Halara

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE HALARA (GALARA)

Composizione:

principio attivo: pregabalina;

1 capsula rigida contiene 75 mg o 150 mg di pregabalina;

sostanze ausiliarie: cellulosa microcristallina tipo 102, amido di mais, talco, magnesio stearato; capsula (corpo e cappuccio): biossido di titanio (E 171), ossido di ferro rosso (E 172), gelatina.

Forma farmaceutica. Capsule rigide.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

• capsule rigide da 75 mg: capsule gelatinose rigide, dimensione n. 4, con cappuccio opaco di colore rosso-brunastro e corpo opaco di colore bianco, contenenti una polvere bianca o quasi bianca;
• capsule rigide da 150 mg: capsule gelatinose rigide, dimensione n. 2, con cappuccio opaco di colore rosso-brunastro e corpo opaco di colore bianco, contenenti una polvere bianca o quasi bianca.

Gruppo farmacoterapeutico.

Analgesici. Altri analgesici e antipiretici. Gabapentinoidi. Pregabalina.

Codice ATC N02B F02.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Il principio attivo è il pregabalin, un analogo dell'acido gamma-amminobutirrico [(S)-3-(aminometil)-5-metilesanoico].

Meccanismo d'azione

Il pregabalin si lega alla subunità accessoria (proteina α2–δ) dei canali del calcio dipendenti dal potenziale nella sistema nervoso centrale (SNC).

Efficacia clinica e sicurezza

Dolore neuropatico

L'efficacia del pregabalin nel trattamento della neuropatia diabetica, della nevralgia post-erpetica e delle lesioni del midollo spinale è stata dimostrata in studi clinici. L'efficacia in altri tipi di dolore neuropatico non è stata studiata.

Il pregabalin è stato studiato in 10 studi clinici controllati della durata fino a 13 settimane con un regime di somministrazione due volte al giorno e in studi della durata fino a 8 settimane con un regime tre volte al giorno. I profili di sicurezza ed efficacia per entrambi i regimi di somministrazione (due o tre volte al giorno) sono risultati simili.

Negli studi clinici della durata fino a 12 settimane, in cui il medicinale è stato utilizzato per il trattamento del dolore neuropatico, la riduzione del dolore di origine periferica e centrale è stata osservata già dalla prima settimana e si è mantenuta per tutta la durata del trattamento.

Negli studi clinici controllati sul dolore neuropatico periferico, una riduzione del dolore del 50% sulla scala di valutazione è stata osservata nel 35% dei pazienti trattati con pregabalin e nel 18% dei pazienti trattati con placebo. Tra i pazienti che non hanno manifestato sonnolenza, il miglioramento è stato osservato nel 33% dei pazienti trattati con pregabalin e nel 18% dei pazienti del gruppo placebo. Tra i pazienti che hanno manifestato sonnolenza, la percentuale di risponditori è stata del 48% nel gruppo pregabalin e del 16% nel gruppo placebo.

In uno studio clinico controllato sul dolore neuropatico di origine centrale, una riduzione del dolore del 50% sulla scala di valutazione è stata osservata nel 22% dei pazienti trattati con pregabalin e nel 7% dei pazienti trattati con placebo.

Epilessia

Terapia aggiuntiva

Il pregabalin è stato studiato in 3 studi clinici controllati della durata di 12 settimane con un regime di somministrazione due volte al giorno o tre volte al giorno. I profili di sicurezza ed efficacia per entrambi i regimi di somministrazione sono risultati simili.

La riduzione della frequenza delle crisi è stata osservata già dalla prima settimana.

Pediatria

L'efficacia e la sicurezza del pregabalin come terapia aggiuntiva nell'epilessia nei bambini di età inferiore ai 12 anni e negli adolescenti non sono state stabilite. Le reazioni avverse osservate in uno studio sulla farmacocinetica e tollerabilità, a cui hanno partecipato pazienti di età compresa tra 3 mesi e 16 anni (n = 65) con crisi parziali, sono state simili a quelle osservate negli adulti. I risultati di uno studio controllato con placebo della durata di 12 settimane su 295 bambini di età compresa tra 4 e 16 anni e di uno studio controllato con placebo della durata di 14 giorni su 175 bambini di età compresa tra 1 mese e meno di 4 anni, volti a valutare l'efficacia e la sicurezza del pregabalin come terapia aggiuntiva per crisi parziali, e di due studi aperti sulla sicurezza della durata di 1 anno con 54 e 431 bambini rispettivamente, di età compresa tra 3 mesi e 16 anni con epilessia, indicano che reazioni avverse come febbre e infezioni delle vie respiratorie superiori si verificano più frequentemente nei bambini rispetto agli adulti con epilessia (vedi sezioni «Farmacocinetica», «Modalità di somministrazione e posologia» e «Reazioni avverse»).

Nello studio controllato con placebo della durata di 12 settimane, ai bambini (di età compresa tra 4 e 16 anni) è stato somministrato pregabalin a dosi di 2,5 mg/kg/die (massimo 150 mg/die), pregabalin a 10 mg/kg/die (massimo 600 mg/die) o placebo. Una riduzione delle crisi parziali di almeno il 50% rispetto al basale è stata osservata nel 40,6% dei pazienti trattati con pregabalin a 10 mg/kg/die (p = 0,0068 rispetto al placebo), nel 29,1% dei pazienti trattati con pregabalin a 2,5 mg/kg/die (p = 0,2600 rispetto al placebo) e nel 22,6% di quelli trattati con placebo.

Nello studio controllato con placebo della durata di 14 giorni, ai bambini (di età compresa tra 1 mese e meno di 4 anni) è stato somministrato pregabalin a 7 mg/kg/die, pregabalin a 14 mg/kg/die o placebo. La frequenza media giornaliera delle crisi al basale e alla visita finale è stata rispettivamente di 4,7 e 3,8 per il pregabalin a 7 mg/kg/die, 5,4 e 1,4 per il pregabalin a 14 mg/kg/die e 2,9 e 2,3 per il placebo. Il pregabalin a 14 mg/kg/die ha ridotto in modo significativo la frequenza logaritmicamente trasformata delle crisi parziali rispetto al placebo (p = 0,0223); il pregabalin a 7 mg/kg/die non ha mostrato miglioramenti rispetto al placebo.

