №50 Гюнешлі Багджилар/Стамбул, Турция /

15 Temmuz Mahallesi Cami Yolu Caddesi No:50 Gunesli Bagcilar/Istanbul, Turkey.

Заявитель.

ТОВ «УОРЛД МЕДИЦИН», Украина/

WORLD MEDICINE, LLC, Ukraine.