In uno studio controllato con placebo della durata di 12 settimane su pazienti con crisi tonico-cloniche generalizzate primarie (CTGP), 219 pazienti di età compresa tra 5 e 65 anni (di cui 66 di età compresa tra 5 e 16 anni) hanno ricevuto pregabalin a 5 mg/kg/die (massimo 300 mg/die) o 10 mg/kg/die (massimo 600 mg/die) o placebo come terapia aggiuntiva. Una riduzione della frequenza delle crisi CTGP di almeno il 50% è stata osservata rispettivamente nel 41,3%, 38,9% e 41,7% dei pazienti trattati con pregabalin a 5 mg/kg/die, pregabalin a 10 mg/kg/die e placebo.

Monoterapia (in pazienti con diagnosi recente)

Il pregabalin è stato studiato in un singolo studio clinico controllato della durata di 56 settimane con un regime di somministrazione due volte al giorno. L'uso del pregabalin non ha raggiunto un livello di efficacia paragonabile a quello della lamotrigina, valutato a 6 mesi in base all'endpoint di assenza di crisi. Il pregabalin e la lamotrigina si sono dimostrati ugualmente sicuri e ben tollerati.

Disturbo d'ansia generalizzato

Il pregabalin è stato studiato in 6 studi controllati della durata di 4–6 settimane, un singolo studio della durata di 8 settimane su pazienti anziani e uno studio a lungo termine sulla prevenzione delle ricadute con una fase di prevenzione doppio cieca della durata di 6 mesi.

Una riduzione dei sintomi del disturbo d'ansia generalizzato secondo la scala di Hamilton per l'ansia (HAM-A) è stata osservata già alla settimana 1.

Negli studi clinici controllati (della durata di 4–8 settimane), un miglioramento di almeno il 50% rispetto al basale nel punteggio totale della scala HAM-A è stato osservato nel 52% dei pazienti trattati con pregabalin e nel 38% dei pazienti del gruppo placebo.

Durante gli studi controllati, la visione offuscata si è verificata più frequentemente nei pazienti trattati con pregabalin rispetto a quelli trattati con placebo. Nella maggior parte dei casi, questo effetto è scomparso continuando la terapia. L'esame oculistico (inclusa la verifica dell'acuità visiva, l'esame formale del campo visivo e lo studio del fondo oculare con pupilla dilatata) è stato effettuato in oltre 3600 pazienti negli studi clinici controllati. Tra questi pazienti, l'acuità visiva è peggiorata nel 6,5% dei pazienti nel gruppo pregabalin e nel 4,8% nel gruppo placebo. Alterazioni del campo visivo sono state riscontrate nel 12,4% dei pazienti trattati con pregabalin e nell'11,7% dei pazienti del gruppo placebo. Alterazioni del fondo oculare sono state riscontrate nell'1,7% dei pazienti trattati con pregabalin e nel 2,1% nel gruppo placebo.

Fibromialgia

L'efficacia del pregabalin è stata dimostrata in uno studio multicentrico doppio cieco controllato con placebo della durata di 14 settimane (F1) e in uno studio randomizzato sulla sospensione della durata di 6 settimane (F2). I pazienti arruolati in questi studi avevano diagnosi di fibromialgia in base ai criteri dell'American College of Rheumatology (dolore diffuso da almeno 3 mesi e dolore in 11 o più punti dolorosi su 18 specifici). Gli studi hanno dimostrato una riduzione del dolore secondo la scala analogica visiva. Un ulteriore miglioramento è stato osservato secondo la valutazione generale del paziente e il questionario sull'impatto della fibromialgia.

Pediatria. È stato condotto uno studio controllato con placebo della durata di 15 settimane su 107 bambini di età compresa tra 12 e 17 anni con fibromialgia, trattati con pregabalin a dosi da 75 a 450 mg/die. Secondo la valutazione del punto finale primario di efficacia (cambiamento nell'intensità generale del dolore dal basale alla settimana 15, calcolato tramite una scala numerica a 11 punti), è stato osservato un miglioramento numericamente maggiore nei pazienti trattati con pregabalin rispetto a quelli trattati con placebo, ma questa differenza non ha raggiunto la significatività statistica. Le reazioni avverse più comuni osservate negli studi clinici sono state vertigini, nausea, cefalea, aumento di peso e affaticamento. Il profilo di sicurezza complessivo negli adolescenti è stato simile a quello degli adulti con fibromialgia.

Farmacocinetica

I parametri farmacocinetici del pregabalin a stato stazionario sono risultati simili in volontari sani, pazienti con epilessia in trattamento con farmaci antiepilettici e pazienti con dolore cronico.

Assorbimento

Il pregabalin viene rapidamente assorbito per via orale a digiuno, raggiungendo le concentrazioni massime nel plasma entro 1 ora dopo somministrazione singola o ripetuta. La biodisponibilità calcolata del pregabalin per via orale è ≥ 90% e non dipende dalla dose. A somministrazione ripetuta, lo stato stazionario viene raggiunto entro 24–48 ore. La velocità di assorbimento del pregabalin diminuisce quando assunto insieme al cibo, determinando una riduzione della concentrazione massima (Cmax) di circa il 25–30% e un prolungamento del tempo per raggiungere la concentrazione massima (tmax) a circa 2,5 ore. Tuttavia, l'assunzione di pregabalin con il cibo non ha avuto un impatto clinicamente significativo sul grado di assorbimento.

Distribuzione

Negli studi preclinici, è stato dimostrato che il pregabalin attraversa la barriera emato-encefalica in topi, ratti e scimmie. È stato inoltre dimostrato che il pregabalin attraversa la placenta nei ratti ed è escreto nel latte durante l'allattamento. Nell'uomo, il volume di distribuzione del pregabalin dopo somministrazione orale è di circa 0,56 l/kg. Il pregabalin non si lega alle proteine plasmatiche.

Metabolismo

Nell'uomo, il pregabalin subisce un metabolismo trascurabile. Dopo somministrazione di una dose marcata radioattivamente, circa il 98% della radioattività è stata escreta nelle urine come pregabalin inalterato. La frazione del metabolita principale, la derivata N-metilata del pregabalin, riscontrata nelle urine, è stata dello 0,9% della dose somministrata. Negli studi preclinici non si è verificata racemizzazione dell'enantiomero S del pregabalin nell'enantiomero R.

Eliminazione

Il pregabalin viene eliminato in forma inalterata dal circolo sistemico principalmente attraverso i reni. L'emivita media del pregabalin è di 6,3 ore. La clearance plasmatica e renale del pregabalin è direttamente proporzionale alla clearance della creatinina (vedi sezione «Farmacocinetica. Insufficienza renale»).

I pazienti con compromissione della funzionalità renale o in emodialisi richiedono un aggiustamento della dose di pregabalin (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia», tabella).

Linearità/non linearità

La farmacocinetica del pregabalin è lineare nell'intero intervallo di dosi raccomandato. La variabilità della farmacocinetica del pregabalin tra i pazienti è bassa (< 20%). La farmacocinetica dopo somministrazione ripetuta è prevedibile sulla base dei dati ottenuti dopo dose singola. Pertanto, non è necessario un monitoraggio di routine delle concentrazioni plasmatiche di pregabalin.

Farmacocinetica in gruppi specifici di pazienti

Sesso

I risultati degli studi clinici indicano l'assenza di un impatto clinicamente significativo del sesso sulle concentrazioni plasmatiche di pregabalin.

Pazienti con insufficienza renale

La clearance del pregabalin è direttamente proporzionale alla clearance della creatinina. Inoltre, il pregabalin viene efficacemente rimosso dal plasma mediante emodialisi (dopo 4 ore di emodialisi, la concentrazione plasmatica di pregabalin diminuisce di circa il 50%). Poiché il pregabalin viene principalmente eliminato dai reni, è necessario ridurre la dose nei pazienti con insufficienza renale e somministrare una dose aggiuntiva dopo emodialisi (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia», tabella).

Pazienti con insufficienza epatica

Non sono stati condotti studi farmacocinetici specifici in pazienti con insufficienza epatica. Poiché il pregabalin non subisce un significativo metabolismo e viene escreto nelle urine prevalentemente in forma inalterata, è improbabile che un'alterazione della funzionalità epatica abbia un impatto clinicamente significativo sulle concentrazioni plasmatiche di pregabalin.

Pediatria

La farmacocinetica del pregabalin è stata valutata in bambini con epilessia (fasce d'età: da 1 a 23 mesi, da 2 a 6 anni, da 7 a 11 anni e da 12 a 16 anni) con dosi di 2,5, 5, 10 e 15 mg/kg/die in uno studio sulla farmacocinetica e tollerabilità.

Dopo somministrazione orale a digiuno, il tmax nel plasma è risultato generalmente simile in tutte le fasce d'età, compreso tra 0,5 e 2 ore dopo l'assunzione.

I valori di Cmax e dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) del pregabalin sono aumentati linearmente con l'aumentare della dose in ogni fascia d'età. Nei bambini con peso corporeo inferiore a 30 kg, i valori di AUC erano inferiori del 30%, a causa di un aumento del 43% della clearance corretta per peso corporeo in questi pazienti rispetto ai pazienti con peso corporeo ≥ 30 kg.

L'emivita terminale del pregabalin è stata mediamente di circa 3–4 ore nei bambini di età inferiore ai 6 anni e di 4–6 ore nei bambini di età superiore ai 7 anni.

Un'analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato che la clearance della creatinina è una covariata significativa per la clearance orale del pregabalin e che il peso corporeo è una covariata significativa per il volume apparente di distribuzione orale del pregabalin, con una relazione simile nei bambini e negli adulti.

La farmacocinetica del pregabalin nei pazienti di età inferiore a 3 mesi non è stata studiata (vedi sezioni «Farmacodinamica», «Modalità di somministrazione e posologia» e «Reazioni avverse»).

Anziani

La clearance del pregabalin tende a diminuire con l'età. Questa riduzione della clearance orale del pregabalin è in accordo con la riduzione della clearance della creatinina associata all'invecchiamento. Potrebbe essere necessario ridurre la dose di pregabalin nei pazienti con compromissione renale legata all'età (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia», tabella).

Allattamento

La farmacocinetica del pregabalin dopo somministrazione di 150 mg ogni 12 ore (dose giornaliera di 300 mg) è stata valutata in 10 donne in allattamento, almeno 12 settimane dopo il parto. L'allattamento non ha avuto effetto o ha avuto un effetto trascurabile sulla farmacocinetica del pregabalin. Il pregabalin è passato nel latte materno, con concentrazioni medie a stato stazionario pari a circa il 76% di quelle nel plasma materno. La dose calcolata assunta dal neonato attraverso il latte materno (con un consumo medio di latte di 150 ml/kg/die) da una donna che assume pregabalin a una dose giornaliera di 300 mg o alla dose massima di 600 mg/die è rispettivamente di 0,31 o 0,62 mg/kg/die. Queste dosi calcolate corrispondono a circa il 7% della dose giornaliera totale materna, espressa in mg/kg.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Neuropatia dolorosa.

Il medicinale è indicato per il trattamento del dolore neuropatico di origine periferica o centrale negli adulti.

Epilessia.

Il medicinale è indicato negli adulti come terapia aggiuntiva per le crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria.

Disturbo d'ansia generalizzato.

Il medicinale è indicato per il trattamento del disturbo d'ansia generalizzato negli adulti.

Fibromialgia.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo e/o agli eccipienti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Poiché il pregabalin viene escreto principalmente immodificato nelle urine, subisce un metabolismo trascurabile nell'organismo umano (≤ 2% della dose viene escreta nelle urine come metaboliti), non inibisce il metabolismo di altri farmaci in vitro e non si lega alle proteine plasmatiche, è poco probabile che il pregabalin possa causare interazioni farmacocinetiche o essere oggetto di tali interazioni.

Gli studi sull'interazione tra farmaci sono stati condotti esclusivamente su pazienti adulti.

Studi in vivo e analisi farmacocinetica di popolazione

Pertanto, negli studi in vivo non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti tra pregabalin e fenitoina, carbamazepina, acido valproico, lamotrigina, gabapentin, lorazepam, ossicodone o etanolo. L'analisi farmacocinetica di popolazione ha dimostrato che i farmaci antidiabetici orali, i diuretici, l'insulina, il fenobarbital, la tiagabina e il topiramato non hanno un effetto clinicamente rilevante sul clearance del pregabalin.

Contraccettivi orali, noretisterone e (o) etinilestradiolo

L'assunzione contemporanea di pregabalin con contraccettivi orali, noretisterone e (o) etinilestradiolo non influenza la farmacocinetica di stato stazionario di nessuno di questi medicinali.

Farmaci che agiscono sul SNC

Il pregabalin può potenziare gli effetti dell'etanolo e del lorazepam. Durante la sorveglianza post-commercializzazione sono stati segnalati casi di insufficienza respiratoria, coma e morte in pazienti che assumevano pregabalin insieme ad oppioidi e/o ad altri medicinali che deprimono la funzione del SNC. Il pregabalin probabilmente accentua i disturbi delle funzioni cognitive e motorie di base indotti dall'ossicodone.

Interazioni nei pazienti anziani

Non sono stati condotti studi specifici sull'interazione farmacodinamica che coinvolgano volontari anziani.

Caratteristiche d'uso.

Pazienti con diabete mellito

Secondo la pratica clinica corrente, alcuni pazienti con diabete mellito che hanno avuto un aumento di peso durante la terapia con pregabalin potrebbero richiedere un aggiustamento della dose di farmaci ipoglicemizzanti.

Reazioni di ipersensibilità

Nel periodo post-commercializzazione sono state segnalate reazioni di ipersensibilità, inclusi edemi angioneurotici, durante l'uso di pregabalin. In caso di sintomi di edema angioneurotico come gonfiore del viso, edema periorale o gonfiore delle vie aeree superiori, l'uso del medicinale deve essere immediatamente interrotto.

Reazioni cutanee

Raramente, durante l'uso di pregabalin, sono state segnalate gravi reazioni avverse cutanee (GRAE), compreso il sindromo di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica, che possono essere potenzialmente letali o fatali. Ai pazienti deve essere comunicato di monitorare attentamente eventuali segni e sintomi di reazioni cutanee. In caso di comparsa di tali segni o sintomi, l'uso di pregabalin deve essere immediatamente interrotto e deve essere presa in considerazione una terapia alternativa (se necessario).

Vertigini, sonnolenza, perdita di coscienza, confusione mentale e disturbi psichici

L'uso di pregabalin è stato associato a vertigini e sonnolenza, che possono aumentare il rischio di eventi traumatici (cadute) nei pazienti anziani. Nel periodo post-commercializzazione sono stati segnalati casi di perdita di coscienza, confusione mentale e disturbi psichici. Ai pazienti deve essere raccomandato di prestare cautela finché non si conoscono gli effetti di questo medicinale.

Disturbi della vista

Durante studi controllati, la vista offuscata si è verificata più frequentemente nei pazienti trattati con pregabalin rispetto a quelli trattati con placebo. Nella maggior parte dei casi, questo fenomeno è scomparso continuando la terapia. Negli studi clinici in cui è stata effettuata una valutazione oftalmologica, la frequenza di deterioramento dell'acuità visiva e di alterazioni del campo visivo è risultata maggiore nei pazienti trattati con pregabalin rispetto al gruppo placebo; la frequenza di alterazioni del fondo oculare è risultata invece maggiore nel gruppo placebo (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Nel periodo post-commercializzazione sono state segnalate reazioni avverse a carico dell'organo visivo, inclusa perdita della vista, vista offuscata o altri cambiamenti nell'acuità visiva, molti dei quali temporanei. Dopo l'interruzione di pregabalin, questi sintomi a carico dell'organo visivo possono scomparire o ridursi.

Insufficienza renale

Sono stati segnalati casi di insufficienza renale, talvolta reversibile, dopo l'interruzione di pregabalin.

Sospensione di farmaci antiepilettici concomitanti

Attualmente non ci sono dati sufficienti per determinare se sia possibile sospendere i farmaci antiepilettici concomitanti dopo aver ottenuto il controllo delle crisi aggiungendo pregabalin, al fine di passare a una monoterapia con pregabalin.

Sintomi da sospensione

In alcuni pazienti sono stati osservati sintomi da sospensione dopo l'interruzione di una terapia a breve o lungo termine con pregabalin. Sono stati riportati fenomeni come insonnia, cefalea, nausea, ansia, diarrea, sindrome simil-influenzale, irrequietezza, depressione, pensieri suicidi, dolore, convulsioni, iperidrosi e vertigini, indicativi di dipendenza fisica. L'insorgenza di sintomi da sospensione dopo l'interruzione di pregabalin può indicare una dipendenza da sostanze (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Queste informazioni devono essere comunicate al paziente prima dell'inizio della terapia.

Se l'uso di pregabalin deve essere interrotto, si raccomanda di farlo gradualmente, per almeno una settimana, indipendentemente dall'indicazione (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Convulsioni, inclusi stato epilettico e crisi tonico-cloniche generalizzate, possono verificarsi durante la terapia con pregabalin o poco dopo la sua interruzione.

I dati sulla sospensione di pregabalin dopo un uso prolungato indicano che la frequenza e la gravità dei sintomi da sospensione possono dipendere dalla dose.

Scompenso cardiaco congestizio

Nel periodo post-commercializzazione sono stati segnalati casi di scompenso cardiaco congestizio in alcuni pazienti che assumevano pregabalin. Tale reazione si è verificata principalmente durante il trattamento del dolore neuropatico in pazienti anziani con preesistenti patologie cardiovascolari. In questi pazienti pregabalin deve essere usato con cautela. Tale fenomeno può risolversi dopo l'interruzione del trattamento con pregabalin.

Trattamento del dolore neuropatico di origine centrale conseguente a lesione del midollo spinale

Nel trattamento del dolore neuropatico di origine centrale causato da lesione del midollo spinale, si è osservato un aumento della frequenza complessiva delle reazioni avverse e di quelle a carico del sistema nervoso centrale (SNC), in particolare sonnolenza. Ciò potrebbe essere correlato all'effetto additivo di farmaci concomitanti (ad esempio, agenti antispastici) necessari per il trattamento di questa condizione. Tale aspetto deve essere tenuto in considerazione quando si prescrive pregabalin per questa indicazione.

Depressione respiratoria

Sono stati segnalati casi di grave depressione respiratoria in relazione all'uso di pregabalin. I pazienti con funzione respiratoria compromessa, malattie respiratorie o neurologiche, insufficienza renale, uso concomitante di depressori del SNC e pazienti anziani possono avere un rischio maggiore di sviluppare questa grave reazione avversa. In questi pazienti potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose.

Pensieri e comportamenti suicidi

Sono stati segnalati casi di pensieri e comportamenti suicidi in pazienti in trattamento con farmaci antiepilettici per diverse indicazioni. Un'analisi metanalitica dei dati provenienti da studi randomizzati controllati con placebo ha mostrato un lieve aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidi. Il meccanismo di questo rischio non è noto. Nel periodo post-marketing, in pazienti trattati con pregabalin, sono stati osservati casi di pensieri e comportamenti suicidi (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Uno studio epidemiologico con disegno di autocontrollo (confronto tra periodi di trattamento e periodi senza trattamento nella stessa persona) ha dimostrato un aumento del rischio di nuovi episodi di comportamento suicida e di morte per suicidio nei pazienti che assumevano pregabalin.

Ai pazienti (e ai loro caregiver) si raccomanda di cercare assistenza medica in caso di insorgenza di pensieri o comportamenti suicidi. I pazienti devono essere attentamente monitorati per segni di pensieri e comportamenti suicidi e devono ricevere un trattamento appropriato. Deve essere presa in considerazione la possibilità di interrompere il medicinale in caso di pensieri o comportamenti suicidi.

Peggioramento della funzione del tratto gastrointestinale inferiore

Nel periodo post-commercializzazione sono stati segnalati eventi correlati a disturbi della funzione del tratto gastrointestinale inferiore (occlusione intestinale, occlusione intestinale paralitica, stitichezza) durante l'uso di pregabalin in associazione con farmaci che possono causare stitichezza, come gli analgesici oppioidi. Quando pregabalin viene usato in concomitanza con oppioidi, devono essere adottate misure per prevenire la stitichezza (in particolare nelle donne e nei pazienti anziani).

Uso concomitante con oppioidi

Il medicinale deve essere usato con cautela in associazione con oppioidi a causa del rischio di depressione del SNC (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). In uno studio caso-controllo su soggetti che usano oppioidi, un rischio aumentato di mortalità correlata agli oppioidi è stato osservato nei pazienti che assumevano pregabalin in associazione con un oppioide rispetto a quelli che assumevano solo oppioidi (odds ratio aggiustato [aOR], 1,68 [95 % CI, 1,19–2,36]). Tale aumento del rischio è stato osservato con dosi basse di pregabalin (≤ 300 mg, aOR 1,52 [95 % CI, 1,04–2,22]), con una tendenza all'aumento del rischio a dosi più elevate di pregabalin (> 300 mg, aOR 2,55 [95 % CI 1,24–5,06]).

Uso improprio, abuso o dipendenza

Pregabalin può causare dipendenza da sostanze, anche quando usato alle dosi terapeutiche. Sono stati segnalati casi di uso improprio e abuso. I pazienti con anamnesi di abuso di sostanze sono a maggior rischio di uso improprio, abuso o dipendenza da pregabalin e pertanto devono essere trattati con cautela. Prima della prescrizione, deve essere effettuata una valutazione accurata del paziente per identificare il rischio di uso improprio, abuso o dipendenza da pregabalin. Durante il trattamento, il paziente deve essere monitorato per rilevare sintomi di uso improprio, abuso o dipendenza da pregabalin, come sviluppo di tolleranza, superamento della dose prescritta e comportamenti finalizzati all'ottenimento del farmaco.

Encefalopatia

Sono stati segnalati casi di encefalopatia, che si sono verificati principalmente in pazienti con patologie concomitanti che potrebbero indurre encefalopatia.

Donne in età fertile/contraccezione

L'uso di pregabalin nel primo trimestre di gravidanza può causare gravi difetti congeniti nel feto. Il medicinale non deve essere usato durante la gravidanza, salvo nei casi in cui il beneficio atteso per la madre superi chiaramente il potenziale rischio per il feto. Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento (vedi sezione «Uso in gravidanza o allattamento»).

Uso in gravidanza o durante l'allattamento.

Donne in età fertile/contraccezione.

Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci (vedi sezione «Caratteristiche d'uso»).

Gravidanza

Negli studi sugli animali è stata dimostrata tossicità riproduttiva.

È stato dimostrato che pregabalin attraversa la placenta nei ratti (vedi sezione «Farmacocinetica»). Pregabalin può attraversare la placenta umana.

Difetti congeniti maggiori (DCM)

I dati di uno studio osservazionale scandinavo su oltre 2700 gravidanze esposte a pregabalin nel primo trimestre hanno mostrato una maggiore prevalenza di DCM nei bambini (nati vivi o morti) esposti a pregabalin rispetto alla popolazione non esposta (5,9 % contro 4,1 %).

Il rischio di DCM nella popolazione esposta a pregabalin nel primo trimestre è risultato leggermente superiore rispetto alla popolazione non esposta (rapporto di prevalenza aggiustato e 95 % CI: 1,14 (0,96-1,35)), nonché rispetto alla popolazione esposta a lamotrigina (1,29 (1,01-1,65)) o duloxetina (1,39 (1,07-1,82)).

L'analisi delle singole malformazioni ha mostrato rischi maggiori per malformazioni del sistema nervoso, degli occhi, delle fessure orofacciali, degli apparati urinario e genitale, ma i numeri erano bassi e le stime imprecise.

Il medicinale non deve essere usato durante la gravidanza, eccetto nei casi di stretta necessità (quando il beneficio atteso per la madre supera chiaramente il potenziale rischio per il feto).

Allattamento

Pregabalin passa nel latte materno (vedi sezione «Farmacocinetica»). Non è noto se pregabalin abbia effetti sui neonati/lattanti. La necessità di interrompere l'allattamento o il trattamento con il medicinale deve essere valutata caso per caso, tenendo conto sia del beneficio dell'allattamento per il bambino sia del beneficio della terapia per la madre.

Fertilità

Non ci sono dati clinici sull'effetto di pregabalin sulla funzione riproduttiva femminile.

Non è stato osservato alcun effetto di pregabalin sulla motilità degli spermatozoi in volontari sani maschi alla dose di 600 mg al giorno per un trattamento di 3 mesi.

Gli studi sulla fertilità hanno dimostrato un effetto negativo sulla funzione riproduttiva delle femmine di ratto e un effetto negativo sulla funzione riproduttiva e sullo sviluppo dei maschi di ratto. L'importanza clinica di questi risultati è sconosciuta.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Pregabalin può avere un effetto lieve o moderato sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Può causare vertigini e sonnolenza e può influenzare la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Ai pazienti si raccomanda pertanto di astenersi dalla guida di veicoli, dall'uso di macchinari complessi o da altre attività potenzialmente pericolose finché non si conosce l'effetto di questo medicinale sulla loro capacità.

Modalità e posologia.

Modalità di somministrazione

Il medicinale è destinato per somministrazione orale. Le capsule devono essere assunte indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Posologia

La posologia del farmaco può variare nell'intervallo 150–600 mg al giorno. La dose giornaliera deve essere suddivisa in 2 o 3 somministrazioni.

Neuropatia dolorosa

La terapia con pregabalin può essere iniziata con una dose di 150 mg al giorno, suddivisa in 2 o 3 somministrazioni. A seconda della risposta individuale e della tollerabilità al pregabalin da parte del paziente, la dose può essere aumentata fino a 300 mg al giorno dopo 3–7 giorni e, se necessario, fino alla dose massima di 600 mg al giorno dopo ulteriori 7 giorni.

Epilessia

La terapia con pregabalin può essere iniziata con una dose di 150 mg al giorno, suddivisa in 2 o 3 somministrazioni. A seconda della risposta individuale e della tollerabilità del farmaco da parte del paziente, la dose può essere aumentata fino a 300 mg al giorno dopo la prima settimana di trattamento. Dopo un’ulteriore settimana, la dose può essere aumentata fino alla massima di 600 mg al giorno.

Disturbo d'ansia generalizzato

La dose, da suddividere in 2 o 3 somministrazioni, può variare tra 150–600 mg al giorno. È necessario rivedere periodicamente la necessità di continuare la terapia.

La terapia con pregabalin può essere iniziata con una dose di 150 mg al giorno. A seconda della risposta individuale e della tollerabilità al pregabalin da parte del paziente, la dose può essere aumentata fino a 300 mg al giorno dopo la prima settimana di trattamento. Dopo un’ulteriore settimana, la dose può essere aumentata fino a 450 mg al giorno. Dopo un’ulteriore settimana, la dose può essere aumentata fino alla massima di 600 mg al giorno.

Fibromialgia

La dose raccomandata per il trattamento della fibromialgia è compresa tra 300 e 450 mg al giorno. Il trattamento deve essere iniziato con una dose di 75 mg 2 volte al giorno (150 mg al giorno). A seconda dell’efficacia e della tollerabilità, la dose può essere aumentata fino a 150 mg 2 volte al giorno (300 mg al giorno) entro una settimana. Nei pazienti nei quali la dose di 300 mg al giorno non risulti sufficientemente efficace, la dose può essere aumentata fino a 225 mg 2 volte al giorno (450 mg al giorno). Sebbene esista uno studio sull’uso della dose di 600 mg al giorno, non vi sono evidenze che tale dose offra un vantaggio aggiuntivo; inoltre, questa dose ha mostrato una minore tollerabilità. Considerando le reazioni avverse dipendenti dalla dose, l’uso di dosi superiori a 450 mg al giorno non è raccomandato.

Poiché il pregabalin viene eliminato principalmente attraverso i reni, la dose del medicinale deve essere aggiustata nei pazienti con compromissione della funzionalità renale.

Sospensione del trattamento con pregabalin

Secondo la pratica clinica corrente, si raccomanda di interrompere la terapia con pregabalin gradualmente, per un periodo di almeno una settimana, indipendentemente dall’indicazione (vedi sezioni «Precauzioni particolari» e «Effetti indesiderati»).

Pazienti con compromissione della funzionalità renale

Il pregabalin viene eliminato dal circolo sistemico in forma invariata principalmente attraverso i reni. Poiché la clearance del pregabalin è direttamente proporzionale alla clearance della creatinina (vedi sezione «Farmacocinetica»), la dose deve essere ridotta individualmente nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, come indicato nella tabella seguente, in base alla clearance della creatinina (CLcr), calcolata con la formula riportata.

Il pregabalin viene efficacemente rimosso dal plasma mediante emodialisi (50% del farmaco entro 4 ore). Nei pazienti sottoposti a emodialisi, la dose giornaliera di pregabalin deve essere adattata in base alla funzionalità renale. Oltre alla dose giornaliera, deve essere somministrata una dose aggiuntiva immediatamente dopo ogni sessione di emodialisi della durata di 4 ore (vedi tabella).

Adeguamento della dose di pregabalin in base alla funzionalità renale

Clearance della creatinina (CLcr), (ml/min)	Dosaggio giornaliero totale di pregabalin*		Regime di somministrazione
	Dosaggio iniziale (mg/giorno)	Dosaggio massimo (mg/giorno)
≥ 60	150	600	2–3 volte al giorno
≥ 30–< 60	75	300	2–3 volte al giorno
≥ 15–< 30	25–50	150	1–2 volte al giorno
< 15	25	75	1 volta al giorno
Dosaggio aggiuntivo dopo emodialisi (mg)
	25	100	Dosaggio aggiuntivo+

*La dose giornaliera totale (mg/giorno) deve essere suddivisa in diverse somministrazioni in base allo schema posologico, al fine di ottenere la dose per singola assunzione (mg/dose).

+Dose aggiuntiva: si intende una dose singola supplementare.

Pazienti con compromissione epatica

Nei pazienti con alterata funzionalità epatica non è necessario alcun aggiustamento posologico (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Uso nei pazienti anziani

Nei pazienti anziani, a causa di un’eventuale compromissione della funzionalità renale, può rendersi necessaria una riduzione della dose di pregabalin (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Bambini

La sicurezza e l’efficacia di pregabalin nei bambini (di età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite. Le informazioni disponibili finora sono riportate nel paragrafo «Effetti indesiderati», nonché nei paragrafi «Farmacodinamica» e «Farmacocinetica», ma sulla base di tali dati non è possibile fornire raccomandazioni posologiche per questa categoria di pazienti.

Sovradosaggio

Le reazioni avverse più comunemente osservate in caso di sovradosaggio di pregabalin sono state sonnolenza, confusione mentale, agitazione e irrequietezza. Sono state segnalate anche convulsioni. Raramente sono stati riportati casi di coma.

Il trattamento del sovradosaggio da pregabalin consiste in misure di supporto generali e, se necessario, può includere emodialisi (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia», tabella).

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati più comuni riportati negli studi clinici sono stati vertigini e sonnolenza. Gli effetti indesiderati erano generalmente di grado lieve o moderato. In tutti gli studi controllati, la percentuale di interruzione del trattamento a causa di effetti indesiderati è stata del 12% nei pazienti che assumevano pregabalin e del 5% nei pazienti che assumevano placebo. Gli effetti indesiderati più comuni che hanno portato all'interruzione del trattamento nello studio nel gruppo pregabalin sono stati vertigini e sonnolenza.

Di seguito sono riportati tutti gli effetti indesiderati che si sono verificati più frequentemente rispetto al placebo e in più di un paziente. Questi effetti indesiderati sono elencati per sistemi organi e per frequenza: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza sconosciuta (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascun gruppo per frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Gli effetti indesiderati indicati possono essere anche correlati all'andamento della malattia di base e/o all'uso concomitante di altri medicinali.

Durante il trattamento del dolore neuropatico di origine centrale causato da lesione del midollo spinale, si è osservato un aumento della frequenza degli effetti indesiderati in generale e degli effetti indesiderati a carico del sistema nervoso centrale (SNC), in particolare sonnolenza (vedere sezione «Particolari avvertenze ed istruzioni particolari di uso»).

Ulteriori effetti indesiderati riportati dopo l'immissione in commercio di pregabalin sono riportati di seguito e indicati in corsivo.

Infezioni e infestazioni:

comune – nasofaringite.

Ematologico e sistema linfatico:

non comune – neutropenia.

Sistema immunitario:

non comune – reazioni di ipersensibilità; raro – angioedema, reazioni allergiche, reazioni anafilattoidi.

Metabolismo e nutrizione:

comune – aumento dell'appetito; non comune – perdita dell'appetito, ipoglicemia.

Psichiatrici:

comune – stato d'animo euforico, confusione mentale, irritabilità, disorientamento, insonnia, riduzione del libido; non comune – allucinazioni, attacchi di panico, irrequietezza, eccitazione, depressione, umore depresso, umore elevato, aggressività, alterazioni dell'umore, depersonalizzazione, difficoltà di scelta delle parole, sogni patologici, aumento del libido, anorgasmia, apatia; raro – disinibizione, ideazione e comportamento suicidario; frequenza sconosciuta – dipendenza da farmaci.

Sistema nervoso:

molto comune – vertigini, sonnolenza, cefalea; comune – atassia, alterazioni della coordinazione, tremore, disartria, amnesia, peggioramento della memoria, alterazioni dell'attenzione, parestesia, ipoestesia, effetto sedativo, alterazioni dell'equilibrio, letargia; non comune – sincope, stordimento, mioclono, perdita di coscienza, iperattività psicomotoria, discinesia, vertigini posturali, tremore intenzionale, nistagmo, alterazioni delle funzioni cognitive, disturbi psichici, disturbi del linguaggio, iporeflessia, iperestesia, sensazione di bruciore, ageusia, malessere generale, apatia, parestesia periorale, mioclonia; raro: convulsioni, parosmia, ipocinesia, disfagia, ipalgesia, dipendenza, sindrome cerebellare, sindrome del "ruota dentata", coma, delirio, encefalopatia, sindrome extrapiramidale, sindrome di Guillain-Barré, ipertensione intracranica, reazioni maniacali, reazioni paranoiche, disturbi del sonno, parkinsonismo.

Organi della vista:

comune – vista offuscata, diplopia, congiuntivite; non comune: perdita della vista periferica, alterazioni visive, edema oculare, difetti del campo visivo, riduzione dell'acuità visiva, dolore oculare, astenopia, fotopsie, secchezza oculare, aumento della lacrimazione, irritazione oculare, blefarite, alterazioni dell'accomodazione, emorragia oculare, fotofobia, edema della retina; raro – perdita della vista, cheratite, oscillopsia, alterazione della percezione visiva della profondità, midriasi, strabismo, ipermetropia visiva, anisocoria, ulcere corneali, esoftalmo, paralisi del muscolo oculare, irite, cheratocongiuntivite, miosi, emeralopia, oftalmoplegia, atrofia del nervo ottico, edema della papilla ottica, ptosi, uveite.

Organi dell'udito e dell'equilibrio:

comune – vertigini; non comune – iperacusia.

Cuore:

non comune – tachicardia, blocco atrioventricolare di primo grado, bradicardia sinusale, scompenso cardiaco congestizio; raro – prolungamento dell'intervallo QT, tachicardia sinusale, aritmia sinusale.

Vascolari:

non comune – ipotensione arteriosa, ipertensione arteriosa, vampate, iperemia, sensazione di freddo agli arti.

Apparato respiratorio, torace e mediastino:

comune – dolore faringo-laringeo; non comune – dispnea, epistassi, tosse, congestione nasale, rinite, russamento, secchezza della mucosa nasale; raro – edema polmonare, sensazione di costrizione alla gola, laringospasmo, apnea, atelettasia, bronchiolite, singhiozzo, fibrosi polmonare, sbadigli; frequenza sconosciuta – depressione respiratoria.

Apparato gastrointestinale:

comune – vomito, nausea, costipazione, diarrea, meteorismo, distensione addominale, secchezza orale, gastroenterite; non comune – malattia da reflusso gastroesofageo, ipersalivazione, ipoestesia della cavità orale, colecistite, calcolosi biliare, colite, emorragia gastrointestinale, melena, edema linguale, emorragia rettale; raro – ascite, pancreatite, edema linguale, disfagia, stomatite aftosa, ulcera esofagea, ascesso parodontale.

Sistema epatobiliare:

non comune – aumento degli enzimi epatici*; raro – ittero; molto raro – insufficienza epatica, epatite.

Pelle e tessuto sottocutaneo:

comune – lesioni da decubito; non comune – eruzione papulosa, orticaria, iperidrosi, prurito, alopecia, secchezza cutanea, eczema, irsutismo, ulcere cutanee, eruzione vescicolare-bollosa; raro – sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, sudorazione fredda, dermatite esfoliativa, dermatite lichenoide, melanosi, disturbi ungueali, eruzione petecchiale, porpora, eruzioni pustolose, atrofia cutanea, necrosi cutanea, noduli cutanei e sottocutanei.

Sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo:

comune – crampi muscolari, artralgia, dolore alla schiena, dolore agli arti, spasmi muscolari del collo; non comune – edema articolare, mialgia, scatto muscolare, dolore al collo, rigidità muscolare; raro – rabdomiolisi.

Renale e delle vie urinarie:

non comune – incontinenza urinaria, disuria, albuminuria, ematuria, formazione di calcoli renali, nefrite; raro – insufficienza renale, oliguria, ritenzione urinaria, insufficienza renale acuta, glomerulonefrite, pielonefrite.

Apparato riproduttivo e ghiandole mammarie:

comune – disfunzione erettile, impotenza; non comune – disfunzione sessuale, ritardo nell'eiaculazione, dismenorrea, dolore alle ghiandole mammarie, leucorrea, menorragia, metrorragia; raro – amenorrea, secrezione mammaria, aumento delle ghiandole mammarie, ginecomastia, cervicite, balanite, epididimite.

Condizioni generali e reazioni nel sito di somministrazione:

comune – edema periferico, edema, alterazione della deambulazione, cadute, sensazione di ebbrezza, sensazioni insolite, aumento della stanchezza; non comune – edema generalizzato, edema del viso, rigidità toracica, dolore, calore, sete, brividi, debolezza generale, malessere, ascesso, infiammazione del tessuto adiposo, reazioni di fotosensibilità; raro – granuloma, autolesionismo, fibrosi retroperitoneale, shock.

Esami di laboratorio:

comune – aumento di peso; non comune – aumento della creatinfosfochinasi nel sangue, aumento della glicemia, riduzione del numero di piastrine, aumento della creatinina nel sangue, riduzione del potassio nel sangue, perdita di peso; raro – riduzione dei leucociti nel sangue.

* Aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST).

In alcuni pazienti, dopo l'interruzione di una terapia a breve o lungo termine con pregabalin, sono stati osservati sintomi da sospensione. Sono stati riportati i seguenti sintomi: insonnia, cefalea, nausea, ansia, diarrea, sindrome simil-influenzale, convulsioni, nervosismo, depressione, pensieri suicidi, dolore, iperidrosi e vertigini. Questi sintomi possono indicare una dipendenza da farmaci. Queste informazioni devono essere comunicate al paziente prima dell'inizio della terapia.

I dati sulla sospensione di pregabalin dopo un uso prolungato indicano che la frequenza e la gravità dei sintomi da sospensione possono essere dose-dipendenti (vedere sezioni «Particolari avvertenze ed istruzioni particolari di uso» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Pediatria

Il profilo di sicurezza di pregabalin, stabilito durante cinque studi condotti su pazienti pediatrici con crisi epilettiche parziali con o senza generalizzazione secondaria (uno studio di 12 settimane sulla efficacia e sicurezza in pazienti di età compresa tra 4 e 16 anni, n = 295; uno studio di 14 giorni su efficacia e sicurezza in pazienti di età compresa tra 1 mese e meno di 4 anni, n = 175; uno studio di farmacocinetica e tollerabilità del farmaco, n = 65, e due studi aperti sulla sicurezza della durata di 1 anno, n = 54 e n = 431), è risultato simile a quello osservato negli studi su pazienti adulti con epilessia. Gli effetti indesiderati più comuni osservati nello studio di 12 settimane con terapia a base di pregabalin sono stati sonnolenza, piressia, infezioni delle vie respiratorie superiori, aumento dell'appetito, aumento di peso e nasofaringite. Gli effetti indesiderati più comuni osservati nello studio di 14 giorni con terapia a base di pregabalin sono stati sonnolenza, infezioni delle vie respiratorie superiori e piressia (vedere sezioni «Farmacodinamica», «Farmacocinetica» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Segnalazione di sospetti effetti indesiderati

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo la commercializzazione del medicinale è importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

14 capsule in un blister; 1 o 2 blister in una confezione di cartone.

Categoria di distribuzione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

UORLD MEDICIN ILAC SAN. VE TIC. A.S. /
WORLD MEDICINE ILAC SAN. VE TIC. A.S.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

15 Temmuz Mahallesi Cami Yolu Caddesi No:50 Gunesli Bagcilar/Istanbul, Turkey.

Richiedente.

WORLD MEDICINE, LLC, Ukraine.